CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE MELANOMA CUTÁNEO

Transcripción

1 CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE MELANOMA CUTÁNEO - Junio de Participantes ARGENTINA Dra. Gabriela Cinat (O) Dr. Fernando Stenguel (D) Dr. Mario Marini (D) CHILE Dra Berta Cerda Oncóloga Dra. Cecilia Orlandi (D) Dr. Rodrigo Loubies (D) Dr. Ricardo Schwartz (C) Dr Gustavo Vial (C) Dra. Cecilia Hales (O) Dra. Berta Cerda (O) VENEZUELA Dr. Willmer Ramos (O C) Dra. Rossana Monte de Oca (O) Dr. Javier Soteldo (C) Dr. Yihad Khalek (C) COLOMBIA Dr. Eduardo Fierro (D) Dr. Alvaro Acosta (D) Dr. Carlos Duarte (C) EE.UU. Dr. Weber (O)

2 MELANOMA CUTÁNEO INTRODUCCIÓN Definición. Proliferación neoplásica maligna de origen melanocítico, con gran potencial para generar metástasis. Surge con mayor frecuencia en la piel y las mucosas y menos frecuentemente en otros órganos. Epidemiología. La incidencia del melanoma cutáneo ha ido en aumento en las últimas décadas, en especial en la población caucásica, más que ningún otro tipo de cáncer, representando casi el 90% de las muertes producidas por los tumores cutáneos malignos. Etiología. Su etiología es compleja, con varios factores intervinientes. La exposición solar se considera el principal factor etiológico. Es una enfermedad génica en la cual tanto factores genéticos como epigenéticos están involucrados en el desarrollo del fenotipo maligno. Existen algunos casos familiares determinados genéticamente. El melanoma puede desarrollarse a partir de los de los melanocitos (o de sus células madres) de la piel normal, o a partir de lesiones precursoras (nevo displásico o atípico, nevo melanocítico congénito gigante, etc.). Clasificación. De acuerdo a los rasgos clínicos y anatomopatológicos, se reconocen cuatro tipos fundamentales de melanoma cutáneo: melanoma lentigo maligno (MLM) melanoma extensivo superficial (MES) melanoma acrolentiginoso (MAL) melanoma nodular (MN) Los tres primeros presentan una fase de crecimiento intraepidérmico inicial, a diferencia del melanoma nodular, que posee crecimiento intradérmico invasivo de novo, lo que dificulta el pronóstico. Usualmente es hiperpigmentado (predominantemente negro) aunque puede ser amelanótico. Manejo y tratamiento. El melanoma es un cáncer potencialmente curable si es diagnosticado precozmente y recibe el tratamiento adecuado. La extirpación quirúrgica temprana del melanoma cutáneo primario constituye la base fundamental del tratamiento y es esencial en el pronóstico del paciente. Las características de la resección quirúrgica (márgenes, mapeo linfático y ganglio centinela) para cada caso individual van a depender de las características clínico-patológicas del tumor y de varios aspectos propios del paciente. A partir de todo ello, se determinará la posible solicitud de estudios por imágenes, la indicación de vaciamiento ganglionar selectivo y el tratamiento adyuvante. Para su prevención, detección, estadificación, tratamiento y seguimiento, se requiere un enfoque multidisciplinario. 1, 2 Página 2 de 41

3 EPIDEMIOLOGÍA DEL MELANOMA CUTÁNEO EN LATINOAMÉRICA El melanoma cutáneo (MC) es uno de los pocos tumores malignos cuyas tasas de incidencia y mortalidad van en aumento en muchas partes del mundo, en particular en la población caucásica. La incidencia y mortalidad por MC dependen de varios factores, siendo la exposición a radiaciones ultravioleta el principal factor de riesgo. Otros factores influyentes son las medidas de prevención existentes y procesos de transición epidemiológica y demográfica, que ocasionan una mayor carga de morbilidad y mortalidad por cáncer en casi todo el mundo. Como se ha destacado en una actualización sobre la epidemiología del MC, 3 la principal fuente de información epidemiológica sobre todos los tumores, incluyendo el melanoma, proviene de los registros de cáncer. Recomendaciones Acrecentar el compromiso de los profesionales para enviar la información con los datos de los pacientes con melanoma a los distintos registros vigentes en los respectivos países. Argentina. En un análisis que abarca el período , se encontró que la tasa cruda de mortalidad por MC para el país, para ambos sexos, fue de 0,7 defunciones por cada personas, por año (1.081 muertes/año). El número de defunciones y la tasa de mortalidad aumentaron gradualmente, llegando para el período a un promedio de muertes/año (con una tasa de mortalidad de 1,3 defunciones / personas) (D. Loria, comunicación personal de resultados a partir de las bases de mortalidad de la Dirección de Estadísticas e Información en Salud. Ministerio de Salud). En cuanto a la incidencia, sólo dos Registros de cáncer de base poblacional, uno de Concordia (Provincia de Entre Ríos) y otro de Bahía Blanca (Provincia de Buenos Aires), han presentado resultados que fueron aceptados por su calidad, por la Agencia Internacional de Investigaciones en Cáncer (IARC, Lyon). 2,4,5 La escasez de datos sobre la incidencia del MC impulsó la creación del Registro Argentino de Melanoma Cutáneo (RAMC) en el año Un estudio publicado recientemente sobre pacientes registrados, mostró que la localización más frecuente en mujeres fue en miembros inferiores y en varones en el tronco (p<0,001). 6 Chile. Actualmente en el país existen dos registros poblacionales integrados a la IARC. 7 Este organismo ha informado un estimado (año 2008) de 434 casos nuevos a nivel nacional (53% hombres) y una tasa cruda de 2,6 casos por habitantes y estandarizada de 2,2. 8 Para el año 2008, la tasa de mortalidad estandarizada fue 0,65. Para el período la tasa de mortalidad promedio fue 0,77. Brasil. El Registro de Goiânia informó una incidencia anual estimada de melanoma de 3,49 y 2,78 casos por habitantes para hombres y mujeres, respectivamente. 9 Con respecto a las tasas de mortalidad, a partir de datos provenientes del Sistema de Información sobre Mortalidad (SIM), se ha informado para el período una Página 3 de 41

