PROYECTO DE PROSPECTO STELARA USTEKINUMAB. Solución Inyectable

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1 PROYECTO DE PROSPECTO Industria Suiza USTEKINUMAB Solución Inyectable Venta Bajo Receta Archivada COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial de dosis única de (ustekinumab) contiene: Concentración 90 mg/ml Concentración 45 mg/0.5 ml Componente Cantidad por ml Cantidad por 0,5 ml Ustekinumab 90 mg 45 mg Excipientes: Sucrosa 76 mg 38 mg L-histidina 1,0 mg 0,5 mg Polisorbato 80 0,04 mg 0,02 mg Agua para inyectables csp 1 ml csp 0,5 ml ACCIÓN TERAPÉUTICA Agente inmunomodulador selectivo. INDICACIONES Psoriaris (Ps): (Ustekinumab) está indicado para tratar pacientes adultos (de 18 años de edad o mayores)con psoriasis en placas moderada a grave, que son candidatos para recibir fototerapia o terapia sistémica. Artritis Psoriásica (PsA): está indicado para tratar pacientes adultos (de 18 años de edad o mayores) con artritis psoriásica activa. puede administrarse solo o en combinación con metotrexato (MTX) Pág. 1 de 59

2 DESCRIPCIÓN (Ustekinumab) es un anticuerpo monoclonal completamente humano de IgG1k con un peso molecular aproximado de daltons. (Ustekinumab) se produce por una variedad de células recombinantes cultivada por perfusión continua y se purifica por una serie de pasos que incluye medidas para dejar inactivo y eliminar los virus. (Ustekinumab) se presenta como una solución estéril de Ustekinumab para la administración subcutánea en un vial de vidrio de dosis única. El vial se tapa con un tapón recubierto. no contiene conservantes. contiene 90 mg de Ustekinumab por ml ó 45 mg de Ustekinumab por 0,5 ml. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleuquina. ATC Code: L04AC05 Mecanismo de Acción (Ustekinumab) es un anticuerpo monoclonal completamente humano de IgG1Κ, un agente de primera clase que se une con especificidad a la subunidad compartida de la proteína p40 de las interleucinas IL-12 e IL-23. inhibe la bioactividad de las IL- 12 e IL-23 humanas evitando que p40 se una a la proteína del receptor de IL-12Rβ1 expresada en la superficie de células inmunes. no se puede unir a IL-12 o IL-23 que estén unidas previamente a los receptores de la superficie de la célula IL-12Rβ1. En consecuencia, no es probable que contribuya a la citotoxicidad mediada por complemento o por anticuerpos de células con receptores IL-12 y/o IL-23. IL-12 e IL-23 son citoquinas heterodiméricas secretadas por las células que presentan antígenos activados, tales como macrófagos y células dendríticas. IL-12 estimula las células asesinas naturales (NK) y conduce la diferenciación de las células CD4+ T en relación al fenotipo T1 ayudante (Th1) y estimula la producción del interferon gamma (IFNγ). IL-23 induce la ruta del T ayudante 17 (Th17) y promueve la secreción de IL-17A, IL-21, y IL-22. Los niveles de IL-12 y IL-23 son elevados en la piel y sangre de pacientes con psoriasis, y el IL12/23p40 sérico se distingue de pacientes con artritis psoriásica de aquellos individuos sanos, implicando IL-12 y IL-23 en la pato-fisiología de padecimientos Pág. 2 de 59

3 psoriásicos inflamatorios. Polimorfismo genético en genes IL23A, IL23R, y IL-12B confieren susceptibilidad a estos desórdenes. IL-12 y IL-23 están altamente expresados en piel psoriásica lesionada, y la inducción mediada por IL-12 de IFNγ se correlaciona con la actividad del padecimiento por psoriasis. Células T receptivas de IL-23 han sido encontradas en la entesis en un modelo de ratón de artritis inflamatoria, donde IL-23 conduce a inflamación entesial. Además, hay evidencia pre-clínica implicando IL-23 y las rutas patogénicas que determinan el desarrollo de erosión y destrucción del hueso mediante la regulación en más (upregulation) del activador de receptor del ligando de factor nuclear-kb (RANKL), el cual activa los osteoclastos. Al ligar la sub-unidad compartida p40 de IL-12 y IL-23, puede ejercer sus efectos clínicos tanto en psoriasis como en artritis psoriásica a través de la interrupción de las rutas de las citoquinas Th1 y Th17, las cuales son centrales a la patología de estos padecimientos. Farmacodinamia El tratamiento con ustekinumab produjo la mejora significativa en las medidas histológicas de la psoriasis incluyendo la proliferación epidérmica de la hiperplasia y de la célula. Estos resultados son consistentes con la eficacia clínica observada. (Ustekinumab) no tuvo efecto aparente en los porcentajes de las poblaciones de células inmunes circulantes incluyendo memoria y subconjuntos de células T sin tratamiento o niveles de citokina circulantes. El tratamiento con Ustekinumab produjo a una disminución de la expresión del gen de sus blancos moleculares IL-12 e IL-23 según se muestra por los análisis del marn obtenidos de biopsias de lesiones de pacientes psoriáticos en la admisión y hasta dos semanas posteriores al tratamiento. Además, ustekinumab redujo la expresión del gen de las citokinas inflamatorias tales como MCP-1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8 en biopsias de piel lesionada. Estos resultados son consistentes con el beneficio clínico significativo observado con el tratamiento de ustekinumab. La respuesta clínica (mejora en PASI: Índice de Severidad y Área de Psoriasis) parece estar relacionada con los niveles séricos de ustekinumab. Los pacientes con psoriasis con respuestas clínicas más altas según se midió por la respuesta de PASI tuvieron Pág. 3 de 59

4 concentraciones séricas medianas más altas de ustekinumab que los pacientes con respuestas clínicas más bajas. En general, la proporción de pacientes con psoriasis que alcanzó respuesta de PASI 75 aumentó con el aumento de los niveles séricos de ustekinumab. La proporción de los pacientes que alcanzaron respuesta de PASI 75 en la Semana 28 aumentó con el aumento de niveles mínimos séricos de ustekinumab en la Semana 28. Eficacia clínica Psoriasis en placa La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en pacientes dentro de dos ensayos aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo de pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave. (PHOENIX 1 y PHOENIX 2). Los estudios incluyeron adultos (>18 años) con psoriasis en placa crónica (>6 meses) que tenían un mínimo de área de superficie corporal (BSA) afectada al 10%, y puntaje PASI 12 y eran candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Pacientes con psoriasis eruptiva, eritrodérmica o pustulosa fueron excluidos de estos ensayos. Durante el estudio no se permitieron terapias contomitantes con la excepción de esteriodes tópicos de baja potencia en cara y región inguinal luego de 12 semanas. PASI es una escala compuesta que determina la fracción de superficie del cuerpo comprometida por la psoriasis y la severidad de los cambios psoriásicos dentro de las regiones afectadas (grosor de las placas/induración, eritema y descamación). El rango de la escala PASI va de 0 a 72, donde los valores más altos representan enfermedad más severa. Los pacientes que alcanzaron una mejora del 75% en PASI luego del ingreso (PASI 75) fueron considerados respondedores PASI 75. Los pacientes originalmente aleatorizados a que alcanzaron un PASI 75 en ambas semanas 28 y 40 fueron considerados respondedores PASI 75 de larga duración. Los pacientes que alcanzaron 90% de mejoría en el PASI luego del ingreso (PASI 90) fueron considerados respondedores PASI 90 y los pacientes con 50% pero menos de 75% de mejoría en PASI luego del ingreso fueron considerados respondedores parciales. Los pacientes que mejoraron < 50% luego fueron considerados no respondedores. Otras evaluaciones claves de eficacia fueron: Pág. 4 de 59

