Nueva vacuna frente al Herpes Zóster y neuralgia postherpética

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1 Nueva vacuna frente al Herpes Zóster y neuralgia postherpética Prof. D. Ramón Cisterna Cancer, Catedrático de Microbiología e Inmunología de la Facultad de Medicina del País Vasco y Jefe del Servicio de Microbiología del Hospital Universitario de Basurto de Bilbao. El virus de la varicela-herpes-zóster (VVZ) es relativamente frágil, homogéneo en su composición antigénica, más contagioso, más neurotropo, de acción más rápida y agresiva. Tiene un espectro de huésped más reducido que el HSV, con ciclo replicativo más lento y liberación más difícil desde las células. Está programado para persistir en la especie humana como único reservorio y fuente de la infección. Se adquiere por inhalación o contacto tras lesiones vesiculares en piel, luego entra en las raíces de los ganglios dorsales y permanece durmiente en los cuerpos de las neuronas de los dermatomas afectados. Mientras la inmunidad celular se conserve efectiva, el virus permanecerá latente sin reactivarse. Con la edad la eficacia de la respuesta inmune disminuye y el virus se puede reactivar causando lesiones dérmicas tipo zóster. Si en el curso de la reactivación, la respuesta inmune es deficiente o ausente, la duración y gravedad de la infección será mayor y la diseminación hematógena más prolongada Virus herpes-zóster y extensa. La inmunologia es clave para el herpes zóster. En el gráfico siguiente (adaptado de A. Arvin, 2005) se exponen los cambios en el estado inmunitario, a lo largo de la vida, y su relación con el HZ 1. Primero hay exposición externa al VVZ 2. Otra exposición externa al VVZ 3. Reactivación interna silenciosa del VVZ 4. Reactivación interna del VVZ

2 Expansión inicial de las células T como consecuencia de a) la infección primaria, b) estimulación permanente de recuerdo a la exposición al VVZ, c) reactivación subclínica y d) combinación de estos mecanismos. Los cambios inmunitarios que se producen con la edad (inmunosenescencia) y la menor inmunidad frente al VVZ están estrechamente relacionados con el número de células T. En los dos gráficos siguientes (tomados de BL Burke et al., 1982) se pueden apreciar estos cambios: En las personas inmunodeprimidas el perfil clínico del zóster es netamente diferente, comenzando con erupción úlcero-necrótica, habitualmente bilateral aunque puede afectar a varias metámeras.

3 En un 40% de los casos aparece un zóster generalizado, con el riesgo de afectación multiorgánica y la aparición de otras complicaciones graves como la neuralgia postherpética. Los niños con hemopatías malignas son muy susceptibles al zóster, de 0-35% de los niños con mortalidad del. 7-30%. En los enfermos con Hodking la incidencia de zóster es 10 veces mayor, con diseminación visceral del 5-10%. En los receptores de órganos también el riesgo es alto, especialmente los de medula ósea, con 35% zóster al año del trasplante y mortalidad del 10%. En los sujetos infectados por el VIH se ha descrito además afectación retiniana y leuco-encefalitis. La perspectiva del paciente con zóster y sus complicaciones es algo a tener en cuenta. A pesar de un diagnostico precoz y el uso de antivirales como tratamiento, muchos enfermos sufren dolor persistente y una marcada reducción en sus expectativas de calidad de vida diaria (D. Bouhassira, 2012). Tanto HZ como el dolor neuropático (NPH) tiene gran repercusión social y humana, no sólo en la vida de los enfermos sino también en la de los miembros de la familia que cuidan de ellos durante la enfermedad (T. Weinke, 2014) Las parejas e hijos de quienes han padecido NPH se afectan más sociológicamente que los que tuvieron zóster sin NPH. La experiencia de los enfermos con episodios de HZ y NPH o como cuidador cambia esencialmente la naturaleza de la enfermedad, especialmente en sus formas graves. Los que la padecen nunca olvidan la situación y la considerable repercusión sobre sus vidas. En general, los enfermos tienden a subestimar las consecuencias de su enfermedad sobre sus parejas, hijos, familiares o cuidadores.