4 variación porcentual anual promedio en la mortalidad asociada al melanoma de 1,1% para todo el país. 10 Al igual que para Argentina, un estudio informó que el sitio más frecuente de MC fue el tronco en varones y miembros inferiores en mujeres. 11 Colombia. De acuerdo con el Registro de Cáncer de Cali (RPCC), la incidencia anual promedio del MC aumentó de 1,6 a 3,5 en varones y de 1 a 3,2 en mujeres durante el período Por otro lado, los datos provenientes del Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta (CDFLLA) indican, para el período , un aumento de 2,7 casos por habitantes a 13 casos por habitantes. 13 México. El Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas (RHNM) informó, en el año 2003, nuevos casos de MC 14 y una mortalidad de 377 casos (0,4 por habitantes). 15 Durante el período incrementó la incidencia del MC, y fue más prevalente en mujeres (57,1%). 16 Puerto Rico. De acuerdo con el Registro Central de Cáncer de Puerto Rico (PRCCR), para el período se han registrado nuevos casos de melanoma. La incidencia anual ajustada por edad fue de 1,9 (varones) a 3,6 (mujeres) y las tasas de mortalidad fueron de 0,3 y 0,7 por habitantes para varones y mujeres, respectivamente. 17 Al igual que lo informado en otros países de Latinoamérica, la ubicación anatómica más frecuente fueron las extremidades inferiores en mujeres y el tronco en varones. Venezuela. Aunque no existen estudios poblacionales o registros confiables que informen las tasas de incidencia y mortalidad, en el año 2004 el Registro Nacional de Cáncer de Venezuela (RNCV) ha puesto en marcha un proyecto piloto que comprende una versión para internet de una base de datos electrónica originalmente creada por el Grupo Multidisciplinario y Multicéntrico para el Estudio del Melanoma (GMMM) para las ciudades de Caracas y Valencia. 18 Según los datos del GMMM, para el año 2009 se encontraban en la base de datos 701 pacientes, de los cuales el 54,9% eran mujeres. Se informaron 116 casos de MC por año. Página 4 de 41

5 FACTORES DE RIESGO La identificación de personas con factores de riesgo de desarrollar melanoma se basa en: Etnia: piel blanca, cabellos rubios o rojizos y ojos claros Edad y sexo: adultos mayores, con ligero predominio por el sexo masculino Fototipo de piel I II III Piel con daño actínico Antecedentes familiares de melanoma Historia personal de melanoma u otros cánceres cutáneos no melanoma (carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular) Múltiples nevos melanocíticos Nevos con trastornos de la arquitectura (nevos displásicos o atípicos) Nevo melanocítico congénito, especialmente los de gran tamaño (gigantes) Fotosensibilidad con tendencia a formar efélides Dificultad para broncearse Haber recibido exposiciones solares intensas de tipo intermitente Fotoprotección inadecuada Antecedentes de quemaduras solares, especialmente durante la niñez y la adolescencia Tratamientos fototerápicos previos (PUVA, UVB, etc.). Uso de gabinetes de bronceado ( camas solares ) Padecer de genodermatosis con potencial carcinogénico (xeroderma pigmentoso) o poseer otras dermatosis marcadoras (síndrome del nevo displásico) o precursoras de melanoma (nevo azul celular, nevo de Ota, nevo spilus gigante). Inmunosupresión Recomendaciones Aquellas personas con factores de riesgo deberán particularmente recibir pautas sobre fotoeducación (conocer el daño que producen las RUV si se exponen a ellas en forma indebida) y de fotoprotección (enseñarles cómo implementar medidas protectoras para evitar sus efectos nocivos). Enseñar e inculcar el autoexamen dermatológico y consultar periódicamente al médico dermatólogo. Página 5 de 41

6 DIAGNÓSTICO CLÍNICO Los nevos comunes o lunares normales presentan aspecto uniforme, organización de los distintos elementos semiológicos y son estables. Por el contrario, los melanomas presentan aspecto irregular, gran desorganización en los elementos dermatológicos objetivos (A: asimetría, B: bordes irregulares, C: coloración variable, D: diámetro mayor a 5 mm) y/o presentan sintomatología subjetiva; como prurito, ardor, dolor; y son inestables. El ABCDE es útil en algunos tipos de melanoma, pero posee menor valor para melanomas pequeños o nodulares. También es de utilidad el criterio del patito feo. Los melanomas cutáneos se clasifican en cuatro subtipos clínicos principales que reflejan su patrón de crecimiento: el melanoma lentigo maligno, el melanoma extensivo superficial y el melanoma acrolentiginoso presentan una fase inicial de crecimiento intraepidérmico; mientras que el melanoma nodular tiene un patrón de crecimiento intradérmico invasivo de novo. Durante el pasaje de la fase de crecimiento horizontal a la fase de crecimiento vertical se observa, en los primeros tres suptipos, una sobreelevación del área afectada junto con un alisamiento de la superficie, perdiéndose el cuadriculado normal de la piel, que generalmente adquiere coloración negra intensa. Tipo % * Edad Localización preferencial Melanoma lentigo maligno 5-8 Afecta a personas de edad avanzada (60-70 años) con exposiciones solares persistentes Áreas expuestas de la cara Melanoma extensivo Afecta a personas de Parte alta de la superficial mediana edad (40-50 espalda en los años) hombres y en las piernas en mujeres Características Las lesiones suelen ser máculas parduscas, redondeadas u ovales cuyo tamaño aumentan muy lentamente (5 a 10 años) y en forma excéntrica hasta adquirir grandes dimensiones (5 a 7 cm de diámetro). Presenta coloración variada pardo-negruzca con contornos policíclicos poco definidos, lo que dificulta la delimitación visual Es asintomático, con muy buen pronóstico Se reconoce al lentigo maligno de Hutchinson (o melanosis precancerosa de Dubreuilh ) como un melanoma lentigo maligno in situ. La lesión es ligeramente sobreelevada, asimétrica, de tamaño variable (de 0,5 a 2-3 cm), con límites irregulares por la presencia de indentaciones. Presenta una coloración variable entre castaño y negro, con matices grises, azulados y rosados Su crecimiento es relativamente lento, con pronóstico intermedio en comparación con otros melanomas cutáneos Es el subtipo que aparece con mayor frecuencia a partir de lesiones previas (nevos melanocíticos); con gran Página 6 de 41