5 - Evaluación global del médico (PGA), una escala de 6 categorías: 0=libre, 1= mínimo, 2=leve, 3=moderado, 4= marcado y 5= severo. Indica la evaluación general médica de la psoriasis enfocada en la induración, el eritema y la descamación de las placas. El PGA fue evaluado en PHOENIX 1 y 2. - Índice de calidad de vida dermatológico (DLQI), un instrumento especifico de calidad de vida dermatológico diseñado para evaluar el impacto de la enfermedad en la calidad de vida del paciente. El rango de valores del DLQI va de 0 a 30, con valores bajos representando mejor calidad de vida. Una disminución de 5 en el valor de DLQI luego del ingreso es considerado una mejora clínicamente significativa. El DLQI fue evaluado en PHOENIX 1 y 2. - SF-36, una encuesta de salud que consiste en una escala de múltiples ítems midiendo 8 conceptos de salud. Provee una medida del impacto de la enfermedad sobre el estado de salud física y mental. Valores más altos de SF-36 indican mejor calidad de vida. El SF-36 fue evaluado en PHOENIX 1. - Índice de severidad de psoriasis ungueal (NAPSI), una escala de evaluación del médico que mide la severidad del compromiso ungueal. La escala consta de 4 componentes de la enfermedad de la matriz de las uñas y 4 componentes de enfermedad de la lúnula de la uña con valores de 0 a 8. Valores menores representan enfermedad leve. El NAPSI fue evaluado en PHOENIX 1. - Escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS), una herramienta de auto evaluación desarrollada para evaluar medidas psicológicas en pacientes con enfermedades físicas. Consta de 2 sub-escalas, una midiendo ansiedad (Escala-A) y una midiendo depresión (Escala-D), que son medidos por separado. Valores bajos de HADS corresponded con menor afección psicológica. El HADS fue evaluado in PHOENIX 2. - Cuestionario de limitación laboral (WLQ), un cuestionario de auto evaluación de 25 ítems, usado para medir el impacto de enfermedades crónicas sobre el desempeño laboral y la productividad en el trabajo dentro de la población laboral. El WLQ evalúa 4 aspectos de trabajo y productividad: Demanda física, Manejo del tiempo, Demanda Mental-Interpersonal y Demanda de resultado. El rango de las cuatro subescalas va de 0-100, donde valores menores indican menores limitaciones laborales. El WLQ fue evaluado en PHOENIX 2. Pág. 5 de 59

6 - Escala análoga visual de prurito, usado para evaluar la severidad de la picazón en el momento de la evaluación usando una línea horizontal, o una escala análoga visual (VAS), representando el rango de severidad del prurito, de 0 (sin picazón) y 10 (picazón severa). El VAS fue evaluado en PHOENIX 1. PHOENIX 1 El estudio PHOENIX 1 evaluó la seguridad y eficacia de versus placebo en 766 pacientes con psoriasis en placa y la eficacia de la dosificación cada 12 semanas para pacientes que fueron respondedores PASI 75. Los pacientes aleatorizados a recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en la semana 0 y 4 seguido de la misma dosis cada 12 semanas. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo en semana 0 y 4 luego pasaron a recibir (45 mg o 90 mg) en semanas 12 y 16, seguido de la misma dosis cada 12 semanas. Dosis de mantenimiento (cada 12 semanas) Para evaluar el beneficio terapéutico de la dosis de mantenimiento con, los pacientes inicialmente aleatorizados a que resultaron respondedores PASI 75 en las semanas 28 y 40 fueron aleatorizados para recibir o dosis de mantenimiento de cada 12 semanas o placebo (por ej. Abandono de la terapia). Los pacientes que fueron re-aleatorizados a placebo en la semana 40 re-iniciaron con el régimen inicial de tratamiento cuando experimentaron como mínimo un 50% de perdida de la mejoría de PASI obtenida en semana 40. Ajuste de dosis (cada 8 semanas) En la semana 28, los pacientes que fueron no respondedores discontinuaron el tratamiento y los pacientes que fueron respondedores parciales fueron ajustados a una dosificación cada 8 semanas. Respondedores PASI 75 en semana 28 que se transformaron en respondedores parciales o no respondedores en semana 40 fueron ajustados a una dosificación cada 8 semanas. Todos los pacientes fueron evaluados por hasta 76 semanas luego de la primera administración del tratamiento en estudio. Pág. 6 de 59

7 PHOENIX 2 El estudio PHOENIX 2 evaluó la seguridad y eficacia de versus placebo en pacientes con psoriasis en placa. Los pacientes aleatorizados a recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en las Semanas 0 y 4, seguida de una dosis adicional a las 16 semanas. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las Semanas 0 y 4 pasaron a recibir (45 mg o 90 mg) en las Semanas 12 y 16. Ajuste de dosis (cada 8 semanas) En la semana 28, los pacientes que fueron no respondedores discontinuaron el tratamiento y los pacientes que fueron respondedores parciales fueron re-aleatorizados para continuar con dosificación cada 12 semanas o cambiar a una dosificación cada 8 semanas. Respondedores PASI 75 en semana 28 que se transformaron en respondedores parciales o no respondedores en semana 40 fueron ajustados a una dosificación cada 8 semanas. Todos los pacientes fueron evaluados por hasta 52 semanas luego de la primera administración del tratamiento en estudio. Características basales de la enfermedad: PHOENIX 1 y 2 Las características basales de la enfermedad fueron en PHOENIX 1 y 2 fueron similares (Tabla 1) Tabla 1: Características basales de la enfermedad Pág. 7 de 59