4 El inadecuado soporte terapéutico de la NPH hace que la enfermedad esta asociada con una carga de enfermedad muy significativa entre los pacientes con NPH en términos de gravedad del dolor y déficit para la vida diaria que puede persistir durante varios años. Considerando la puntuación individual del índice de calidad de vida EQ-5D, que se usa ampliamente en las evaluaciones clínicas y económicas de cuidado de la salud y en las encuestas de salud de la población, el dolor era el problema más frecuente en los enfermos, 90,1% de los participantes (M. Serpell 2014). Por ello, medidas alternativas como la vacunación son esenciales para reducir la repercusión sobre el enfermo, los sistemas asistenciales sanitarios y la sociedad. Vacuna HZ-NPH Es una vacuna para prevenir la enfermedad en sujetos que ya están infectados por el virus. Sus dianas se pueden apreciar en la figura siguiente:

5 EMA. EPAR actualizado el 30-oct _Product_Information/human/000674/WC pdf. Frazer, et al La ficha técnica de la vacuna (Zostavax ) reza así: Tipo de vacuna Vacuna de virus vivos atenuados, con virus varicela-zóster (cepa Oka/Merck) UFP. Formulación refrigerada estable (4 C). Indicación Prevención del herpes zóster y de la neuralgia post-herpética relacionada con el HZ Inmunización de individuos de 50 años de edad o mayores. Posología y administración 1 dosis Actualmente se desconoce el momento/necesidad de revacunación Vía subcutánea, preferiblemente en la región deltoidea (IM, rápidamente) Contraindicaciones Inmunodeficiencia: leucemias agudas y crónicas, linfomas, otras condiciones que afectan a la médula ósea o al sistema linfático; inmunosupresión debida al VIH/SIDA; inmunodeficiencias celulares. Terapia inmunosupresora, incluyendo altas dosis de

6 corticosteroides. No está contraindicado en sujetos que estén recibiendo corticosteroides tópicos/inhalados, o dosis bajas de corticoides sistémicos o en pacientes que estén recibiendo corticosteroides como terapia de sustitución (por ejemplo, para la insuficiencia adrenal) Administración concomitante Puede administrarse de forma concomitante con una vacuna antigripal inactivada (diferentes sitios), pero no con vacunas frente al neumococo Seguridad Dolor de cabeza y efectos en el lugar de la inyección (eritema, dolor/sensibilidad, inflamación) son las reacciones adversas más comunes. Seguridad similar y buena respuesta inmune en pacientes con historia previa de HZ, también similar en personas VVZ seronegativas, o en sujetos seropositivos bajos Se han realizado diferentes ENSAYOS CLÍNICOS sobre eficacia clínica, duración de la protección con la vacuna y la revacunación. Los principales son: SPS (P004) 60+, estudio de prevención del Herpes Zóster. ZEST (P022) 50-59y, estudio de eficacia y seguridad del Herpes Zóster STPS (P004-05), estudio de persistencia a corto plazo LTPS (P013), estudio de persistencia a largo plazo Protocolo 029 (en curso), dosis de refuerzo 10 años después de la primera dosis.