7 Melanoma acrolentiginoso (o acromucolentiginoso) 6-10 ** Afecta principalmente a personas en la sexta década de la vida Melanoma nodular Afecta a personas de años (con mayor frecuencia en varones) Palmas, plantas, falanges terminales y mucosas (bucal, anal y genital) Cabeza, cuello y tronco tendencia a regresión parcial La lesión se presenta como máculas con tonalidades variables de negro, con contornos irregulares poco definidos Su crecimiento intermedio y su pronóstico es desfavorable El melanoma del aparato ungueal, suele expresarse clínicamente en su fase temprana como una tenue pigmentación pardo-negruzca en la piel periungueal proximal (signo de Hutchinson) o como una mancha negra lineal a lo largo de la lámina ungueal (melanoniquia longitudinal). Se manifiesta como una lesión saliente, redondeada, de 1 a 3 cm de diámetro, con superficie lisa, de color negro. Presenta tendencia a la ulceración y al sangrado. Un bajo porcentaje se presentarse con tonalidades claras (melanoma amelanótico) Su crecimiento es rápidamente invasivo y está asociado a un muy mal pronóstico. De todos los tipos de melanomas, es la variedad con mayor dificultad para el diagnóstico temprano * Porcentaje de todos los melanomas. ** En la etnia caucásica (más frecuente en las etnias amarilla y negra). Además se describen otras presentaciones inusuales, como la forma mínima (o melanoma de inicio), el melanoma amelanótico, el melanoma polipoideo (o pedunculado), el melanoma verrugoso (de novo), el melanoma desmoplásico, el melanocitoma epiteliode pigmentado, el melanoma tipo animal, entre otros. Dado que el manejo médico va a variar según el pronóstico de los distintos tipos de melanomas, es importante reconer estas otras variantes clínico-patológicas, ya que algunas pueden presentar un mejor pronóstico (melanoma de inicio, melanoma verrugoso, melanocitoma epitelioide) mientras que otras presentan un pronóstico más desfavorable (melanoma polipoideo) o mayor tendencia a recurrencia local (melanoma desmoplásico). Recomendaciones Ante la presencia de lesiones de color negro que surgen sobre piel sana o frente a la modificación de lesiones pigmentarias preexistentes, consultar al dermatólogo. Melanoma recurrente local. Se desarrolla postquirúrgicamente dentro de los 2 5 cm de la cicatriz operatoria del tumor primario. Se lo clasifica como: Página 7 de 41

8 Melanoma primario persistente (o verdadero). En esta variante la recurrencia local es consecuencia de una cirugía que no permitió eliminar totalmente al tumor primario (con mayor frecuencia debido a márgenes insuficientes de los contornos laterales). La recurrencia se observa clínicamente como una pequeña mácula hiperpigmentada que aparece sobre la cicatriz quirúrgica o en contigüidad a la misma. Su histopatología posee un componente primordialmente intraepidérmico. Es de buen pronóstico con una sobrevida a 5 años del 89% y el tratamiento recomendado es la extirpasión de la lesión con un margen de 2 cm alrededor de la recurrencia, incluyendo a toda la cicatriz quirúrgica previa (en raqueta). 19,20 Melanoma recurrente local metastásico. La recurrencia se debe a que la cirugía del tumor primario fue posterior a la diseminación metastásica locorregional, sin manifestación clínica en ese momento, y que luego se evidencia por la aparición de uno o varios tumores nodulares pequeños, azulados, ubicados alrededor de los 2 5 cm de la cicatriz operatoria, cuya histología no suele tener componente epitelial sino dérmico o hipodérmico. Es de pronóstico desfavorable con una sobrevida a 5 años del 33% y debe ser estudiado y tratado como verdaderas metástasis. 19,20 Recomendaciones Ante la recurrencia de un melanoma dentro del área comprendida entre los 2 5 cm, contando desde la cicatriz operatoria del tumor primario, es imprescindible realizar una adecuada correlación clínico-patológica de la recurrencia, para distinguir si se trata de un melanoma primario persistente (verdadero) o un melanoma recurrente local metastásico, ya que cada uno de ellos tiene un tratamiento y un pronóstico particular. Página 8 de 41

9 HISTOPATOLOGÍA Una estadificación correcta del tumor primario depende fundamentalmente del estudio anatomopatológico capaz de aportar información sobre la biología del tumor, parámetros pronósticos y garantiza la la elección de los márgenes quirúrgicos adecuados. 21 El médico deberá incluir en el estudio histopatológico la descripción clínica de la lesión (subtipo de melanoma), la localización de la lesión primaria, la edad y sexo del paciente, el método de biopsia utilizado y reparar con un punto de sutura o marca el extremo cefálico de la biopsia; y todo ello deberá reproducirse en el informe. Los datos fundamentales que se deben incluir en el informe Histopatológico son: Localización anatómica. Diagnóstico: tipos histológicos. o Melanoma, sin otra especificación o Melanoma extensivo superficial o Melanoma nodular o Melanoma lentigo maligno o Melanoma acral-lentiginoso o Melanoma desmoplásico y/o desmoplásico neurotropo o Melanoma desarrollado en nevo azul o Melanoma desarrollado en nevo congénito gigante o Melanoma en la infancia o Melanoma nevoide o Melanoma persistente Espesor (Breslow): El espesor tumoral se mide entre la capa granulosa de la epidermis de la piel suprayacente o la base de la úlcera (si se trata de una lesión ulcerada) y el elemento más profundo de invasión tumoral como por ejemplo, el punto de avance de una masa individual o de un grupo aislado de células, por debajo de la masa tumoral principal. Para la medición del máximo espesor tumoral se utiliza un ocular micrométrico calibrado, en un ángulo recto con la piel normal adyacente. Si el límite profundo del espécimen pasa por tejido tumoral, el espesor será referido como al menos _ mm ( no inferior a _ mm ), indicando las limitaciones de la evaluación. Página 9 de 41