8 PHOENIX 1 PHOENIX 2 Placebo Placebo Pacientes aleatorizados en la Semana 0 N = 255 N = 511 N = 410 N = 820 Media de BSA 22,0 21,0 20,0 21,0 BSA 20% 145 (57%) 276 (54%) 217 (53%) 445 (54%) Media de PASI 17,80 17,40 16,90 17,60 PASI (36%) 169 (33%) 133 (32%) 300 (37%) PGA marcada o extensa 112 (44%) 223 (44%) 160 (39%) 328 (40%) Antecedentes de artritis psoriática 90 (35%) 168 (33%) 105 (26%) 200 (24%) Fototerapia anterior 150 (59%) 342 (67%) 276 (67%) 553 (67%) Tratamiento sistémico convencional anterior 142 (56%) 282 (55%) 241 (59%) 447 (55%) excluyendo el biológico Tratamiento sistémico convencional o biológico 189 (74%) 364 (71%) 287 (70%) 536 (65%) anterior No respondió a, tuvo contraindicación para, 139 (55%) 270 (53%) 254 (62%) 490 (60%) o intolerancia hacia 1 tratamiento convencional No respondió a, tuvo contraindicación para, 30 (12%) 54 (11%) 66 (16%) 134 (16%) o intolerancia hacia 3 tratamientos convencionales Efectividad en el criterio principal de valoración, PHOENIX 1 y 2 En ambos estudios PHOENIX 1 y PHOENIX 2, una proporción considerablemente mayor de pacientes aleatorizados al tratamiento con fueron respondedores PASI 75 en comparación con el placebo en la Semana 12 (Tabla 2). En el estudio PHOENIX 1, el 67% y 66% de los pacientes que recibieron 45 mg y 90 mg de, respectivamente, lograron una respuesta PASI 75 en la Semana 12 en comparación con el 3% de aquéllos que recibieron placebo. En el estudio PHOENIX 2, el 67% y 76% de los pacientes que recibieron 45 mg y 90 mg de, respectivamente, lograron una respuesta PASI 75 en la Semana 12 en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo. Los 3 componentes del PASI (induración, eritema y descamación) contribuyeron a mejorar relativamente el PASI. La efectividad de fue muy superior (p<0,001) al placebo en todos los subgrupos definidos por los valores demográficos iniciales, las características clínicas de la enfermedad (incluyendo pacientes con antecedentes de artritis psoriásica) y uso anterior de medicamentos. Aunque los modelos farmacocinéticos sugirieron una tendencia hacia un mayor aclaramiento aparente en los pacientes con diabetes; no se observó un efecto constante en la efectividad. Otras cuantificaciones de efectividad en la Semana 12 Pág. 8 de 59

9 Tanto en PHOENIX 1 como en PHOENIX 2, en comparación con el placebo, una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados con 45 mg ó 90 mg de logró una puntuación PGA libre de psoriasis o mínima y una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados a 45 mg ó 90 mg de fueron respondedores PASI 90 y PASI 50 en la Semana 12 (Tabla 2). En el estudio PHOENIX 1, el 59% y 61% de los pacientes tratados con 45 mg y 90 mg de, respectivamente, logró puntuaciones PGA libres de psoriasis o mínimas en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo. En PHOENIX 2, el 68% y 73 % de los pacientes que recibieron 45 mg ó 90 mg de, respectivamente, tuvo puntuaciones de PGA libres de psoriasis o mínimas en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo. En PHOENIX 1, el 42% y 37% de los pacientes tratados con 45 mg y 90 mg de, respectivamente, logró un PASI 90 en comparación con el 2% de los pacientes tratados con placebo. En PHOENIX 2, el porcentaje de pacientes que logró un PASI 90 fue de 42% en el grupo de 45 mg de, 51% en el grupo de 90 mg de y 1% en el grupo placebo. El porcentaje de pacientes que logró PASI 50 en PHOENIX 1 fue de 84% y 86% en los grupos de 45 mg y 90 mg de, respectivamente, en comparación con el 10% en el grupo placebo. Análogamente, en PHOENIX 2 el 84% de los pacientes tratados con 45 mg de, el 89% de los pacientes tratados con 90 mg de y el 10% de los pacientes tratados con el placebo alcanzaron PASI 50 (Tabla 2). Tabla 2 Criterios de valoración claves para la psoriasis PHOENIX 1 y PHOENIX 2 Semana 12 PHOENIX 1 PHOENIX 2 Placebo 45 mg 90 mg Placebo 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana Respuesta PASI Respuesta PASI 50 a 26 (10%) 213 (84%) 220 (86%) 41 (10%) 342 (84%) 367 (89%) Respuesta PASI 75 ª 8 (3%) 171 (67%) 170 (66%) 15 (4%) 273 (67%) 311 (76%) Respuesta PASI 90 ª 5 (2%) 106 (42%) 94 (37%) 3 (1%) 173 (42%) 209 (51%) PGA de curación o mínima a 10 (4%) 151 (59%) 156 (61%) 18 (4%) 277 (68%) 300 (73%) Respuesta PASI 75 por peso < 100 kg N Respuesta PASI 75 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) >100 kg Pág. 9 de 59

10 Tabla 2 Criterios de valoración claves para la psoriasis PHOENIX 1 y PHOENIX 2 N Respuesta PASI 75 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) PGA de curación o mínima por peso < 100 kg N Respuesta PGA b 7 (4%) 108 (64%) 103 (63%) 14 (5%) 220 (74%) 216 (75%) >100 kg N Respuesta PGA b 3 (3%) 43 (49%) 53 (58%) 4 (3%) 57 (51%) 84 (69%) Semana 28 PHOENIX 1 PHOENIX 2 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg N Respuesta PASI Respuesta PASI (91%) 234 (96%) 369 (93%) 380 (95%) Respuesta PASI (71%) 191 (79%) 276 (70%) 314 (79%) Respuesta PASI (49%) 135 (56%) 178 (45%) 217 (54%) PGA de curación o mínima b 146 (58%) 160 (66%) 241 (61%) 279 (70%) Respuesta PASI 75 por peso < 100 kg N Respuesta PASI (79%) 124 (81%) 217 (76%) 226 (81%) >100 kg N Respuesta PASI (56%) 67 (74%) 59 (54%) 88 (74%) PGA de curación o mínima por peso < 100 kg N Respuesta PGA b 106 (65%) 106 (69%) 192 (67%) 207 (74%) >100 kg N Respuesta PGA 40 (47%) 54 (60%) 49 (45%) 71 (60%) a p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo. b datos corregidos tras la inspección de la EMEA. Respuesta en el transcurso del tiempo En PHOENIX 1, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con tuvo respuestas PASI 50 (9% y 10% para los grupos de 45 mg y 90 mg, respectivamente) en comparación con el placebo (2%) para la Semana 2 (p< 0,001). Una Pág. 10 de 59

11 proporción significativamente mayor de pacientes tratados con logró respuestas PASI 75 (9% y 12% para los grupos de 45 mg y 90 mg, respectivamente, en comparación con el placebo (0,4%) para la Semana 4 (p< 0,001). La respuesta máxima fue alcanzada en la Semana 24 en los grupos de tratamiento de 45 mg y 90 mg con y las tasas de respuesta generalmente se mantuvieron hasta la Semana 36 (Figura 1). En PHOENIX 1, los porcentajes de PASI 75 en la Semana 24 fueron del 76% para el grupo de 45 mg y del 85% para el grupo de 90 mg. Se observaron tasas superiores de respuesta en los pacientes que recibieron 90 mg de que en aquellos que recibieron 45 mg de para la Semana 16. Estas tasas más altas de respuesta se mantuvieron hasta la Semana 36 (Figura 1). Se observaron resultados similares hasta la Semana 28 en el estudio PHOENIX 2. En análisis de efectividad previamente especificados por peso corporal en PHOENIX 1 y PHOENIX 2, no se observó un patrón uniforme en la respuesta a la dosis en aquellos pacientes que pesaron 100 kg. En aquéllos que pesaron >100 kg, se vieron índices más altos de respuesta PASI 75 con dosificación de 90 mg en vez de 45 mg, y una mayor proporción de los pacientes que recibieron 90 mg en su dosis tuvo puntuaciones de PGA libres de psoriasis o mínimas en comparación con los pacientes que recibieron la dosis de 45 mg (Tabla 4). La Figura 1 muestra la respuesta PASI 75 en PHOENIX 1 y 2 en relación con el tiempo: Pág. 11 de 59