7 Eficacia de la vacuna según la edad Hay beneficio para todos los grupos de edad, previene el HZ en los más jóvenes, y atenúa la gravedad en los más mayores. Oxman MN, et al Schmader KE, et al Brisson M, et al Merck. EE.UU. FT de Zostavax, Junio de Merck Canada FT de Zostavax Experiencia real en EE.UU. Resumen de los datos publicados

8 La vacuna frente al HZ y la NPH está autorizada en EE.UU. desde mayo de 2006, para ser usado en personas de 60 años o más, y desde marzo de 2011, ha sido aprobado su uso en personas de 50 a 59 años, (pero todavía no hay recomendación del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP), para el uso de Zostavax en este grupo de edad). En el Estudio de Prevención de Herpes Zóster, en el que se siguieron sujetos, la vacuna contra el mismo redujo el BOI (carga de la enfermedad) HZ en un 61,1%, la incidencia del NPH en 66,5%, y la incidencia de herpes zóster en un 51,3%. Schmader K, et al. and Shingles Prevention Study Group The effect of a zóster vaccine on interference of herpes zóster with activities of daily living (ADL). Program and abstracts of the 44th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America Alexandria, VA. Abstract 859. Oxman M. N Clin Infect Dis 2010; 51: La vacuna también redujo la repercusión negativa del herpes zóster en actividades de la vida diaria (ADL) y la calidad de vida relacionada con la salud en un grado comparable a la reducción en HZ BOI, proporcionando prueba independiente que HZ BOI es una medida válida de la repercusión adversa total de herpes zóster en los adultos mayores. Seguridad de la vacuna frente al herpes zóster Experiencia clínica sobre seguridad o Más de sujetos vacunados en ECA, 50 años de edad o Estudio de seguridad general (efectos adversos graves en sujetos 60 años de edad)

9 Vigilancia mundial de la seguridad post-comercialización (Sistema de información mundial, pasiva, espontánea y voluntaria) o 14 informes periódicos actualizados en materia de seguridad (IPS de 6 meses): mayo de mayo de 2013 o Sistema Datalink de seguridad de vacunas, financiado por el CDC (> sujetos) Vigilancia post-comercialización activa o Plan de Gestión de Riesgos (PGR) desde la aprobación el más reciente en julio de 2012 Estudio observacional de seguridad a gran escala ( sujetos) o Programa de Identificación del virus varicela-zóster (VZVIP) Resumen de reacciones adversas (Según ficha técnica de Zostovax) Oxman MN Simberkoff MS et al Schmader KE et al Murray AV et al Kerzner B et al MacIntyre CR et al Baxter R et al Tseng HF et al Se puede afirmar que la vacuna frente al HZ tiene un perfil de tolerabilidad y seguridad bien establecido, con datos clínicos y experiencias reales que lo apoyan,

10 con más de 20 millones de dosis administradas desde Los efectos adversos más comunes son reacciones en el lugar de inyección y cefalea. A quién vacunar? La vacuna está recomendada para personas sin contraindicaciones, de 60 años y más, aunque puede ser usada según ficha técnica a partir de los 50 años. Sujetos de 50 años con una historia previa de HZ al menos con una separación de 1 año desde el último episodio. En general no debe administrarse a individuos con deficiencia adquirida primaria o secundaria, pero si a sujetos con baja inmunosupresión. Porqué vacunar? Herpes zóster es una enfermedad dolorosa y puede presentar graves complicaciones. La incidencia y complicaciones aumenta con la edad o situaciones de inmunosupresión. El riesgo de padecer Herpes Zóster a lo largo de la vida es del 30%. La vacuna es segura y efectiva. Para qué vacunar? La principal razón es que las personas sigan obteniendo el máximo provecho con buena calidad de vida. Hay tres situaciones concretas que son buena indicación para administrar la vacuna frente al HZ: Edad avanzada Inmunosupresión Historia familiar con 5 veces más de riesgo de HZ Vacunar sólo los mayores en situación de riesgo para HZ Y NPH? (Forbes HJ, et al. 2014) Cada vez se sugieren más situaciones clicas asociadas con un incremento del zóster, con la posibilidad de incluir a grupos de edad más jóvenes.