10 Ulceración: En melanaoma la ulceración queda determinada por la conjunción de: ausencia epidérmica completa (incluyendo capa córnea y membrana basal); evidencia de cambios reactivos (por ej.: depósito de fibrina, neutrófilos); y adelgazamiento, desaparición o hiperplasia de la epidermis vecina, en ausencia de trauma o de un procedimiento quirúrgica reciente. Satélites microscópicos: Se definen como nódulos de células metastásicas de más de 0.05 mm de diámetro, claramente separados del tumor principal, por lo menos por 0.3 mm de dermis normal en el corte donde se determinó el espesor de Breslow. Descripción de los márgenes: Márgenes periféricos: o o o o o o o No evaluables. No comprometidos por melanoma invasor. Distancia desde el melanoma invasor al margen periférico más cercano: _ mm (sólo requerido para escisiones). Especificar localizaciones (si es posible) Comprometidos por melanoma invasor. Especificar localizaciones (si es posible) No comprometidos por melanoma in situ. Distancia desde el melanoma in situ al margen periférico más cercano: _ mm (sólo requerido para escisiones). Especificar localizaciones (si es posible) Comprometidos por melanoma in situ. Especificar localizaciones (si es posible). Margen profundo: o o o No evaluable No comprometido por melanoma invasor. Distancia del melanoma invasor al margen: _ mm (sólo requerido para escisiones). Especificar localizaciones: (si es posible) Comprometidos por melanoma invasor. Especificar localizaciones (si es posible). Recuento mitótico: Se dedine por el número de mitosis por milímetro cuadrado, (6 a 7 campos de gran aumento ocular 10x y objetivo 40x-). Un recuento 1/mm 2 es un fuerte indicador de pronóstico desfavorable en melanoma. Para evaluar la actividad mitótica se debe identificar en primer lugar el sector de la fase de crecimiento vertical con mayor número de mitosis, lo que se conoce como hot spot. Se cuentan las mitosis en el hot spot y luego se continúa con la Página 10 de 41

11 evaluación de los campos adyacentes hasta abarcar 1 mm 2. De no ser posible identificar el hot spot la determinación se realiza en varias áreas aleatorias para obtener un promedio expresado por milímetro cuadrado. En los casos en los que el componente invasor del tumor no abarca 1 mm 2 se debe intentar extrapolar una tasa por esa unidad de superficie. Nivel anatómico (Clark): En la séptima edición del American Joint Commite on Cáncer (AJCC) la actividad mitótica ha reemplazado a los niveles de Clark, subclasificando a las lesiones pt1 en T1a o T1b *. La AJCC recomienda el estudio del ganglio centinela para lesiones en estadio T1b o superiores, por lo que esta diferenciación tiene relevancia clínica significativa. * En el texto y en el comentario de una tabla en el capítulo respectivo, los niveles de Clark IV o V son referidos como un criterio terciario para T1b en casos sin ulceración o si el recuento mitótico no puede ser determinado y deberían informarse por constituir la base para sobre-estadificar lesiones T1. Fase de crecimiento tumoral: Radial, vertical o indeterminada Invasión vascular: No identificada, Presente o Indeterminada. Invasión perineural: No identificada, Presente o Indeterminada. Linfocitos infiltrantes intratumorales (TILs): No identificados, Presentes brisk o Presentes non-brisk Regresión tumoral: en el informe histopatológico se debe registrar la presencia de regresión, especialmente si se correlaciona con la clínica y la dermatoscopia. La presencia de regresión puede influir la decisión de realizar el estudio de ganglio centinela. Una regresión completa o mayor al 75% de un melanoma invasor esta asociado a un peor pronóstico. Estudio histopatológico del ganglio centinela. Para realizar el estudio hitopatologico del ganglio centinela se obtinen cortes histológicos, hemiseccionados e incluidos en parafina, a partir del ganglio fijado en formol al 10%. Se realizan las tinciones escalonadas de hematoxilina-eosina y de inmunohistoquímica (proteína S100, HMB45, Melan-A). La evaluación del compromiso ganglionar puede brindar resultados variables, desde la presencia de células tumorales aisladas hasta metástasis que pueden categorizarse según su extensión. 22,23 En melanoma no está recomendado el estudio de rutina del ganglio centinela por biopsia intraoperatoria. Página 11 de 41

12 Además, se pueden realizar otros estudios útiles para determinar el perfil molecular del tumor; como por ejemplo el análisis de mutaciones en el gen BRAF o C-KIT, muchos de los cuales se pueden realizar sobre el tejido incluído en parafina. También se puede criopreservar tejido tumoral en bancos de tumores. Recomendaciones El estudio histopatológico del melanoma debe ser realizado por un patólogo conocedor del tema y deberá incluir todas las variables aquí especificadas, ya que son la base donde se apoya el futuro accionar médico. Página 12 de 41

13 CIRUGÍA DEL MELANOMA CUTÁNEO NO ES ACONSEJABLE TRATAR UNA LESION PIGMENTADA SOSPECHOSA DE MELANOMA, SIN ANTES CONTAR CON UNA BIOPSIA PREVIA ADECUADA. Biopsia. La biopsia escisional del espesor completo, con 1 a 3 mm de márgenes es la biospsia más recomendable, dado que permite el diagnóstico histológico definitivo. El uso de márgenes más amplios no es aconsejable, ni tampoco la reconstrucción por medio de colgajos que pudieran obstaculizar la biopsia de ganglio centinela. Incisión oncológica: se aconseja planificar la incisión previendo la incisión definitiva, ya que en caso de ser necesaria una escisión amplia esto facilita el procedimiento. Histológicamente, las biopsias incisionales son más difíciles de interpretar. Aunque pueden no ser representativas del verdadero espesor de la lesión, no se ha demostrado que empeoren el pronostico. Las biopsias incisionales de espesor completo, pueden ser aceptables en ciertas localizaciones como cara, oreja, palmas, plantas, o en lesiones amplias. Idealmente, para obtener la muestra se debe elegir el sitio más profundo de la lesión, que habitualmente se expresa clínicamente como el área más saliente y pigmentada. Se debe considerar la posibilidad de efectuar biopsias en más de un sitio de la lesión. La biopsia por afeitado (shave) puede comprometer el diagnóstico y la correcta determinación del espesor de la lesión, por lo que no se aconseja este procedimiento. Idealmente, un un patólogo con experiencia en lesiones pigmentarias debe ser el responsable de realizar el estudio histológico. Es recomendable utilizar la dermatoscopía para evaluar el resultado. Tumor Primario. La cirugía es el tratamiento de elección del MC localizado. Preferentemente, el procedimiento quirúrgico debe realizarse antes de cumplidas las 4 a 6 semanas del diagnóstico. Los márgenes de resección se definene según el espesor de Breslow; basados en resultados de ensayos prospectivos y aleatorizados. 24,25 Espesor MM in situ Breslow <1mm Breslow 1 2mm Breslow > 2mm Márgenes de resección 0.5 cm 1cm 1-2 cm 2 cm Página 13 de 41

