Mecanismos de Resistencia a los Antibióticos

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Diego Robles Acuña
hace 7 años
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1 Mecanismos de Resistencia a los Antibióticos

Resistencia microbiana a los antibióticos Perdida de sensibilidad de un microorganismo a un ATB Intrínseca - La bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico -

2 Resistencia microbiana a los antibióticos Perdida de sensibilidad de un microorganismo a un ATB Intrínseca - La bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico - Diferencias en la permeabilidad - El ATB es expulsado eficientemente por sistemas de eflujo Adquirida - Adquisición de genes por transferencia horizontal: Conjugación Transformación Transducción Mutaciones Gram - Gram + 2

3 Resistencia frente a ATB Antibiótico Uso Clínico Resistencia observada Sulfonamidas Penicilina Estreptomicina años Cloramfenicol Tetracycline Erythromycin Vancomicina Cefalosporinas 1960 Fines de 1960 Meticilina Ampicilina años Necesidad constante de encontrar o desarrollar nuevos y mejores antibióticos 3

Evolución de la resistencia en Staphyloccocus aureus BlaZ Staphylococcus aureus MRSA Bacteria Gram-positiva que causa graves infecciones intrahospitalarias MecR-MecI-MecA VanH-VanA-VanX

4 Evolución de la resistencia en Staphyloccocus aureus BlaZ Staphylococcus aureus MRSA Bacteria Gram-positiva que causa graves infecciones intrahospitalarias MecR-MecI-MecA VanH-VanA-VanX Linezolid (Zyvox) del grupo de las 2-oxazolidona Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis proteica de la bacteria al impedir la formación del complejo de iniciación ARNr L3 o L4 Cfr 4

5 Cuál es el origen de los mecanismos de resistencia a los ATB? 5

6 Autoprotección de Bacterias productoras de Antibióticos Los productores de antibióticos desarrollaron mecanismos de protección e inmunidad contra sus propias armas y representan un reservorio natural de genes de defensa anteriores al uso clínico de los antibióticos... 6

7 Autoprotección de Bacterias productoras de Antibióticos 7

Mecanismos de Resistencia frente a ATB 1- Inactivación por destrucción o modificación de la droga: - Hidrólisis - Modificación covalente 2- Modificación del

8 Mecanismos de Resistencia frente a ATB 1- Inactivación por destrucción o modificación de la droga: - Hidrólisis - Modificación covalente 2- Modificación del sitio blanco: - Modificación covalente - Reemplazo - Mutaciones 3- Disminución de la concentración intracelular: - Disminución de la entrada - Aumento de la salida 8

9 Evolución de la resistencia en Staphyloccocus aureus BlaZ Staphylococcus aureus MRSA Bacteria Gram-positiva que causa graves infecciones intrahospitalarias 9

10 Destrucción o modificación de la droga 10

11 Destrucción de la droga β-lactámicos: Inhiben las transpeptidasas 11

12 Transpeptidasas β-lactamasas PBPs Destrucción de la droga Inhibición de la reacción de transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicano Activan el mecanismo autolítico endógeno bacteriano Existe enzimas de diferentes tipo: Serin-β-lactamasas (Tipo A, C y D) Metalo-β-lactamasas (Zn +2 ) Periplasmicas o unidas a membrana interna (Gram -) o extracelulares (Gram +) Constitutivas o inducibles 12

13 Las β-lactamasas en el periplasma evitan que los ATB lleguen a sus blancos 13

14 Regulación de la expresión de los genes de las β-lactamasas E. coli : ampgdr y ampc Penicilina Amidasa β-lactamasa AmpC Regulador transcripcional 14

15 Regulación de la expresión de los genes de las β-lactamasas Resistencia a β-lactámicos: Síntesis de β-lactamasa BlaZ S. aureus MRSA PBP Regulador negativo 15

16 Estrategias para neutralizar las β-lactamasas - Desarrollo de β-lactámicos semisintéticos que sean hidrolizados lentamente: carbapenem (Thienamycin), monobactam - Inhibidores (competitivos) de β-lactamasas: Ac. clavulánico Reareglo estuctural del acyl-enz 16

17 Estrategias para neutralizar las β-lactamasas 17

18 Modificación del blanco 18

19 Evolución de la resistencia en Staphyloccocus aureus BlaZ Staphylococcus aureus MRSA Bacteria Gram-positiva que causa graves infecciones intrahospitalarias MecR-MecI-MecA VanH-VanA-VanX ARNr L3 o L4 Cfr 19

20 Resistencia a β-lactámicos: Síntesis de PBP2a insensible a β-lactámicos S. aureus MRSA Reemplazo del sitio blanco PBP Regulador negativo 20

21 Evolución de la resistencia en Staphyloccocus aureus BlaZ Staphylococcus aureus MRSA Bacteria Gram-positiva que causa graves infecciones intrahospitalarias MecR-MecI-MecA VanH-VanA-VanX ARNr L3 o L4 Cfr 21

22 Modificación del sitio blanco Resistencia a Vancomicina: vanr, vans, vanh, vana,, vanx, vany y vanz D-ala-D-ala D-ala-D-Lac VanS: Proteina snesora VanR: Activador transcripcional VanH: Piruvato reductasa VanA: Ligasa A-ala-X VanX: D-ala-D-ala dipeptidasa VanY: D-D Carboxipeptidasa 22

23 Modificación del sitio blanco Resistencia a Vancomicina por modificación de D-Ala por D-Lac 1000 Kd 23

24 Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas Que actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma Aminoglicósidos: Kanamicina Tetraciclinas: Tetraciclina Que actúan sobre la unidad 50S del ribosoma Cloranfenicol Macrólidos: Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina 24

25 Modificación de la droga Modificaciones químicas de aminoglicosidos: Kanamicina Adenilación Fosforilación Acetilación 25

26 Modificación de la droga Modificaciones químicas de aminoglicosidos: Cloranfenicol Hidrólisis Acetilación Fosforilación 26

27 Resistencia frente a Macrólidos - Inactivación de la droga: Glicosilación del OH del aminoazúcar - Disminución de cc intracelular: Bombas de transporte - Modificacion de sitio blanco: Dimetilación de residuo Adenina rrna Mutaciones puntuales de rrna o proteínas ribosomales 27

28 Resistencia frente a Macrólidos - Inactivación de la droga: Glicosilación del OH del aminoazúcar OleB 28

29 Modificación del sitio blanco - Modificacion de sitio blanco: Dimetilación de residuo Adenina rrna Mutaciones puntuales de rrna o proteínas ribosomales 29

30 Streptogramin B Modificación del sitio blanco Unión de Macrólidos al ribosoma 30

31 Modificación del sitio blanco Resistencia a Rifampicina: Mutaciones puntuales de subunidad β RNA Pol Resistencia a Quinolonas: Mutaciones puntuales de subunidad A de DNA Girasa 31

32 Disminución de la concentración intracelular de la droga 32

33 Disminución de la concentración intracelular: Bombas de eflujo Gram negativas Gram positivas 1) ABC: ATP-binding cassette 2) MSF: major facilitator superfamily 3) SMR: small multidrug-resistance 4) RND: resistance-nodulation-division 5) MATE: multidrug and toxic compound extrusion 33

34 Disminución de la concentración intracelular Mecanismo de resistencia a Tetraciclina Cuando la tetraciclina entra a la célula se une con alta afinidad a la proteina TetR, que funciona como represor del gen de la bomba TetA (MFS), se sobreproduce y se inserta en la membrana 34

35 Resumen Mecanismos de Resistencia 35

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