11 Hay que realizar estudios más potentes pero mientras tanto se debe conocer que hay situaciones con un aumento del riesgo de zóster no contempladas anteriormente, como: Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico Enfermedad intestinal EPOC Enfermedad renal crónica Diabetes Depresión Los riesgos aumentados en zóster afectan sobre todo a grupos de edad más jóvenes Está contraindicada la vacunación, por estar compuesta de virus vivos, en algunos casos con alto riesgo de padecer HZ (linfoma 4x, mieloma 2,5x) Habrá que prestar atención a estos nuevos grupos para estrategias de reducción Herpes zóster y diabetes Según se recoge en un estudio de P. Aldaz y cols., en 2006 se registraron en Navarra casos de herpes zóster en personas de 30 años o más (5,4 por mil habitantes y año; IC 95% 5,2-5,7), siendo la tasa menor en hombres (4,6 por mil) que en mujeres (6,2 por mil; p<0,001). En la población sin diagnóstico previo de diabetes se registraron casos de herpes zóster (4,7 por mil; IC 95% 4,4-4,9), con tasas de 3,9 por mil en hombres y 5,4 por mil en mujeres. El 6,8% (n=26.793) de la población tenía diagnóstico de diabetes, y entre ellos se registraron el 19,3% de los casos de herpes zóster (n=409). La tasa de herpes zóster en esta población fue de 15,3 por mil (IC 95% 13,8-16,8), siendo de 18,7 por mil en mujeres y 12,4 por mil en hombres. Tanto en población sin diagnóstico de diabetes como en pacientes diabéticos la incidencia de herpes zóster aumentó con la edad.. Los autores concluyen que la diabetes aumenta el riesgo y tiene un peso importante en la incidencia de herpes zóster.

12 Guignard AP, et al. (Infection 2014), llevaron a cabo un estudio retrospectivo de cohortes utilizando la información de la base de datos integrados de los Servicios de Cuidados de Salud, durante el período La población de estudio estuvo compuesta por y diabéticos tipo II y tipo I, respectivamente, así como y controles emparejados. Las edades promedio fueron 55, 35, 33 y 29 años, respectivamente. La incidencia de HZ fue 4,59, 2,13, 1,97, y 1,82 por personas-año, respectivamente. No hubo pruebas de repercusión de la diabetes tipo I en el riesgo de HZ. La diabetes tipo II se asoció con un mayor riesgo de HZ en sujetos 65 (HR 3.12; IC 95% 2,77-3,52, ajustado por sexo) y en sujetos de entre 40 y 64 (HR 1,51; IC del 95%: 1,42 a 1,61) años de la edad. Enfermedad cardíaca y la enfermedad pulmonar crónica también fueron factores de riesgo (HR 1,92; IC del 95%: 1,73 a 2,13 y HR 1.52, IC 95% 1,38-1,67). El estudio sugiere que la diabetes tipo II se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de HZ, que fue particularmente alta en los adultos de 65 años o más y aumentó moderadamente en adultos menores de 65 años de edad. Herpes Zóster como factor de riesgo de accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio (Breuer J, et al. 2014; Langan SM, 2014; Jin J, 2014) El herpes zóster es un factor de riesgo independiente para la enfermedad vascular en la población del Reino Unido en los sujetos afectados menores de 40 años. En los pacientes de más edad, la mayor influencia de los factores de riesgo vascular y una intervención temprana pueden explicar la reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular después de padecer herpes zóster.

13 Es posible que tanto el tratamiento para el herpes zóster, como la administración de la vacuna para la varicela tengan un papel importante en la prevención de los accidentes cerebro-vasculares en los primeros 6 meses tras el episodio de herpes. Se ha detectado un aumento del número de Ictus durante los 6 meses siguientes a la aparición de herpes zóster. Estos resultados tienen implicación en los programas de vacunación frente a herpes zóster ya que pueden reducir los casos de riesgo de ictus tras herpes. Herpes zóster es un factor de riesgo independiente en la población británica particularmente para ACV, AIT e infarto de miocardio en aquellos sujetos que fueron afectados por la enfermedad antes de los 40 años. El mejor conocimiento de los factores de riesgo en los sujetos que han padecido zóster en edades más avanzadas explicaría porque en estos pacientes el riesgo de afectación vascular es menor. Enfermedades como EPOC, ICC, diabetes o riesgo de ICTUS, incrementan el riesgo de padecer Herpes Zóster Zóster y enfermedad inflamatoria intestinal Los enfermos con enfermedad inflamatoria intestinal presentan mayor riesgo para padecer zóster. El uso de tiopurinas, agentes anti-tnf, terapias combinadas y corticoides aumentaría el riesgo de padecer la enfermedad.