14 El margen en profundidad debe ser igual al cutáneo e incluir al subcutáneo hasta la fascia (la resección de la fascia es opcional). De acuerdo al sitio anatómico, proximidad a estructuras vitales (párpados, dedos, etc.) o debido a la condición médica del paciente (párpados, dedos, etc.), los márgenes pueden ser inferiores. Para la reconstrucción se empleará el método que ofrezca el mejor resultado funcional y cosmético. En los casos de lesiones extensas de MC in situ de tipo lentigo maligno, la extensión subclínica puede ser mayor a 0.05 cm, por lo que se aconseja que para el estudio de los márgenes de resección se consideren como opción técnicas más exhaustivas (cirugía micrográfica de Mohs). Ganglios Linfáticos. Biopsia ganglionar. Ante la sospecha clínica o radiológica de compromiso ganglionar, para la confirmación se prefiere la punción con aguja fina, de ser necesario con control radiológico (ecografía). La biopsia quirúrgica del ganglio aumenta el riesgo de diseminación local por siembra en el campo operatorio. Por lo cual, de realizarse una biopsia ganglionar y comprobarse la presencia de metástasis, se debe incluir la cicatriz de la biopsia en la incisión del vaciamiento para el vaciamiento terapeutico. Vaciamiento profiláctico. Varios estudios prospectivos y aleatorizados han sido incapaces de demostrar un beneficio en la sobrevida global de pacientes con MC mediante el empleo de vaciamiento profiláctico En la actualidad, se desaconseja el empleo de vaciamiento profilácticos. Sin embargo, en el ensayo clínico más extenso y mejor diseñado, se reconocieron varios subgrupos (menores de 60 años, Breslow menor de 2mm, no ulcerados) para los cuales la sobrevida global fue significativamente mejor en el brazo tratado con vaciamientos profilácticos. 28 En vista de los resultados de este estudio, pareciera útil seleccionar a aquellos pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento temprano del área ganglionar. Biopsia de ganglio centinela. Siguiendo la línea de pensamiento que favorece el tratamiento temprano del área ganglionar, se incorporó la biopsia de ganglio centinela. Este procedimiento se basa en que el drenaje linfático se desarrolla en patrones específicos; a partir del sitio anatómico del MC, en primer lugar el drenaje se dirige desde el sitio anatómico del MC a un ganglio/s (centinela/s) y la linfa se distribuye a partir de allí a los demás ganglios regionales. Su identificación, aislamiento y posterior estudio histológico posibilita el diagnóstico de metástasis subclínicas y la decisión de la opción terapéutica (vaciamiento terapéutico) del área ganglionar. La biopsia del ganglio centinela es una técnica compleja, para la cual es necesario un equipo multidisciplinario (medicina nuclear, cirugía, anatomía patológica). El fracaso de la técnica reside en los resultados falsos negativos: la incapacidad de detectar micrometástasis en el/los ganglio/s centinela correctos que luego evolucionarán a metástasis clínicas. La curva de aprendizaje es aproximadamente de 50 casos. Por ello, lo más aconsejable es concentrar la utilización del procedimiento en centros con gran Página 14 de 41

15 volumen, donde sea factible adquirir y mantener esa experiencia. El procedimiento debería ser llevado a cabo por cirujanos con experiencia en disecciones ganglionares. Es preferible referir al paciente a un centro especializado cuando no se cuenta con estas condiciones adecuadas. Se ha demostrado mediante ensayos clínicos que la biopsia de ganglio centinela: 24 Es un excelente factor pronóstico Es útil para la estadificación del MCy para identificar pacientes para eventual tratamiento adyuvante Prolonga la sobrevida libre de enfermedad Sin embargo, no se ha demostrado que la biopsia de ganglio centinela modifique la sobrevida global. La biopsia de ganglio centinela se encuentra indicada para pacientes en estadio N0 (palpación clínica y ecografía) con: Breslow 1mm Breslow < 1mm con factores de pronóstico desfavorable o ulceración o índice mitótico 1 x mm2 En pacientes con un espesor de Breslow > 4mm, en quienes la incidencia de metástasis a distancia es equiparable a las metástasis regionales, la biopsia del ganglio centinela es controversial. Conducta con el área ganglionar. En pacientes en estadio N0 con criterios para indicación de biopsia del ganglio centinela, actualmente se aconseja discutir junto con el paciente el costo/beneficio de este procedimiento, para luego tomar la decisión: Biopsia de ganglio centinela negativa o No más tratamiento Biopsia de ganglio centinela positiva o Se recomienda completar el vaciamiento o Si el paciente no está de acuerdo en efectuar el procedimiento de ganglio centinela, se puede considerar realizar controles clínicos frecuentes con ecografía del área ganglionar, a fin de detectar una recaída ganglionar. Ganglios clínicamente positivos (clínica o radiología) o Descartar metástasis a distancia o Vaciamiento terapéutico Vaciamiento terapéutico. Disección completa del área anatómica: Según la ubicación anatómica del tumor primario, pueden incluirse en el vaciamiento una disección de la celda parotídea y/o de los ganglios retroauriculares y occipitales. Página 15 de 41

16 Los vaciamientos cervicales completos (incluyendo los niveles I a V) son preferibles en el área de cabeza y cuello. En región axilar se aconseja incluir los tres niveles en el vaciamiento. En la región inguinal se incluirá el vaciamiento profundo (ilíaco obturatriz) de acuerdo con la extensión del compromiso ganglionar. o o o Evidencia radiológica de compromiso profundo Tres o más ganglios histológicamente positivos en el vaciamiento superficial Ganglio de Cloquet positivo Se ha demostrado que la radioterapia puede ser útil para disminuir la recidiva regional luego de un vaciamiento con ganglios positivos, en particular si los mismos son múltiples o presentan ruptura capsular. 24,25 Recidiva loco regional. La cirugía amplia es el tratamiento de elección para la recidiva local. La perfusión de Melfalan y/o factor de necrosis tumoral (TNF) con hipertermia es el tratamiento de elección en los casos de recidivas múltiples en extremidades, en particular cuando se evidencia una progresión rápida de la enfermedad. Una opción alternativa es la infusión con hipertermia. En los casos con recidivas múltiples o lesiones con progresión rápida en los que no sea factible el tratamiento regional, se puede optar por tratamientos locales y/o sistémicos con un equipo multidisciplinario. Metástasis a distancia. En pacientes con metástasis aisladas, resecables, en distintos órganos, ha de descartarse la presencia de enfermedad metastásica en otros sitios mediante un estudio completo previo (PET, RNM, TAC). La mejor opción de tratamiento es la cirugía de comprobase la ausencia de otra localización metastásica. En metástasis en el SNC (idealmente hasta tres lesiones con un máximo de 3 cm de diámetro por lesión) la cirugía y la radioterapia estereotáxica parecen ser equivalentes. Página 16 de 41

17 ESTADIFICACIÓN DEL MELANOMA Clasificación TNM del melanoma cutáneo TNM y estadíos. Versión final de la Clasificación por Estadíos 2009 del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Séptima versión preparada con datos obtenidos hasta Los criterios y condiciones para establecer la clasificación deben cumplir lo siguiente: 1. La clasificación de estadios debe ser práctica, reproducible y aplicable a las necesidades de todas las disciplinas médicas. 2. Los criterios deben reflejar la biología del melanoma expresados en pacientes de diferentes instituciones y países. 3. Deben basarse en la evidencia y reflejar los factores pronósticos predominantes (identificados por análisis estadísticos con técnicas de multivarianza). 4. Deben ser aplicables a la práctica clínica habitual y a los estudios de investigación. 5. Los datos requeridos deben ser lo suficientemente simples y claros para facilitar la codificación de la información obtenida en las Historias Clínicas. Con respecto a la clasificación del melanoma, se deben tener presentes algunas consideraciones: Se eliminan los niveles de invasión (Clark) como criterio primario para definir el subgrupo T1b, incorporándose por primera vez la tasa de mitosis como factor pronóstico. En pacientes con enfermedad localizada, el espesor tumoral, la tasa de mitosis y la ulceración constituyeron los factores de pronóstico más relevantes. En pacientes con enfermedad ganglionar la categoría N fue definida por el número de ganglios afectados, la carga tumoral y la ulceración del tumor primario. A efectos de estadificación todos los pacientes con compromiso microscópico ganglionar se clasificaron como estadio III, incluyendo las metástasis diagnosticadas por inmunohistoquímica. Las micrometástasis se diagnostican luego de la biopsia del ganglio centinela. Las macrometástasis son definidas como metástasis ganglionares clínicamente detectables y confirmadas histológicamente. La elevación de la LDH sérica es un factor independiente y de alto valor predictivo de sobrevida en pacientes con estadio IV. Página 17 de 41

18 Es difícil asignar un estadio específico en pacientes con metástasis sin evidencia de tumor primario. Si la metástasis es ganglionar o dérmica localizada se puede presumir que el tumor primario es regional (estadio III); mientras que toda otra localización metastásica debería ser clasificada como Estadio IV. CLASIFICACIÓN TNM DEL MELANOMA CUTÁNEO Clasificación Espesor (mm) Ulceración Mitosis T0 no aplicable no aplicable Tis no aplicable no aplicable T1 igual o menor 1 a sin ulceración y mitosis menor 1/mm2 b con ulceración o mitosis igual o mayor de 1/mm2 T2 1,01 2,00 a sin ulceración b con ulceración T3 2,01 4 a sin ulceración b con ulceración T4 mas de 4,00 a sin ulceración b con ulceración N Número de ganglios Carga tumoral ganglionar N0 0 no aplicable N1 1 a micrometástasis b macrometástasis N2 2 3 a micrometástasis b macrometástasis c metástasis en tránsito satelitosis sin ganglios metastáticos N3 4 + ganglios metastáticos o adheridos entre si o metástasis en transito con ganglios metastáticos M Sitio LDH sérica M0 sin metástasis a distancia no aplicable M1a cutáneo a distancia Normal subcutáneo - ganglionar M1b Pulmonar Normal M1c cualquier otro sitio visceral Normal cualquier metástasis a distancia Elevado Página 18 de 41

19 Para la categorización de pacientes en estadios clínicos se incluye la microestadificación del melanoma primario y la evaluación clínica y radiológica para detección de metástasis. Por convención, se determina luego de la escisión completa del melanoma primario y la evaluación clínica de metástasis regionales y a distancia. Para la categorización de pacientes en estadios patológicos se incluye la microestadificación del melanoma primario e información patológica de compromiso linfático regional luego de linfadenectomía parcial (ej: biopsia de ganglio centinela) o completa. Los pacientes que se encuentren en estadio patológico 0 o IA no requieren un examen patológico de ganglios linfáticos. ESTADÍOS DEL MELANOMA CUTÁNEO 30 Estadios clínicos Estadíos patológicos T N M T N M 0 Tis No Mo 0 Tis No Mo IA T1a No Mo IA T1a No Mo IB T1b No Mo IB T1b No Mo T2a T2a IIA T2b No Mo IIA T3b No Mo T3a T4a IIB T3b No Mo IIB T3b No Mo T4a T4a IIC T4b No Mo IIC T4b No Mo III Cualquier N1 N2 Mo IIIA T1-4a N1a Mo T N3 N2a IIIB T1-4b T1-4b T1-4a T1-4a T1-4a N1a N2a N1b N2b N2c Mo IV Cualquier T Cualquier N IIIC T1-4b T1-4b T1-4b Cualquier T M1 IV Cualquier T N1b N2b N2c N3 Cualquier N Mo M1 Estadificación y seguimiento. En MC no existe un consenso general sobre el procedimiento para realizar la estadificación y el seguimiento de los pacientes para detectar las recaídas de la Página 19 de 41

