nº 43 Ficha Azacitidina Vidaza Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Noviembre Volumen I Eficacia Seguridad

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1 Noviembre Volumen I Ficha Azacitidina nº 43 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Eficacia Seguridad Los efectos adversos más comunes fueron la aparición de reacciones hematológicas (71,4%), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia La azacitidina es el primer agente de un nuevo grupo de fármacos conocidos como hipometiladores del ADN. Ejerce su actividad antineoplásica mediante una acción citotóxica directa sobre las líneas celulares hematopoyéticas que hayan proliferado de forma anormal, interfiriedo en el metabolismo de los ácidos nucleicos. (generalmente de grado 3 ó 4), las reacciones gastrointestinales (60,6%), incluyendo náuseas, vómitos, o reacciones en el lugar de la inyección (77,1%). Indicaciones Autorizadas 1 Indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen: Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS). Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con el 10 al 29% de blastos Aspectos farmacoeconómicos El coste de un vial de 100mg de Azacitidina es de 381 (PVL + IVA); la posología es de 75 mg/m 2 /día durante 7 días cada 28 días, por tanto el coste del tratamiento por cada ciclo es de La media de respuesta clínica Aportaciones principales Azacitidina ha demostrado una mejoría en la respuesta hematológica en los pacientes con síndromes mielodisplásicos, retrasando el tiempo hasta la medulares sin trastorno mieloproliferativo. Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20 al 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). son 12 ciclos, lo que supone un coste medio de aproximadamente por tratamiento completo. evolución a leucemia mielógena e incrementando la supervivencia media.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2009 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Baixauli Fernández, Vicente Broseta Solaz, Rocío Caja Calvo, Marta Clérigues Belloch, José E. Cortijo Gimeno, Julio Díaz Mondejar, Rosa Fluixà Carrascosa, Carlos Grau Rubio, Mª Antonia Horga De la Parte, José F. Jiménez Arenas, Víctor Montagud Penadés, Emilia Morcillo Sánchez, Esteban Payá Peris, Miguel Sánchez Alcaraz, Agustín Trillo Mata, José Luis Zapater Hernández, Pedro Autor: Natalia García del Busto Enguer. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de La Ribera (Alzira). Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC 1,2 La incorporación de azacitidina en el ADN produce la inhibición de las metiltransferasas de ADN, lo que lleva a la hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN de genes metilados aberrantemente, que intervienen en las vías de regulación normal del ciclo celular, diferenciación y muerte puede producir la reexpresión de genes y el restablecimiento de funciones supresoras del cáncer en las células cancerosas. DCI: azacitidina Nombre comercial* 100mg 1 vial liofilizado Laboratorio comercial Celgene Europe Limited Código ATC: L01BC07 PVP (IVA incl.) 381 Farmacocinética 1 Las propiedades farmacocinéticas de la azacitidina se estudiaron después de dosis únicas de 75 mg/m 2 administradas por vías subcutánea e intravenosa. Fecha de la evaluación 1 Agosto de Fecha de comercialización 2 Enero de Condiciones de prescripción y dispensación 2 Con receta médica. Uso hospitalario. Medicamento huérfano. Condiciones especiales de conservación 1 No requiere condiciones especiales de conservación. Mecanismo de acción 1 Se cree que la azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos mediante diversos mecanismos, que incluyen citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN. Los efectos citotóxicos de la azacitidina pueden deberse a diversos mecanismos: la inhibición de la síntesis del ADN, el ARN y de proteínas, la incorporación en el ARN y en el ADN, y la activación de las vías que causan daño en el ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina. * Productos comercializados en la fecha de evaluación La azacitidina se absorbe rápidamente después de la administración por vía subcutánea; se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de azacitidina de 750 ± 403 ng/ml a las 0,5 horas después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la azacitidina después de la administración por vía subcutánea en relación con la intravenosa fue de aproximadamente el 89%. Tras la administración por vía intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 l. El metabolismo de la azacitidina es mediante hidrólisis espontánea y por desaminación mediada por la citidina desaminasa. La azacitidina se aclara rápidamente del plasma, con una semivida de eliminación (t½) media de 41 ± 8 minutos, después de la administración por vía subcutánea. La excreción urinaria es la principal ruta de eliminación de la azacitidina y/o de sus metabolitos. Eficacia Existen 5 ensayos clínicos relacionados con la eficacia y seguridad de la Azacitidina en el tratamiento de Síndromes Mielodisplásicos (SMD): 1 ensayo clínico 5 Fase III pivotal CALGB 9221 (tabla 1), multicéntrico, controlado con aleatorización estratificada según riesgo, con Azacitidina vía SC vs el mejor tratamiento de soporte (grupo observacional). 2 ensayos clínicos 4 Fase II, publicados conjuntamente (tabla 2): - CALGB 8921, multicéntrico, no controlado, no comparativo, con azacitidina vía SC. - CALGB 8421, estudio piloto, abierto, multicéntrico, no controlado y no comparativo, con azacitidina vía IV. El objetivo principal de los 3 ensayos fue estudiar la tasa global de respuesta. 03 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 Posteriormente, a petición de la FDA y de la EMEA, se desarrolló un nuevo ensayo clínico para demostrar un beneficio clínico en supervivencia de Azacitidina vs los tratamientos convencionales alternativos: Ensayo clínico 6 Fase III AZA-001 (tabla 3) con azacitidina vía SC vs 3 opciones de tratamiento convencional (el mejor tratamiento de soporte o Citarabina (Ara-C) a dosis bajas o quimioterapia (QT) estándar). Existe otro ensayo clínico que evalúa la eficacia de azacitidina en 3 opciones de dosificación diferentes (tabla 4): Ensayo clínico 7 Fase II con azacitidina vía SC en 3 opciones de dosificación diferentes: Azacitidina 5 días, Azacitidina y Azacitidina También existen sólo resultados preliminares. Hasta la fecha sólo se han presentado resultados preliminares. Tabla 1 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 04