12 Beneficio terapéutico del uso continuo a largo plazo En la Semana 40 de PHOENIX 1, 162 pacientes fueron aleatorizados para recibir (mantenimiento) y 160 fueron aleatorizados para recibir placebo (abandono del tratamiento). El mantenimiento de PASI 75 fue significativamente superior con tratamiento continuo en comparación con su abandono (p<0,001). Resultados parecidos fueron vistos con cada dosis de (Figura 2). En la Semana 52, el 89% de los pacientes realeatorizados al tratamiento de mantenimiento fueron respondedores PASI 75 en comparación con el 63% de pacientes re-aleatorizados al placebo (abandono del tratamiento) (p<0,001). En la Semana 76, el 84% de los pacientes re-aleatorizados al tratamiento de mantenimiento fueron respondedores PASI 75 en comparación con el 19% de pacientes re-aleatorizados al placebo (abandono del tratamiento). Pág. 12 de 59

13 Figura 2 Estimación a partir de una tabla de vida del porcentaje de pacientes que mantuvieron una respuesta PASI 75; pacientes aleatorizados en la Semana 40 (PHOENIX 1) Ajuste del intervalo de dosificación En PHOENIX 1, los respondedores parciales de la Semana 28 y Semana 40, y los no respondedores de la Semana 40 fueron cambiados de la dosificación cada 12 semanas a la dosificación cada 8 semanas. Aproximadamente entre el 40% y 50% de los respondedores parciales de la Semana 28 a la dosificación cada 12 semanas alcanzaron una respuesta de PASI 75 tras cambiar a la dosificación cada 8 semanas. Esta proporción de respondedores PASI 75 se mantuvo hasta la Semana 52. Una proporción similar de pacientes que fueron respondedores PASI 75 en la Semana 28 y más tarde se transformaron en respondedores parciales o no respondedores en la Semana 40 lograron una respuesta de PASI 75 tras ajustar el intervalo de dosificación cada 8 semanas. Calidad de vida En PHOENIX 1 y 2, los valores iniciales medios de las puntuaciones del DLQI fueron de 11 a 12. En PHOENIX 1, los valores iniciales medios para el componente físico de SF-36 Pág. 13 de 59

14 fueron de 47 a 49 y los valores iniciales medios para el componente mental de SF-36 fueron aproximadamente 50. La calidad de vida mejoró significativamente en los pacientes aleatorizados para recibir 45 mg ó 90 mg de en comparación con aquellos aleatorizados al placebo evaluados por DLQI y SF-36 (Tablas 3 y 4). Las mejorías en la calidad de vida fueron significativas ya desde las 2 semanas en los pacientes tratados con y se mantuvieron en el tiempo con dosificación continua. Tabla 3 Objetivos de calidad de vida hasta la Semana 40 PHOENIX 1 Placebo 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana DLQI Valores iniciales N Promedio ± SD 11,8 ± 7,41 11,1 ± 7,09 11,6 ± 6,92 Mediana 10,0 10,0 11,0 Cambio del valor inicial Semana 2 ª N Promedio ± SD -0,9 ± 4,88-3,6 ± 4,51-4,5 ± 5,31 Mediana -1,0-3,0-4,0 Semana 12 ª N Promedio ± SD -0,6 ± 5,97-8,0 ± 6,87-8,7 ± 6,47 Mediana 0,0-6,0-7,0 Semana 28 N NA Promedio ± SD NA -8,1 ± 7,23-9,6 ± 7,17 Mediana NA -7,0-8,0 Semana 40 N NA Promedio ± SD NA -8,2 ± 7,23-9,5 ± 6,96 Mediana NA -7,0-9,0 SF-36 Resumen del componente físico Valores iniciales N Promedio ± SD 47,22 ± 10,240 48,90 ± 9,555 47,51 ± 9,224 Mediana 50,70 51,60 49,60 Cambio del valor inicial Semana 12 ª N Promedio ± SD -0,53 ± 7,457 1,97 ± 7,422 3,23 ± 7,590 Mediana -0,25 1,30 1,50 Pág. 14 de 59

15 Tabla 3 Objetivos de calidad de vida hasta la Semana 40 PHOENIX 1 Semana 28 Semana 40 Placebo 45 mg 90 mg N NA Promedio ± SD NA 1,86 ± 8,301 3,17 ± 7,855 Mediana NA 1,00 1,90 N NA Promedio ± SD NA 1,77 ± 8,402 2,96 ± 8,027 Mediana NA 0,80 2,10 Resumen del componente mental Valores iniciales Cambio del valor inicial Semana 12 ª Semana 28 Semana 40 N Promedio ± SD 49,62 ± 10,582 50,02 ± 10,425 49,86 ± 10,175 Mediana 53,35 52,90 53,10 N Promedio ± SD -1,33 ± 7,473 2,12 ± 9,308 2,54 ± 9,506 Mediana -0,60 0,80 1,50 N NA Promedio ± SD NA 1,80 ± 9,578 3,47 ± 9,587 Mediana NA 0,40 1,50 N NA Promedio ± SD NA 2,17 ± 9,137 2,91 ± 9,418 Mediana NA 0,95 1,10 a p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo. NA = no aplicable Pág. 15 de 59

16 Tabla 4 Objetivos de calidad de vida hasta la Semana 24 PHOENIX 2 Placebo 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana DLQI Valores iniciales Cambio del valor inicial Semana 4 ª Semana 12 ª Semana 24 N Promedio ± SD 12,3 ± 6,86 12,2 ± 7,07 12,6 ± 7,29 Mediana 11,0 12,0 12,0 N Promedio ± SD -1,4 ± 4,68-6,9 ± 6,07-7,0 ± 5,86 Mediana -1,0-6,0-6,0 N Promedio ± SD -0,5 ± 5,66-9,3 ± 7,12-10,0 ± 6,67 Mediana -0,5-8,0-9,0 N NA Promedio ± SD NA -9,5 ± 7,26-10,3 ± 6,96 Mediana NA -8,0-9,0 a p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo. NA = no aplicable Psoriasis de las uñas En PHOENIX 1, la mediana de los valores iniciales de la puntuación NAPSI para la psoriasis de las uñas fue de 4,0 y la mediana del número de uñas con psoriasis fue de 8,0. La psoriasis de las uñas mejoró significativamente en los pacientes aleatorizados para recibir 45 mg ó 90 mg de en comparación con los pacientes aleatorizados para recibir placebo al ser medidos con la puntuación NAPSI (Tablas 5 y 6). La psoriasis de las uñas continuó mejorando con el tiempo hasta la Semana 52 en los pacientes tratados con. Pág. 16 de 59