14 Long et al. 2013, han realizado un estudio sobre este tema. La cohorte incluyó pacientes con enfermedad de Crohn (CD), pacientes con colitis ulcerosa (CU), y no especificado con IBD, adaptado a individuos sin EII. En la cohorte EII había mayor riesgo de HZ en comparación a los no-eii (IRR 1,68; IC 95% 1,60-1,76). Después del ajuste, los pacientes con EII tenían un mayor riesgo de HZ que los no-eii (HR 1,49; IC del 95%: 1,42 a 1,57). En el análisis multivariados de casos y controles, los medicamentos anti-tnf (OR 1.81, IC 95% 1,48-2,21), corticosteroides (OR 1.73, IC 95% 1,51-1,99) y tiopurinas (OR 1,85; IC del 95%: 1,61 a 2,13) se asociaron de forma independiente con HZ. El riesgo de HZ fue mayor con la combinación anti-tnf y la terapia tiopurina (OR 3,29; IC del 95%: 2,33 a 4,65). Recomendaciones de vacunación frente a HZ *bajo criterios clínicos y epidemiológicos Vacunar como método eficaz de prevención a partir de los 60 años, aunque en los sujetos con algunos factores de riesgo, según la ficha técnica (FT), la vacuna está indicada a partir de los 50 años. Asociación vacunación zóster y riesgo de infección en enfermos mayores con cuadro de compromiso inmune (Zhang et al., JAMA 2012) Más de personas de > 60 años con procesos autoinmunes (Medicare retrospectivo) 4% recibieron la vacuna zóster y gripe

15 11,6 vs 7,8 por 1000 pacientes/año en no vacunados frente a los vacunados No hubo incremento de zóster en los que recibieron la vacuna La vacuna se asoció con baja incidencia de HZ en un seguimiento de 2 años. Vacuna del herpes zóster en adultos mayores y riesgo subsiguiente de enfermedad del herpes zóster (Tseng HF et al. JAMA, 2011) En los análisis, la vacunación se asoció con menor riesgo de herpes zóster (IR, 0,45; IC del 95%, 0,42-0,48). La reducción del riesgo de padecer herpes zóster no varió por la presencia de enfermedades crónicas como diabetes o enfermedades renales, cardiacas, pulmonares o hepáticas. Vacuna zóster y quimioterapia La vacuna sigue siendo efectiva tras quimioterapia, según un estudio de Kaiser Permanente publicado por Hung Fu Tseng en 2014 Hasta ahora había una laguna importante en que hacer con estos enfermos que podrían alterar su sistema inmune tras la quimioterapia. La vacuna ha demostrado ser segura y efectiva en adultos mayores con un sano sistema inmune De enfermos del Kaiser Permanente de más de 60 años que recibieron quimioterapia entre A los que se les administro previamente la vacuna de zóster presentaron un 42% menos de episodios de zóster tras la quimioterapia comparado con los que no la recibieron.