5 Tabla 2 Tabla 3 05 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 Tabla 4 Seguridad 1 Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia con el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4%), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3 ó 4); reacciones gastrointestinales (60,6%), inclu-yendo náuseas, vómitos o reacciones en el lugar de la inyección (77,1%). En la tabla 5 se detallan las reacciones adversas muy frecuentes ( 1/10) y frecuentes ( 1/100 a < 1/10) de azacitidina. Indicaciones autorizadas y pauta terapéutica 1 está indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen: Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS). Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con el 10 al 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo. Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20 al 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales, es de 75 mg/ m 2 de superficie corporal, inyectada por vía subcutánea, diariamente, durante siete días, seguido de un periodo de reposo de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días). Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un mínimo de seis ciclos. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la progresión de la enfermedad. Contraindicaciones y precauciones especiales 1 Azacitidina está contraindicado en casos de: hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes, tumores hepáticos malignos avanzados y en período de lactancia. Toxicidad hematológica: El tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente en los dos primeros ciclos. Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos cuando sea necesario para vigilar la respuesta y la toxicidad, al menos, antes de cada ciclo de tratamiento. Se aconseja a los pacientes y a los médicos que estén atentos a la presencia de signos y síntomas de hemorragia. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 06

7 tabla 5 Tabla 5. Reacciones adversas muy frecuentes ( 1/10) y frecuentes ( 1/100 a <1/10) de azacitidina Insuficiencia renal: En los pacientes tratados con azacitidina por vía intravenosa en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, se han notificado con rara frecuencia anomalías renales que variaron entre un aumento de la creatinina sérica e insuficiencia renal y muerte. Si se producen disminuciones inexplicadas del bicarbonato sérico (< 20 mmol/l) o aumentos de la creatinina sérica o del nitrógeno urémico en sangre (NUS), la dosis debe disminuirse o la administración debe retrasarse. Se debe vigilar atentamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal, puesto que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón. Insuficiencia hepática: Se han notificado casos de coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina en los pacientes con una carga tumoral amplia debido a enfermedad metastásica, especialmente en los pacientes con niveles de albúmina sérica inicial < 30 g/l. La azacitidina está contraindicada en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados. Embarazo: Categoría de riesgo D. Azacitidina puede provocar efectos teratogénicos. Estudios en animales han demostrado que Azacitidina 07 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

8 produce muerte embrionaria intrauterina, anomalías en el desarrollo cerebral durante la gestación, malformaciones fetales, etc. Las mujeres en edad fértil que deban iniciar tratamiento con azacitidina han de estar informadas de los potenciales efectos fetales nocivos en caso de embarazo. Igualmente, los hombres tratados con azacitidina también deberán estar informados sobre estos efectos fetales potencialmente nocivos. Así pues, las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes 1 El metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) ni glutatión transferasas (GST); por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes in vivo se consideran improbables. Los efectos inhibitorios o inductores clínicamente significativos de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 son improbables. No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con la azacitidina. Farmacoeconomía Tabla 6. Comparación de costes de azacitidina frente a dosis bajas de ara-c. Precio unitario (PVL+IVA) Posología Coste tratamiento completo/ciclo* Coste tratamiento Coste incremental (diferencial) respecto al tratamiento de referencia Consumo Azacitidina 100mg vial liofilizado mg/m 2 /día durante 7 días cada 28 días ** Ara-C dosis bajas Citarabina vial 500mg 11,11 10 mg/m 2 /12h durante 21 días cada 28 días. 6 ciclos. En la gráfica 1 está representada la evolución del consumo de Azacitidina para el periodo comprendido entre marzo de 2006 y septiembre de Antes de enero de 2009, este fármaco no estaba comercializa- 400 aprox Cálculos realizado para un paciente con una superficie corporal de 1,7m 2 * El cálculo se ha realizado teniendo en cuenta el número de viales utilizados para cada tratamiento. Por motivos de estabilidad del fármaco, los restos de medicación se han de desechar. ** Según media de respuesta clínica de 330 días (12 ciclos). Gráfica 1. Evolución del consumo de Azacitidina (marzo 06 - septiembre 09). Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 08

9 do en España; sin embargo estaba disponible como Medicamento Extranjero/Uso Compasivo. Se marca con una línea vertical el momento a partir del cual disponemos de datos de comercialización efectiva, según el estudio de consumos. Lugar del producto en la terapéutica La evaluación de un medicamento para su introducción en al práctica clínica debe hacerse frente a las mejores alternativas. Una posible limitación de los ensayos clínicos de Azacitidina detallados previamente habría sido la no utilización de la mejor alternativa en el brazo control. 6. Fenaux P et al. Azacytidine (AZA) Treatment Prolongs Overall Survival (OS) in Higher-Risk MSD. Patients Compared with Conventional Care Regimens (CCR): Results of the AZA-001 Phase III Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110, Issue 11; Abstract:817. Oral Session. 7. Lyons RM, Cosgriff T, Modiet S et al. Oral Session: Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110, Issue 11; Informes GENESIS: CFT Hospital Universitario Virgen del Rocío, Enero 2008 e Instituto Catalán de Oncología (ICO), Julio es/enlaces/informeshospitales.htm Se ha considerado que los estándares de tratamiento podrían variar dependiendo de los subtipos de SMD y su riesgo, siendo talidomida y los inmunosupresores las alternativas para el bajo riesgo y Citarabina a bajas dosis para el alto riesgo. En los ensayos realizados Azacitidina ha demostrado inducir una respuesta hematológica estadísticamente significativa y prolongada en pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo respecto al no tratamiento. Clasificación del avance terapéutico Sí avance terapéutico. Bibliografía 1. Ficha técnica de Vidaza. Laboratorios Celgene Europe Limited Catálogo de Medicamentos Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 3. FDA: drugsatfda/index.cfm?fuseaction=search.label_ ApprovalHistory 4. Silverman LR, Holland JF, Demakos EP et al. Azacitidine (Aza C) in myelodysplastic syndromes (MDS): CALGB studies 8421 y Ann Hematol 1994;68:A Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, Kornblith AB, Holland JC, Odchimar-Reissig R et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2002;20: Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

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