17 Tabla 5 Resumen de mejorías expresadas en porcentajes a partir de los valores iniciales de NAPSI en la Semana 12; pacientes aleatorizados en la Semana 0 con psoriasis de las uñas presente en la Semana 0 - PHOENIX 1 Placebo 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana 0 con psoriasis de las uñas presente en la Semana Semana 12 ª N Promedio ± SD 11,8 ± 51,09 26,7 ± 56,80 24,9 ± 48,90 Mediana 0,0 25,0 25,0 a p 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo. Tabla 6 Resumen de mejorías expresadas en porcentajes a partir de los valores iniciales de NAPSI en la Semana 24; pacientes aleatorizados en la Semana 0 con psoriasis de las uñas presente en la Semana 0 - PHOENIX 1 Placebo 45 mg Placebo 90 mg 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana 0 con psoriasis de las uñas presente en la Semana Semana 24 N Promedio ± SD 29,1 ± 60,83 40,5 ± 43,37 46,5 ± 47,41 48,7 ± 45,58 Mediana 33,3 42,9 50,0 50,0 Ansiedad hospitalaria y escala de depresión En los valores iniciales de PHOENIX 2, la puntuación HADS promedio para la ansiedad y depresión fue de 6,9 y 5,1, respectivamente. Las puntuaciones para ansiedad y depresión disminuyeron significativamente en pacientes aleatorizados para recibir 45 mg ó 90 mg de en la Semana 12 en comparación con aquellos aleatorizados para recibir placebo (Tabla 7). Las mejorías en el HADS se mantuvieron hasta la Semana 24 (Tabla 8). Tabla 7 Resumen del cambio a partir de los valores iniciales de ansiedad hospitalaria y depresión en la Semana 12; pacientes aleatorizados en la Semana 0 - PHOENIX 2 Placebo 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana Puntuación de ansiedad ª N Pág. 17 de 59

18 Promedio ± SD -0,11 ± 2,689-1,59 ± 3,570-1,60 ± 3,351 Mediana 0,00-1,00-1,00 Puntuación de depresión ª N Promedio ± SD 0,21 ± 2,757-1,71 ± 3,124-2,06 ± 3,420 Mediana 0,00-1,00-1,00 a p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo. Tabla 8 Resumen del cambio a partir de los valores iniciales de ansiedad hospitalaria y depresión en la Semana 24; pacientes aleatorizados en la Semana 0 - PHOENIX 2 Placebo 45 mg Placebo 90 mg 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana Puntuación de ansiedad N Promedio ± SD -1,52 ± 3,148-1,76 ± 3,245-1,80 ± 3,725-1,99 ± 3,463 Mediana -1,00-1,00-1,00-1,00 Puntuación de depresión N Promedio ± SD -1,65 ± 3,207-1,42 ± 3,013-1,77 ± 3,449-2,26 ± 3,490 Mediana -1,00-1,00-1,00-2,00 Cuestionario de limitaciones laborales El cuestionario de limitaciones laborales obtenido en los valores iniciales mostró menor productividad laboral en los pacientes con psoriasis evaluada en PHOENIX 2 para las puntuaciones de los componentes: demandas físicas, manejo del tiempo, requerimientos mentales-interpersonales y efectos en el rendimiento. La productividad laboral mejoró significativamente en pacientes aleatorizados para recibir en la Semana 12 en comparación con los pacientes aleatorizados para recibir placebo, como se observó en las cuatro sub-escalas del WLQ (demandas físicas, manejo del tiempo, requerimientos mentales-interpersonales, y efectos en el rendimiento; Tabla 9). Tabla 9 Resumen del cambio a partir de los valores iniciales del cuestionario de limitaciones laborales en la Semana 12; pacientes aleatorizados en la Semana 0 PHOENIX 2 Placebo Pág. 18 de 59

19 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana Puntuación de demandas físicas a N Promedio ± SD -0,20 ± 30,991-7,61 ± 30,917-5,05 ± 34,050 Mediana 0,00 0,00 0,00 Puntuación de manejo del tiempo b N Promedio ± SD 0,74 ± 18,962-6,58 ± 21,634-9,06 ± 24,239 Mediana 0,00-5,00-3,30 Puntuación mental interpersonal b N Promedio ± SD 1,11 ± 18,881-7,82 ± 22,684-7,51 ± 19,366 Mediana 0,00-2,80-1,35 Puntuación de efectos en el rendimiento b N Promedio ± SD 1,08 ± 16,062-6,82 ± 22,367-6,98 ± 20,866 Mediana 0,00 0,00 0,00 a p = 0,001 y 0,060 para las comparaciones de 45 mg y 90 mg, respectivamente, con el placebo b p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo Escala visual análoga (VAS) de prurito El prurito asociado a la psoriasis mejoró significativamente (p<0,001) en la Semana 12 en los pacientes aleatorizados para recibir 45 mg ó 90 mg de en comparación con los pacientes aleatorizados para recibir placebo, tal y como se evaluó en PHOENIX 1 (Tabla 10). Tabla 10 Resumen del cambio a partir de los valores iniciales en VAS de prurito en la Semana 12; pacientes aleatorizados en la Semana 0 PHOENIX 1 Placebo 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados en la Semana Semana 12 ª n Promedio ± SD -0,78 ± 2,538-4,91 ± 3,142-5,14 ± 3,020 Mediana -0,30-5,50-5,50 a p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg con el placebo. Pág. 19 de 59

20 ACCEPT Además, un estudio multicéntrico, aleatorizado, simple ciego y controlado con un principio activo (ACCEPT) comparó la inocuidad y la efectividad de ustekinumab y etanercept en pacientes de 18 años de edad o más con psoriasis en placa crónica (> 6 meses) con un mínimo del 10% de superficie de área corporal (BSA) afectada y una puntuación PASI 12, con una puntuación de evaluación general del médico (PGA) 3, que eran candidatos para terapia sistémica o fototerapia, y que habían tenido una respuesta inadecuada o, habían tenido intolerancia, o contraindicaciones al tratamiento con ciclosporina, MTX o PUVA. Un total de 903 pacientes participaron en este estudio. El estudio ACCEPT comparó la efectividad de ustekinumab con etanercept y evaluó la inocuidad de ustekinumab y etanercept en pacientes con psoriasis moderada a grave. La parte del estudio controlada con agente activo se realizó entre las Semanas 0 y 12, periodo en el que los pacientes fueron aleatorizados para recibir etanercept (50 mg dos veces por semana), ustekinumab 45 mg en las Semanas 0 y 4, o ustekinumab 90 mg en las Semanas 0 y 4. Este estudio fue realizado para demostrar la superioridad de cada dosis de ustekinumab en comparación con etanercept en el objetivo primario de la proporción de pacientes que lograron un PASI 75 en la Semana 12. Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ustekinumab 45 mg (67%; p = 0,012) o 90 mg (74%; p < 0,001) fueron respondedores PASI 75 en la Semana 12 en comparación con el grupo de etanercept (57%). Se observó una respuesta PASI 90 en el 36% y el 45% de los pacientes de los grupos de 45 mg y 90 mg de ustekinumab respectivamente, en comparación con el 23% de los pacientes tratados con etanercept (p < 0,001 por cada comparación con etanercept). Se observó una respuesta PASI 100 en el 12% y el 21% de los pacientes de los grupos de 45 mg y 90 mg de ustekinumab respectivamente, en comparación con el 6% de los pacientes tratados con etanercept (Tabla 13). Además, una mayor proporción de pacientes de los grupos con tratamiento con 45 mg y 90 mg de ustekinumab consiguieron una puntuación PGA libre de psoriasis o mínima (65% y 71% respectivamente) en comparación con los pacientes del grupo de tratamiento con etanercept (49%) (p < 0,001 por cada comparación con etanercept). Pág. 20 de 59