20 enfermedad. A este respecto, las recomendaciones de los distintos consensos o guías internacionales presentan amplia diversidad y los datos bibliográficos que las sustentan son limitados. 30 La frecuencia y la extensión de los estudios deben estar en relación con las características del tumor. Estos lineamientos son generales y se adecuarán a los signos y síntomas del paciente. Dado que los tratamientos sistémicos indicados en pacientes con enfermedad avanzada tienen, por el momento, bajo rédito, resulta relevante considerar el contexto general del paciente (edad, estado general, enfermedades concomitantes) a la hora de planificar el seguimiento. Posiblemente, las recomendaciones locales e internacionales sufran modificaciones con el advenimiento de tratamientos más útiles. Todos los pacientes deberán someterse a exámenes cutáneos de por vida, evaluando nuevos melanomas u otros tumores cutáneos, así como la palpación de la áreas ganglionares. La frecuencia de los exámenes quedará determinada por el riesgo que presenten; por ejemplo, con mayor frecuencia para pacientes que presenten síndrome de nevos displásicos. Estadios I y IIa/b. El examen físico y el interrogatorio son las herramientas más importantes en la estadificación de estos pacientes. Los estudios para diagnosticar la enfermedad a distancia no son redituables en pacientes asintomáticos. 31,32 Algunos centros solicitan una radiografía de tórax al diagnóstico de melanoma, cuando éste es 1mm de profundidad, a fin de contar con imágenes para la comparación de ser necesario repetir el estudio. o El estudio del ganglio centinela es el procedimiento recomendado para pacientes con tumores primarios con espesor de Breslow 1mm (véase el capítulo de cirugía). Seguimiento: la recomendación es un examen físico cada 6 meses para pacientes con un índice de Breslow <1 mm, y cada 3 meses para los demás pacientes durante los primeros 2 años. Posteriormente, se realizan cada 6 meses hasta los 5 años y luego anualmente en ambos estadios. El examen físico y el interrogatorio permiten realizar la mayoría de los diagnósticos de recaídas en estadios iniciales. Se debe poner especial atención en la detección de recaídas locorregionales pues estos pacientes podrían tener posibilidades de curación mediante la cirugía. 33 Se debe considerar un examen ecográfico del o de los grupos ganglionares regionales, particularmente en pacientes con estadio II para quienes no se llevó a cabo el estudio del ganglio centinela. 34 Página 20 de 41

21 Un ganglio regional con metástasis confirmada a través de una punción por aspiración ecoguiada, puede determinar el vaciamiento ganglionar y evitar el estudio del ganglio centinela. 35 La ecografía depende del equipo con el que se realiza y del entrenamiento del operador. El ultrasonido con transductores de alta frecuencia permite detallar el tamaño del ganglio y su estructura ecogénica. La indemnidad en la cápsula y la arquitectura del hilio también pueden ser tipificadas, aunque requieren de un operador experimentado. Estadíos IIc/ III. En melanomas con un espesor > 4 mm con ulceración, o en los casos con extensión regional de la enfermedad, el riesgo de recaída es aproximadamente del 50% o superior. Seguimiento: la recomendación es un examen clínico cada 3 meses durante los primeros dos años. Posteriormente, cada 6 meses hasta los 5 años. Después de los 5 años, se realizará la evaluación clínica anualmente. Durante los primeros dos años, se debe solicitar la determinación de LDH sérica y la estadificación a distancia cada 6 meses, y posteriormente en forma anual hasta los 5 años. o A fin de minimizar los resultados falsos positivos por lesiones preexistentes sin relación con la enfermedad, es aconsejable la estadificación inicial con TAC de tórax y abdomen que sirva como referencia para el seguimiento. Aunque no se ha establecido que una estadificación y seguimiento meticuloso mejore las tasas de sobrevida. Cuando la localización del tumor primario es en cabeza/cuello, debe incluirse este área (puede ser reemplazada por ecografía) y, si es tributario de las ingles, debe incluirse la pelvis. El estudio del SNC es muy controversial en pacientes asintomáticos. Estadio IV. La recomendación es la estadificación con TAC dependiendo de la localización del tumor primario (véanse los estadios IIc/III). Se debe incluir el estudio del SNC, especialmente si el paciente es sintomático o será tratado con regímenes como IL2 o Ipilimumab. La resonancia magnética (RM) es más sensible que la TAC para la detección de metástasis en esta localización. La LDH es factor pronóstico por lo que debe solicitarse la determinación de LDH. Los estudios óseos deben estar limitados a los pacientes con síntomas afines. Seguimiento: En estadios avanzados se recomienda planear el seguimiento en forma individual. 33 o Aún no se ha determinado con exactitiud el rol del PET/TAC en la estadificación y seguimiento de estos pacientes; hay un aporte continuao de nuevos datos en este sentido. Se ha demostrado que esta modalidad posee mayor sensibilidad y especificidad que el PET o la TAC aislados. Sin embargo, no se ha demostrado que el empleo de la misma en el seguimiento de estos pacientes tenga un impacto favorable en la evolución. En el contexto de rescate quirúrgico de pacientes con recaída a distancia, el empleo de PET/TAC podría ser de especial utilidad, considerando que el el hallazgo de otras lesiones podría cambiar la conducta propuesta. Página 21 de 41

22 Esquema simplificado de estadificación (Para mayor información remitirse al texto) Estadio I-IIa/b Breslow < 1mm a sintomático Breslow < 1mm a sintomático Sin imágenes Rx de Tórax como línea de base Ecografía de cadena ganglionar/paf Ganglio centinela Estadio IIc/III asintomático Primario en cualquier zona Primario en cabeza-cuello Primario en miembros inferiores TC Tórax-abdomen con contraste Agrega TC de cabeza y cuello con contraste/eco de cuello Agrega TC de pelvis con contraste Estadio IV Primario en cualquier zona Primario en miembros inferiores Primario en cabeza-cuello Primario en cualquier zona con síntomas neurológicos Estadio IV TC Tórax-abdomen con contraste Agrega TC de pelvis con contraste Agrega TC de cabeza y cuello con contraste/eco de cuello Agrega RM de cerebro con contraste Página 22 de 41

23 TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL MELANOMA Tratamiento adyuvante. El tratamiento adyuvante es aquel que se realiza en pacientes sin evidencia de enfermedad, pero con un significativo riesgo de recaída. La única droga aprobada para el tratamiento adyuvante es el interferón alfa (IFN alfa). El impacto favorable de este tratamiento en la sobrevida libre de recaída se encuentra bien establecido, aunque aún es controversial su impacto en la sobrevida global. o La aprobación del FN alfa en altas dosis (IFN AD) como tratamiento adyuvante por la FDA (Food and Drug Administration, EE.UU.) se basó en el ensayo ECOG En este ensayo clínico, utilizando un esquema de dosis de 20 MU/m2/día, intravenoso, 5 días por semana por 4 semanas, seguidas por 10 MU/m2/día, subcutáneo, 3 días por semana por 48 semanas, se demostró que el IFN AD aumenta significativamente el período libre de enfermedad y, en menor medida, la sobrevida global (SG) en un modesto número de pacientes con metástasis ganglionares o tumor primario con índice de Breslow > 4mm, en comparación con el grupo control. De acuerdo a un análisis reciente con una mediana de seguimiento de 12 años, se observó que, aunque se desconocen las causas, este beneficio en la sobrevida global no se mantuvo en elv tiempo. o El estudio ECOG 1690, 37 un ensayo comparativo con tres brazos con IFN AD, bajas dosis y observación, fue incapaz de confirmar los resultados positivos observados en el estudio ECOG o Un tercer estudio, el ECOG 1694, 38 comparó IFN AD con una vacuna gangliosídica (GM2-KLH QS21), con un seguimiento a corto plazo. En este estudio los pacientes tratados con IFN AD presentaron diferencias significativas favorables en la sobrevida global. En ninguno de los estudios del ECOG pudo identificarse claramente un subgrupo que se beneficie más que otro. Debido a los resultados controversiales y a la toxicidad asociada a este régimen, el IFN AD no se considera un tratamiento adyuvante estándar. Si bien se ha demostrado una modesta prolongación del período libre de recaída con IFN en dosis bajas (3 MU/m2/día subcutáneo, 3 días por semana), en pacientes con melanoma > 1,5 mm y ganglios clínicamente negativos en algunos estudios europeos, los mismos no fueron capaces de demostrar un impacto favorable en la sobrevida. Página 23 de 41

24 o Estos ensayos motivaron la aprobación del IFN en bajas dosis, para este subgrupo de pacientes en algunos países europeos. No justificamos el uso de IFN alfa en bajas dosis, considerando el débil beneficioso obtenido. La EORTC investigó en varios estudios dosis intermedias de IFN alfa. o En un importante estudio europeo, multicéntrico y aleatorizado (EORTC 18952) 39 que incluyó 1388 pacientes con tumores primarios con estadio IIB y III con afectación ganglionar microscópica y macroscópica, se compararon tres brazos: observación, IFN alfa 10MU SC x 5/7 días por 4 semanas y luego 10 ó 5 MU SC 3 veces por semana por 12 o 24 meses más, respectivamente. Con una mediana de seguimiento de 4.65 años, en el brazo tratado por 25 meses se demostró una tendencia positiva en el período libre de de metástasis y sobrevida global; particularmente en pacientes con carga tumoral baja (afectación ganglionar microscópica). Estos resultados priorizan el volumen de enfermedad y la duración del tratamiento como factores relevantes. o En un ensayo posterior, el estudio EORTC 18991, 40 que incluyó 1256 pacientes con compromiso ganglionar, se investigó el uso de IFN pegilado en altas dosis por 5 años en comparación con observación. Se observó un aumento significativo del intervalo libre de enfermedad (p 0.02) y una tendencia a favor del brazo con tratamiento. Un análisis de subgrupos mostró que el beneficio observado era a expensas de los pacientes con enfermedad ganglionar microscópica. Un análisis conjunto de los mencionados ensayos prospectivos EORTC y EORTC 18991, 41 con 2644 pacientes estratificados según su status ganglionar, sugiere fuertemente que el interferón adyuvante podría ser efectivo en pacientes con alto riesgo de recaída y baja carga tumoral, es decir con afectación ganglionar microscópica o ganglios negativos, particularmente con ulceración del tumor primario. o Actualmente, ensayo prospectivo multicéntrico internacional está investigando esta hipótesis. Los pacientes en estadío III con enfermedad macroscópica ganglionar no parecieron beneficiarse con el Interferón. A la espera de la validación prospectiva de estos datos, se puede considerar la posibilidad de indicar IFN alfa a dosis intermedias, según el brazo de dos años de tratamiento del ensayo EORTC 18952, en los pacientes con alto riesgo de recaída y baja carga tumoral, especialmente en pacientes con tumores primarios ulcerados. El IFN a dosis intermedias es mejor tolerado que a dosis altas. Página 24 de 41

25 o Un metaanálisis con más de 6000 pacientes presentado en la reunión de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en el año 2007, 42 mostró que independientemente de la dosis y de la duración del tratamiento, el IFN alfa aumenta, además de la sobrevida libre de progresión, la sobrevida global, especialmente en pacientes con lesiones ulceradas. Aunque significativo, el impacto en la sobrevida fue muy pobre (3%). Un metaanálisis más reciente, 43 comprendiendo más de 8000 pacientes incluidos en 14 ensayos, arribó a conclusiones semejantes, sin poder determinarse cuál es el mejor esquema de tratamiento o identificarse un subgrupo de pacientes que resultarían más beneficiados. Es importante sopesar las ventajas y desventajas del tratamiento junto con el paciente, ya que el uso de IFN alfa, en cualquier dosis, generalmente tiene un efecto negativo sobre la calidad de vida (en particular en pacientes de edad avanzada). No se debe indicar quimioterapia, ya que no se ha demostrado su utilidad en este contexto. En vista del pobre beneficio del interferón en el contexto del tratamiento adyuvante, la mejor opción para los pacientes con alto riesgo de recaída sigue siendo el ingreso a ensayos clínicos. Se han investigado moléculas más novedosas, como la vacuna con el antígeno MAGE-A3 y el anticuerpo monoclonal anti CTLA-4 Ipilimumab, que ya han alcanzado la fase III y se encuentran en proceso de registro. En conclusión, debido a la baja eficacia de los tratamientos aprobados disponibles en Latinoamérica, es preferible fomentar el ingreso de los pacientes a estudios clínicos. Tratamiento de la enfermedad avanzada. Cuando se presente enfermedad avanzada (a distancia o locoregional) se evaluará la necesidad de tratamiento sistémico. Se debe tener presente que en este contexto el tratamiento es paliativo, y puede tener impacto negativo en la calidad de vida del paciente. Un tratamiento sistémico paliativo tiene por objetivo primario prolongar la sobrevida y reducir la masa tumoral para controlar o retrasar la aparición de los síntomas asociados. Sin embargo, lamentablemente ningún tratamiento de quimioterapia cumple este objetivo, y se observan tasas de respuesta bajas. Por ello, se debe considerar ofrecer solamente cuidados paliativos a los pacientes que presenten un estado general regular o malo, enfermedades concomitantes relevantes y edad avanzada. Página 25 de 41