16 Ningún enfermo del grupo vacunado fue hospitalizado mientras que 6 de los no vacunados necesitaron hospitalización. Según Tseng, la edad esta asociada a un incremento de riesgo de cáncer y otras situaciones medicas complejas que pueden requerir tratamientos inmunosupresores como quimioterapia Es importante que los enfermos mayores se vacunen cuando todavía tienen un sistema inmune potente o antes del comienzo de tratamientos con inmunosupresores, porque la vacuna no estaría indicada si ya hay un compromiso del sistema inmune. Enfermos VIH con menos de 200 CD4 y vacuna zóster La incidencia / gravedad de herpes zóster (HZ) y la neuralgia post-herpética (PHN) se incrementa en los pacientes infectados por el VIH, especialmente en aquellos con inmunosupresión o síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. La terapia antiviral temprano (por ejemplo, aciclovir) no puede abortar HZ o prevenir PHN y es menos eficaz en aquellos con inmunisupresión avanzada. En un estudio multicéntrico (Benson e tal., 2012) en que se incluyeron 395 enfermos con HIV, 18 años, con ARN-HIV indetectable en plasma y CD4 200 cels/µl, con historia de la varicela o HZ >1 año antes de la entrada o VZV seropositivos en cualquier momento antes de la entrada en el estudio, llevado a cabo en 43 centros, doble ciego, aleatorio (3:1), multicéntrico, controlado con placebo, de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad, con 2 dosis de la vacuna administrada en el día 1 y en la semana 6, la vacuna de zóster (Zostavax ) redujo la incidencia y la gravedad de HZ (51,3% y 61,1%, respectivamente) y PHN (un 66%) en adultos sanos 60 años de edad. En resumen hay pruebas crecientes de que la vacuna atenuada de zóster podría utilizarse de forma segura en enfermos inmunocomprometidos previamente, expuestos al VZV en procesos inflamatorios biológicos e infección por VIH, considerando administrar la vacuna antes del comienzo de la inmunosupresion para conseguir mejor inmunogenicidad.

17 Repercusión en la calidad de vida El HZ y la NPH interfieren de forma significativa en todas las dimensiones relacionadas con la calidad de vida de los enfermos y, especialmente, con el trabajo, sueño y estado de ánimo. Resumen de la realidad social actual

18 Con el envejecimiento de la población hay: - Disminución de la capacidad funcional y aumento de la tasa de dependencia - Mayor vulnerabilidad a los cambios y entornos desfavorables - Aumento de los procesos crónicos Ante la dependencia y cronicidad del envejecimiento, se impone la prevención primaria, con programas de vacunación. Las dolencias medicas incrementan el riesgo de padecer Herpes Zóster A. Sicras-Mainar y cols. (Rev Neurol 2012) efectuaron un estudio observacional a

19 partir de la revisión retrospectiva de registros de enfermos de seis centros de atención primaria y un hospital. Se incluyeron todos los enfermos mayores de 30 años que demandaron atención por NPH entre 2007 y 2010 y se elaboraron dos grupos de estudio según la presencia/ausencia de NPH. Se reclutaron sujetos, con una edad media de 61,2 años, de los cuales el 59,2% eran mujeres. El 15,1% presentó NPH (tasa de incidencia: 0,8/1.000 habitantes/año y el porcentaje aumentó con la edad ( 65 años: 19,7%). La NPH se asoció principalmente a psicosis (odds ratio, OR = 3,9), demencia (OR = 2,3), depresión (OR = 1,8) y edad (OR = 1,1); p < 0,03. El uso de medicamentos fue superior (5,3 frente a 3,3; p < 0,001). El coste en atención primaria fue del 63,1% y los costes indirectos, del 24,7%. Los costes totales fueron de 1.827,1 frente a 457,5 euros (p = 0,003), respectivamente, debido a mayores pérdidas de productividad laboral (692,2 frente a 62,4 euros) y costes sanitarios (1.135 frente a 395,1 euros; p < 0,001). Todos los componentes del coste mantuvieron estas diferencias. La infección puede contribuir a la discapacidad a largo plazo. La recuperación nunca es completa y puede acelerar la pérdida de autonomía