21 En análisis de efectividad previamente especificados por peso corporal en ACCEPT, se vio una respuesta a la dosis mínima de ustekinumab en aquellos pacientes que pesaron 100 kg. En aquéllos que pesaron >100 kg, se vieron índices más altos de respuesta PASI 75 con dosificación de 90 mg en vez de 45 mg, y una mayor proporción de los pacientes que recibieron 90 mg en su dosis tuvo puntuaciones PGA libre de psoriasis o mínimas en comparación con los pacientes que recibieron la dosis de 45 mg (Tabla 11). Tabla 11 Objetivos primarios y secundarios del estudio ACCEPT en la semana 12 Etanercept (50 mg dos veces por semana) ACCEPT Ustekinumab (Semana 0 y Semana 4) 45 mg 90 mg Pacientes aleatorizados RESPUESTA PASI Respuesta PASI (82%) 181 (87%) 320 (92%) a Respuesta PASI (57%) 141 (67%) b 256 (74%) a Respuesta PASI (23%) 76 (36%) a 155 (45%) a Respuesta PASI (6%) 25 (12%) c 74 (21%) a PGA de curación o 170 (49%) 136 (65%) a 245 (71%) a mínima RESPUESTA PASI 75 POR PESO < 100 kg N Respuesta PASI (61%) 109 (72%) 189 (77%) >100 kg N Respuesta PASI (45%) 32 (55%) 67 (65%) PGA DE CURACIÓN O MÍNIMA POR PESO < 100 kg N Respuesta PGA 131 (52%) 110 (73%) 185 (76%) >100 kg N Respuesta PGA 39 (41%) 26 (45%) 60 (58%) RESPUESTA PASI 75 POR NÚMERO DE AGENTES SISTÉMICOS CONVENCIONALES Pág. 21 de 59

22 INADECUADOS g - como mínimo una terapia N Respuesta PASI (57%) 141 (67%) b 256 (74%) a - como mínimo dos terapias N Respuesta PASI (51%) 79 (67%) d 137 (74%) a - como mínimo tres terapias N Respuesta PASI (38%) 17 (55%) e 34 (72%) f a p < 0,001 para la comparación de 45 mg ó 90 mg de ustekinumab con etanercept. b p < 0,012 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept. c p = 0,020 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept. d p=0,004 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept. e p= 0,303 para la comparación de 45 mg de ustekinumab con etanercept. f p=0,001 para la comparación de 90 mg de ustekinumab con etanercept. g Los agentes sistémicos convencionales incluyen puvaterapia (psoralen + rayos UVA), metotrexato y ciclosporina. Los agentes sistémicos convencionales inadecuados son aquellos a los que los pacientes han tenido una respuesta inadecuada, eran intolerantes o han sufrido contraindicaciones. Eficacia Clínica Artritis Psoriásica (APs) La seguridad y eficacia de fue valorada en dos estudios multicéntricos, aleatorios, doble-ciego, controlados con placebo, de fase 3, PSUMMIT I y PSUMMIT II, en pacientes con artritis psoriásica activa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento ya sea con 45 mg, 90 mg, o placebo en inyecciones subcutánea en las Semanas 0 y 4 seguido por una dosificación cada 12 semanas. El objetivo primario en estos estudios fue la reducción en los signos y síntomas de la artritis psoriásica (APs) según lo medido por el porcentaje de respuesta ACR 20 en la Semana 24. Los objetivos secundarios incluyeron cambio desde el ingreso en el Índice de Incapacidad física del Cuestionario de Valoración de Salud (HAQ-DI), índice de actividad de 28 articulaciones (DAS-28), PASI 75, ACR 50 ACR 70, índice de actividad de la artritis psoriásica PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) y cambio desde basal en los índices radiográficos totales de manos y pies en la Semana 24. Datos de eficacia fueron recolectados y analizados en la Semana 52. Estos estudios incluyeron 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) pacientes adultos ( 18 años) con artritis psoriásica activa ( 5 articulaciones inflamadas y 5 articulaciones dolorosas, a pesar de drogas modificadoras de la enfermedad (DMARDs) y/o terapia con anti-inflamatorios no-esteroideos (AINES). El uso Pág. 22 de 59

23 de metotrexato fue permitido durante los estudios pero no fue obligatorio. Aproximadamente 50% de pacientes continúo en dosis estables de MTX ( 25 mg/semana). En PSUMMIT I y PSUMMIT II, 80% y 86% de los pacientes, respectivamente, habían sido tratados previamente con DMARDs. Aquellos pacientes del PSUMMIT I, quienes habían sido previamente tratados con terapia anti-tnfα antes de la primera dosis del estudio, fueron excluidos. En PSUMMIT II, la mayoría de pacientes (58%, n=180) habían sido tratados previamente con uno o más agentes anti-tnfa por al menos 8 semanas (14 semanas con infliximab) o habían discontinuado el anti-tnfa por intolerancia en cualquier momento. Entre los pacientes previamente tratados con un agente anti-tnfα, más del 70% habían discontinuado su tratamiento por falta de eficacia o intolerancia. Pacientes con cada subtipo de artritis psoriásica fueron enrolados, incluyendo artritis periférica poli-articular (39%, N=362), artritis con compromiso axial (28%, N=255), artritis periférica asimétrica (21%, N=193), artritis de las interfalángicas distales (DIP) (12%, N=112) y artritis mutilante (0,5%, N=5). Más del 70% y 40% de los pacientes en ambos estudios tenían entesitis y dactilitis basal, respectivamente. En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de los pacientes alcanzaron respuestas ACR 20 y ACR 50 en la semana 24 en los grupos de 45 mg y 90 mg comparados contra placebo (ver Tabla 12). En el estudio PSUMMIT I, una proporción significativamente mayor de pacientes y en PSUMMIT II una proporción numéricamente mayor de los pacientes (p=ns) alcanzaron respuestas ACR 70 en los grupos de 45 mg y 90 mg comparados contra placebo (ver Tabla 12). Las respuestas DAS28-CRP y PsARC se mantuvieron a la Semana 52. En ambos estudios, la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de respuesta evaluado mediante el PsARC o el DAS-28 usando proteína C-reactiva (DAS28-CRP) fue significativamente mayor en los grupos de 45 mg y 90 mg comparados contra placebo. En PSUMMIT I la proporción de pacientes que alcanzó la remisión según DAS28- CRP fue significativamente más grande en los grupos de 45 mg y 90 mg comparado con placebo. En PSUMMIT II, la proporción de pacientes quienes alcanzaron la Pág. 23 de 59

24 remisión por DAS28-CRP fue significativamente mayor en el grupo de 90 mg comparado a placebo (ver Tabla 12). Tabla 12: Número de pacientes que alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50, ACR 70, PsARC, DAS28-CRP y Remisión DAS28-CRP en la semana 24 PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (N=206) 45 mg (N= 205) 90 mg (N= 204) Placebo (N= 104) 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105) ACR (23%) 87 (42%) a 101 (50%) a 21 (20%) 45 (44%) a 46 (44%) a ACR (9%) 51 (25%) a 57 (28%) a 7 (7%) 18 (17%) b 24 (23%) a ACR 70 5 (2%) 25 (12%) a 29 (14%) a 3 (3%) 7 (7%) c 9 (9%) c PsARC 77 (37%) 115 (56%) a 132 (65%) a 32 (31%) 57 (55%) a 54 (51%) b DAS28-CRP * 71 (34%) 135 (66%) a 138 (68%) a 31 (30%) 56 (54%) a 56 (53%) a DAS28 Remisión** 17 (8%) 42 (20%) a 40 (20%) a 4 (4%) 11 (11%) c 16 (15%) b a p<0.001 b p<0.05 c p= NS * Combinando dolor articular (28 articulaciones), inflamación articular (28 articulaciones), CRP, and la Evaluación Global del paciente de la actividad de la enfermedad utilizando CRP. Respondedores DAS28 incluyen pacientes con moderada o buena respuesta. ** Remision DAS28 incluye pacientes con valores DAS < 2.6 en una visita. Una respuesta ACR 20 (Felson et al, 1995) fue definida como 1. 20% mojoría en el conteo de articulaciones inflamadas (66 articulaciones) y articulaciones dolorosas (68 articulaciones); y % mejoría en 3 de las siguientes 5 evaluaciones: Patient s assessment of pain [Visual Analog Scale (VAS)] Patient s global assessment of disease activity (VAS) Physician s global assessment of disease activity (VAS) Patient s assessment of physical function as measured by the HAQ-DI CRP ACR 50 or ACR 70 son definidas de manera similar Las tasas de respuesta ACR 20 durante las primeras 24 semanas en ambos estudios para pacientes recibiendo o placebo se resume en la Figura 3. Respuestas ACR 20 muestran una diferencia significativa en la primera evaluación (Semana 4). Las respuestas ACR 20, 50 y 70 continuaron mejorando o se mantuvieron hasta la Semana 52 (Tabla 13) Pág. 24 de 59

25 Figura 3: Porcentaje de pacientes alcanzando respuesta ACR 20 en la Semana 24 PSUMMIT I PSUMMIT II Pacientes (%) Pacientes (%) Weeks Semanas Weeks Semanas Placebo (n=206) 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) Placebo (n=104) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Tabla 13: Proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20, ACR 50, ACR 70 a la Semana 52. PSUMMIT I PSUMMIT II 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg N Respuesta ACR ACR % 60.3% 46.8% 48.4% ACR % 37.0% 27.7% 26.3% ACR % 21.2% 12.8% 17.9% En PSUMMIT I, de 205 sujetos aleatorizados a 45 mg, 153 continuaron con la misma dosis y estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las respuestas ACR 20, 50 y 70 fueron alcanzadas por 99 (64.7%), 57 (37.3%) y 34 (22.2%) de sujetos respectivamente. De 204 sujetos aleatorizados a 90 mg, 185 estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las respuestas ACR 20, 50 y 70 fueron alcanzadas por 120 (64.9%), 74 (40%) y 41 (22.2%) de sujetos respectivamente. Pág. 25 de 59

26 En PSUMMIT II, de 103 sujetos aleatorizados a 45 mg, 68 continuaron con la misma dosis y estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las respuestas ACR 20, 50, y 70 fueron alcanzadas por 41 (60.3%), 23 (33.8%) y 11 (16.2%) de los sujetos respectivamente. De 105 sujetos aleatorizados a 90 mg, 83 estuvieron disponibles para evaluación en la Semana 52. Entre estos, las respuestas ACR 20, 50 y 70 fueron alcanzadas por 49 (59%), 26 (31.3%) y 17 (20.5%) de los sujetos respectivamente. Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso ( 100 kg y >100 kg), las respuestas ACR 20, ACR 50 y ACR 70 fueron consistentemente más altas en los grupos de 45 y 90 mg que en el grupo de placebo (ver Tabla 14). Tabla 14: Número de pacientes quienes alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50 y ACR 70 por peso hasta la Semana 24 Placebo (N=206) PSUMMIT I 45 mg (N= 205) 90 mg (N= 204) Placebo (N= 104) PSUMMIT II 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105) Pacientes aleatorizados con peso basal 100 kg ACR (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) ACR (9%) 38 (25%) 48 (31%) 6 (8%) 15 (20%) 21 (29%) ACR 70 5 (3%) 20 (13%) 26 (17%) 3 (4%) 6 (8%) 8 (11%) Pacientes aleatorizados con peso basal >100 kg ACR 20 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) ACR 50 4 (8%) 13 (25%) 9 (18%) 1 (3%) 3 (10%) 3 (10%) ACR (10%) 3 (6%) 0 1 (3%) 1 (3%) El tratamiento con resultó en una mejoría significativamente mayor comparada con placebo para cada componente ACR (ver Tabla 15). Tabla 15: Resumen de porcentaje de mejora desde basal en componentes ACR en Semana 24 PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (N=206) 45 mg (N= 205) 90 mg (N= 204) Placebo (N=104) 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105) Número de articulaciones inflamadas d Mediana a a b c Número de articulaciones sensibles e Pág. 26 de 59

27 Mediana a a a c Valoración de dolor del paciente f Mediana a a a a Valoración global del paciente f Mediana a a a a Valoración global del Médico f Mediana a a a a Índice de discapacidad (HAQ-DI) g Mediana a a a a CRP (mg/dl) h Mediana a a c a a p<0.001 b p<0.05 c p<0.01 d Número de articulaciones inflamadas contadas (0-66) e Número de articulaciones sensibles contadas (0-68) f Escala análoga visual ; 0= mejor, 10=peor. g Índice de discapacidad física del Cuestionario de Valoración de Salud; 0 = mejor, 3 = peor, mide la habilidad del paciente para llevar a cabo lo siguiente: vestirse/asearse, levantarse, comer, caminar, alcanzar, agarrar, mantener la higiene, y mantener la actividad diaria. h CRP: (Rango Normal mg/dl) Uso de Metotrexato La proporción de pacientes que alcanzaron respuestas ACR fueron consistentemente mayores en pacientes tratados con que aquellos tratados con placebo sin importar el uso de MTX concomitante (ver Tabla 16). Las respuestas observadas en los grupos de fueron similares en pacientes recibiendo o no recibiendo MTX concomitante. Las respuestas ACR se mantuvieron a la semana 52. Tabla 16: Resumen de pacientes que alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50 y ACR 70 hasta la Semana 24 por uso de metotrexato PSUMMIT I Placebo (N=206) Recibiendo MTX basal 45 mg (N= 205) 90 mg (N= 204) Placebo (N=206) No recibiendo MTX basal 45 mg (N= 205) 90 mg (N= 204) Pacientes aleatorizados Pág. 27 de 59

28 ACR (26%) 43 (43%) 46 (46%) 22 (20%) 44 (42%) 55 (53%) ACR 50 8 (8%) 23 (23%) 27 (27%) 10 (9%) 28 (26%) 30 (29%) ACR 70 2 (2%) 11 (11%) 13 (13%) 3 (3%) 14 (13%) 16 (16%) Placebo (N=104) PSUMMIT II Recibiendo MTX basal 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105) Placebo (N=104) No recibiendo MTX basal 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105) Pacientes aleatorizados ACR (29%) 27 (50%) 21 (40%) 7 (13%) 18 (37%) 25 (47%) ACR 50 4 (8%) 10 (19%) 12 (23%) 3 (5%) 8 (16%) 12 (23%) ACR 70 2 (4%) 4 (7%) 3 (6%) 1 (2%) 3 (6%) 6 (11%) Terapia Anti-TNFα previa PSUMMIT II evaluó 180 pacientes quienes fueron previamente tratados con uno o más agentes anti-tnfα por al menos 8 semanas (14 semanas con infliximab), o tuvieron intolerancia documentada a la terapia anti-tnfα en cualquier momento en el pasado. Entre los pacientes previamente tratados con agentes anti-tnfα, una proporción significativamente más grande de pacientes tratados con alcanzó una respuesta ACR 20 en la Semana 24 comparado con placebo (ver Tabla 17). Las respuestas ACR 20, 50 y 70 se mantuvieron en lo general a la Semana 52. Tabla 17: Número de pacientes tratados previamente con agentes anti- TNFα quienes alcanzaron respuestas ACR 20, ACR 50 y ACR 70 hasta la Semana 24 PSUMMIT II Placebo (N= 104) 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105) Pacientes aleatorizados ACR 20 9 (15%) 22 (37%) a 20 (34%) b ACR 50 4 (6%) 9 (15%) c 9 (16%) c ACR 70 1 (2%) 3 (5%) c 3 (5%) c a p<0.01 p<0.05 p=ns Entesitis y Dactilitis Para pacientes con entesitis y/o dactilitis basal, en PSUMMIT I, una mejoría significativa en los scores de entesitis y dactilitis fue observada en los grupos de 45 mg y 90 mg comparado con placebo. En PSUMMIT II, una mejoría significativa en el score de entesitis Pág. 28 de 59

29 y una mejoría numérica en el score de dactilitis fueron observados en el grupo de 90 mg (p=ns) comparado con el grupo de placebo (ver Tabla 18). En ambos estudios, se mantuvo la mejoría en los scores de entesitis y dactilitis a la Semana 52. Tabla 18: Resumen de cambio porcentual en los scores de entesitis y dactilitis en la Semana 24 PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (N=206) 45 mg (N=20 5) 90 mg (N=204) Placebo (N= 104) 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105) Score Entesitis d Pacientes aleatorizados con entesitis basal N Mediana a b c a Score Dactilitis e Pacientes aleatorizados con dactilitis basal N Mediana b b c c a p<0.01 b p<0.001 c p=ns d La Entesitis fue valorada en base al índice del Score de Entesis de Espondilitis Anquilosante de Maastricht (MASES) modificado para APs (un instrumento que cuenta 15 sitios corporales). e La Dactilitis fue valorada en ambas manos y pies usando un sistema de puntuación desde 0 a 60. Una proporción más alta de pacientes tratados con, con artritis con compromiso axial como presentación primaria, demostró una mejoría de 50 y 70% del Índice de Actividad de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) en la Semana 24 comparado con placebo (ver Tabla 19). Tabla 19: la Número de pacientes que alcanzaron mejoría desde basal en BASDAI hasta Semana 24 Placebo (N= 206) PSUMMIT I 45 mg (N=205) 90 mg (N=204) Placebo (N= 104) PSUMMIT II 45 mg (N=103) 90 mg (N=105) Pacientes aleatorizados con espondilitis e implicación de articulación periférica basal N Pág. 29 de 59

30 35 11 BASDAI (26%) (49%) a (58%) b 10 (56%) (60%) c (52%) c BASDAI (13%) (24%) c 19 (32%) a 1 (6%) 7 (28%) c 8 (38%) a BASDAI (14%) d 9 (15%) d 0 3 (12%)* 5 (24%)* a p 0.05 b p<0.001 c p=ns d p 0.01 * p valor no calculado Respuesta PASI En PSUMMIT I y PSUMMIT II, la proporción de pacientes con afección cutánea de 3% BSA al ingreso que alcanzaron una mejoría de 75% en el PASI a la Semana 24 fue significativamente mayor en los grupos de 45 mg y 90 mg comparado con el grupo placebo (ver Tabla 20). En ambos estudios la proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta PASI 75 se mantuvo a la Semana 52 (PSUMMIT I, 45 mg-70.1% y 90mg-68.1%; PSUMMIT II, 45mg-56.5% y 90mg-43.1%) La proporción de pacientes que alcanzaron tanto una respuesta PASI 75 como una respuesta ACR 20 fue evaluada para aquellos pacientes con compromiso de piel 3% BSA basal. Una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzaron la respuesta combinada en los grupos de 45 mg y 90 mg comparado con el grupo de placebo en la Semana 24 (ver Tabla 20). En ambos estudios la proporción de pacientes alcanzando tanto respuesta PASI 75 como respuesta ACR20 se mantuvo a la Semana 52 (PSUMMIT I, 45 mg-44.8% y 90mg-44.3%; PSUMMIT II, 45mg-36.8% y 90mg- 43.1%) Tabla 20: Número de pacientes que alcanzaron respuestas PASI 75, PASI 90 y PASI 100 así como una combinación de respuestas de articulación y piel en la Semana 24 PSUMMIT I PSUMMIT II a a Placebo (N= 206) 45 mg (N=205) 90 mg (N=204) Placebo (N= 104) 45 mg (N=103) 90 mg (N=105) Pacientes con implicación de psoriasis en piel basal 3% BSA PASI (11%) 83 (57%) 93 (62%) 4 (5%) 41 (51%) 45 (56%) Pág. 30 de 59