20 PORQUÉ VACUNAR FRENTE A ZÓSTER Y NEURALGIA POSTHERPETICA? La respuesta está definida por su objetivo fundamental una población que comparte: Morbilidad compleja y medicación múltiple: lo habitual en personas de edad avanzada. La edad lleva consigo aumento de situaciones de cronicidad con aparición de procesos agudos intercurrentes no controlables, mayor dependencia y mayor utilización de los recursos sanitarios. El valor de la vacunación como modo para prevenir enfermedades y reducir el consumo de fármacos, es bien percibida por la población adulta. Qué aporta la vacunación frente al Herpes Zóster en el Calendario Vacunal del adulto? Amplia la vida saludable individual y de relación social y laboral ya que 1. Previene una enfermedad dolorosa, debilitante y persistente que podría afectar de manera significativa al individuo y a su contribución a la sociedad. 2. Mejora su calidad de vida 3. Ante la falta de efectividad de los tratamientos habituales, modifica una enfermedad que puede influir de forma importante su vida diaria de atención personal y familiar 4. Mantiene un sistema sanitario eficiente 5. Reduciendo los costes que supone el uso inesperado y evitable de recursos sanitarios especiales 6. Previene la descompensación de enfermedades crónicas, sobre la vulnerabilidad del enfermo crónico Situación mundial sobre la vacuna frente al herpes zóster En el momento actual hay más de 11 recomendaciones y/o financiaciones. Ver los mapas e información siguiente:

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22 Bibliografía citada Bouhassira D, et al. Patient perspective on herpes zoster and its complications: an observational prospective study in patients aged over 50 years in general practice. Pain 2012; 153: Weinke T, et al. The societal impact of herpes zóster and postherpetic neuralgia on patients, life partners, and children of patients in German. The Sci World J Article ID Serpell M, et al. Burden of post-herpetic neuralgia in a sample of UK residents aged 50 years or older: findings from the Zoster Quality of Life (ZQOL) study. Health Qual Life Outcomes. 2014; 12: 92. doi: / Oxman MN. Zoster vaccine: current status and future prospects. Clin Infect Dis 2010; 51: Forbes HJ, et al. Quantification of risk factors for herpes zoster population based case-control study. BMJ 2014;348:g2911 doi: /bmj.g2911. Aldaz P, y cols. Incidencia de herpes zoster en pacientes diabéticos. An Sist Sanit Navarr 2013: 36; Guignard AP, et al. Risk of herpes zoster among diabetics: a matched cohort study in a US insurance claim database before introduction of vaccination, Infection 2014; 42: Breuer J, et al. Herpes zoster as a risk factor for stroke and TIA: a retrospective cohort study in the UK..Neurology 2014; 83: e doi: /WNL Jin J. Stroke risk may be increased after shingles episodes. JAMA 2014; 311: doi: /jama Langan SM, et al. Risk of stroke following herpes zoster: a self-controlled case-series study. Clin Infect Dis 2014; 58: doi: /cid/ciu098. Long MD et al. Increased risk of herpes zóster among patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37: doi: /apt Zhang J, et al. Association between vaccination for herpes zoster and risk of herpes zoster infection among older patients with selected immune-mediated diseases. JAMA 2012; 308: doi: /jama Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zóster disease. JAMA.2011; 305: doi: /jama Tseng HF et al. Vaccination against zoster remains effective in older adults who later undergo chemotherapy. Clin Infect Dis 2014 ; 59: doi: /cid/ciu498 Benson C et al. Zostavax is generally safe and immunogenic in HIV+ adults virologically suppressed on ART: results of a Phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. 19th CROI, 5 8 March 2012, Seattle. Oral abstract 96. Lukas K, et al. The impact of herpes zoster and post-herpetic neuralgia on quality of life: patient-reported outcomes in six European countries. Z Gesundh Wiss 2012; 20:

23 Sicras-Mainar A, et al. Incidence, resource use and costs associated with postherpetic neuralgia: a population-based retrospective study. Rev Neurol 2012; 55: