IRINOTECAN 100 MG/5 ML

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1 IRINOTECAN 100 MG/5 ML 1. Identificación del Medicamento Nombre Comercial IRINOTECAN SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN VIAL POR 100 MG/5 ML Nombre Genérico Irinotecan 100 mg/5 ml Concentración 100 mg/5 ml Denominación Común Internacional Irinotecan N Registro Invima 2010M Vigencia del Registro Sanitario 07 de Mayo de 2020 Forma Farmacéutica Solución inyectable Vía de Administración Intravenosa (IV) Vida Útil 24 meses Presentación Comercial Caja plegadiza con un vial de vidrio ambar tipo I USP, tapón de caucho y sello de aluminio, por 5 ml de solución inyectable. Volumen del Vial 5 ml Código ATC L0119 Código CUM Código de Barras Grupo Farmacológico Agentes Antineoplásicos Indicaciones de Uso Tratamiento de segunda línea en cáncer de colon o recto en pacientes cuya enfermedad haya reiniciado o progresado luego de quimioterapia previa basada en 5- fluoracilo. Por lo tanto la población para la Página 1 de 8

2 cual se indica es aquella que no responde al tratamiento antes citado. Tratamiento de primera línea en el cáncer colo-rectal metastásico, en terapia combinada con 5fu y leucovorin. Útil en el tratamiento de: cáncer de las células no pequeñas del pulmón, cáncer del cuello uterino, cáncer ovárico, cáncer gástrico inoperable o recurrente, cáncer de esófago, cáncer de seno inoperable o recurrente, carcinoma de células escamosas de la piel, melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer de páncreas, glioma, manejo por oncólogos. Contraindicaciones Hipersensibilidad al producto insuficiencia hepatica, renal, niños embarazo y lactancia, advertencias y precauciones: puede inducir dos tipos de diarrea temprana y tardia. Fabricante Venus Remedies Limited - India Titular Venus Remedies Limited - India Importador Al Pharma S.A - Colombia 2. Características Farmacológicas y Farmacocinéticas Acción Farmacológica Irinotecan es derivado de la camptotecina que interactúa específicamente con la enzima topoisomerasa-i, que alivia la tensión de torsión de la doble hélice de ADN induciendo a rompimientos reversibles de una de las cadenas de la doble hélice. El Irinotecan y a su metabolito activo SN-38 se unen a la topoisomerasa I complejo ADN y previenen la religación de esos rompimientos de una de las cadenas. Investigaciones recientes sugieren que la citotoxicidad de Irinotecan es debida al daño de la doble hebra del ADN producida durante la síntesis del ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por Topoisomerasa I ADN e Irinotecan o SN-38. Las células de mamíferos no pueden reparar eficientemente estas roturas de doble cadena. El Irinotecan sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. SN-38 está formado de Irinotecan por carboxilesterasa - escisión mediada por el vínculo entre el carbamato de la fracción camptotecina y la cadena lateral dipiperidino. SN-38 es aproximadamente 1000 veces más potente que el Irinotecan como un inhibidor de la topoisomerasa-i purificada a partir de líneas celulares humanas y de líneas celulares de tumor en roedores. Los ensayos de citotoxicidad in vitro muestran que la potencia de SN-38 en relación con Irinotecan varía de 2 a 2000 veces. Sin embargo, en el área bajo la curva (ABC) la concentración de plasma versus tiempo, los valores de SN-38 son del 2% a 8% de Irinotecan y SN-38 es del 95% unido a proteínas plasmáticas en comparación con aproximadamente el 50% unido a las proteínas plasmáticas para Irinotecan. La contribución precisa del SN- 38 a la actividad de Irinotecan es desconocida. Tanto Irinotecan y SN-38 existen en una forma lactona activa y una forma inactiva de anión hidroxi ácido. Un equilibrio dependiente del ph existe entre las dos formas de tal manera que un ph ácido favorece la formación de la lactona, mientras que un ph más básico favorece la forma de anión hidroxi ácido. La administración de Irinotecan ha dado lugar a la actividad antitumoral en Página 2 de 8

3 ratones portadores de cáncer de origen de roedores y en xenoinjertos de carcinoma humano de diferentes tipos histológicos. Aspectos Farmacocinéticos Absorción: Después de la infusión intravenosa de Irinotecan en humanos, las concentraciones plasmáticas de Irinotecan caen de una manera multiexponencial, con una vida media de eliminación terminal de alrededor de 6 a 12 horas. Distribución: La vida media de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es de 10 a 20 horas. El Irinotecan muestra moderada unión a proteínas plasmáticas (30% a 68% de unión). SN-38 se une altamente a las proteínas plasmáticas humanas (95% de unión). La proteína de plasma a la cual Irinotecan y SN-38-predominantemente se unen es la albúmina. Irinotecan tiene un valor medio de distribución 2 grande, que van entre t/m después de infusión IV de mg/m. Tanto Irinotecan y SN-38 están sujetos a hidrólisis ph dependiente de una estructura cerrada lactona activa a un anillo abierto carboxilato activo. La proporción ABC de la forma de anillo cerrado activa respecto al total varió entre 33,9% - 44% y del 44,7% a 64%, respectivamente, para Irinotecan y SN-38. Metabolismo y Excreción: la conversión metabólica de Irinotecan al metabolito activo SN- 38 es mediado por la carboxilesterasa y ocurre primariamente en el hígado. SN-38 es conjugado para formar un metabolito glucurónido. El tiempo de se mantiene en el cuerpo es de aproximadamente 9-12 horas independiente de la dosis. La eliminación es trifásica. La primera fase dura 1.2 a 2.5 horas. SN-38 generalmente tiene una vida media larga de 7.7 a 17 horas. El 10 al 26% de la dosis administrada de Irinotecan y el 0.18 al 0.26% de SN-38 son eliminados en la orina en un período de 24 horas. 3. Uso Durante el Embarazo y la Lactancia Embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados de Irinotecan en mujeres embarazadas. Si el medicamento es usado durante el embarazo, o si la paciente llega a estar embarazada mientras recibe este medicamento, la paciente debe ser evaluado por el potencial peligro para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser aconsejadas para evitar quedar embarazadas mientras reciben el tratamiento con Irinotecan. 4. Atributos del Medicamento Se puede emplear por vía intravenosa Fácil cálculo de dosificación y ajuste de la dosis de acuerdo a la presentación. Página 3 de 8

4 5. Reacciones Adversas Gastrointestinal: Náuseas, vómitos y diarrea son los eventos adversos comunes después del tratamiento con Irinotecan y pueden ser graves. Cuando son observados, las náuseas y los vómitos suelen ocurrir durante o poco después de la infusión de Irinotecan. En los estudios clínicos de prueba el programa de dosificación de cada 3 semanas, el tiempo medio hasta la aparición de diarrea fue de 5 días después de la infusión de Irinotecan. Hematología El Irinotecan comúnmente causa neutropenia, leucopenia (incluyendo linfocitopenia), y anemia. Trombocitopenia seria no es común. Cuando se evaluó en ensayos de administración semanal, la frecuencia de neutropenia grados 3 y 4 fue significativamente más grande en pacientes quienes recibieron previa irradiación pélvica / abdominal que en aquellos quienes no habían recibido tal irradiación. Cuerpo en general Astenia, fiebre y dolor abdominal por lo general son los eventos más comunes de este tipo. Síntomas colinérgicos Los pacientes pueden tener síntomas colinérgicos de rinitis, aumento de la salivación, miosis, lagrimeo, sudoración, enrojecimiento y el peristaltismo intestinal que puede causar calambres abdominales y diarrea temprana. Hepática En los estudios clínicos que evalúan la pauta de dosificación semanal, el NCI grado 3 o 4, anormalidades en las enzimas del hígado se observaron en menos del 10% de los pacientes. Estos eventos ocurren típicamente en pacientes con metástasis hepática conocida. Dermatológica La alopecia se ha reportado durante el tratamiento con Irinotecan. Las erupciones también han sido reportados, pero no dio lugar a la interrupción del tratamiento. Respiratorias Eventos pulmonares graves son poco frecuentes. En los estudios clínicos que evalúan la pauta de dosificación semanal, disnea NCI de 7 grado 3 o 4 tuvieron metástasis pulmonares; la medida en que la participación maligno pulmonar u otras enfermedades pulmonares preexistentes pueden haber contribuido a la disnea en estos pacientes es desconocido. Neurológicas El insomnio y los mareos pueden ocurrir, pero no suelen ser considerados como directamente relacionadas con la administración de Irinotecan. Mareo a veces puede representar evidencia sintomática de hipotensión Ortostática en pacientes con deshidratación. Página 4 de 8

5 Cardiovasculares Vasodilatación (rubor) pueden ocurrir durante la administración de Irinotecan. Bradicardia también puede ocurrir, pero no ha requerido intervención. Estos efectos han sido atribuidos al síndrome colinérgico a veces observado durante o poco después de la infusión de Irinotecan. Interacciones entre la droga y las pruebas de laboratorio. No hay interacciones entre el Irinotecan y pruebas de laboratorio 6. Dosificación y Administración Terapia combinada: Irinotecan puede ser administrado en dos regímenes distintos en combinación con 5-fluorouracilo y leucovorina 2 para el tratamiento de cáncer colorrectal. Irinotecan 125mg/m es administrado como IV en 90 minutos en los días 1,8,15 y 22 seguido de 2 leucovorina 20mg/m en un bolo IV los mismo días. 5-fluorouracilo debe ser administrado inmediatamente después de la administración de 2 leucovorina a dosis de 500mg/m. Posteriormente se repite cada 6 semanas (4 semanas de terapia y 2 semanas sin terapia). Luego de iniciada la quimioterapia el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente por toxicidad y las dosis de Irinotecan, 5-FU y leucovorina deben ser modificados de ser necesario para acomodar la tolerancia del paciente al tratamiento. Tabla 1: Dosis inicial y Nivel de dosis modificado - régimen Medicamento Dosis inicial mg/m 2 Dosis nivel 1 mg/ m 2 Dosis nivel 2 mg/ m 2 Irinotecan LV, 5-FU 125,20, ,20,400 75,20,300 Irinotecan 80mg/m es administrado como IV en 90 minutos en los días 2 1, 15, 29 seguido de LV 200mg/m en dos horas en los días 1, 2,15,16, 29 y FU debe ser administrado inmediatamente después de administración 2 de LV a una dosis de 400mg/m en un bolo IV. El bolo de 5-FU debe ser 2 seguido de una infusión de 5-FU a dosis de 600mg/m en 22 horas en los días 1, 2, 15, 16, 29 y 30. El siguiente tratamiento inicia en el día 43. Después de iniciar la quimioterapia el paciente debe ser cuidadosamente monitoreado por toxicidad y dosis de Irinotecan, LV y 5-FU debe ser modificado como sea necesario para acomodar la tolerancia individual del paciente al tratamiento. Tabla 2: Dosis inicial y nivel de dosis modificado - régimen 2 Medicamento Dosis inicial mg/m 2 Dosis nivel 1 mg/ m 2 Dosis nivel 2 mg/ m 2 Irinotecan LV Bolo de 5-FU Infusión 5-FU Página 5 de 8

6 Preparación y precauciones de administración: Como con cualquier otro agente anticancerígeno potencialmente tóxico, debe ejercerse cuidado en la manipulación y la preparación de soluciones de infusión preparadas de Irinotecan inyección. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de Irinotecan entra en contacto con la piel, lavar la piel inmediatamente con abundante agua y jabón. Si la solución de Irinotecan tiene contacto con membranas mucosas, lavar a fondo con agua. Preparación de la Solución para Infusión: Inspeccionar el contenido del vial por material particulado y repetir la inspección cuando el producto es retirado del vial en la jeringa. Productos medicamentosos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por material particulado y decoloración antes de administración siempre que la solución y el envase lo permitan. Sobredosis: 2 Dosis únicas hasta de 750mg/m de Irinotecan han sido dadas en ensayos clínicos. Los eventos adversos en estos pacientes fueron similares a los reportados con el régimen y dosis recomendados. No se conoce un antídoto para la sobredosis. Debe tenerse máximo cuidado para prevenir la deshidratación y diarrea y tratar cualquier infección. 7. Precauciones Durante la Administración Irinotecan debe ser diluido antes de infusión. Irinotecan debe ser diluido en dextrosa 5% para inyección, USP, (preferido) o cloruro de sodio inyección 0.9%, USP, para una concentración final entre 0.12 a 2.8 mg/ml. La solución es físicamente y químicamente estable hasta por 24 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 30ºC) y en ambiente de iluminación fluorescente. A causa de posible contaminación microbiológica durante la dilución, es aconsejable usar una mezcla preparada con Dextrosa inyectable al 5% USP, dentro de 24 horas si está refrigerada (2º a 8ºC, 36º a 46ºF). En el caso de mezclas preparadas con Dextrosa 5% inyección USP o Cloruro de sodio inyección USP 0.9%, las soluciones deben ser usadas dentro de 6 horas si está guardada a temperatura ambiente (15º a 30ºC, 59º a 86ºF). Otras drogas no deben ser agregadas a solución de infusión. 8. Interacciones Medicamentosas Los efectos adversos de Irinotecan, tal como mielosupresión y diarrea, se esperaría sean exacerbados por otros agentes antineoplásicos teniendo similares efectos adversos. Pacientes quienes han previamente recibido irradiación pélvica / abdominal tienen mayor riesgo de mielosupresión severa tras la administración de Irinotecan. La administración concurrente de Irinotecan con irradiación no ha sido adecuadamente estudiada y no es recomendada. Linfocitopenia ha sido reportada en pacientes recibiendo Irinotecan y es posible que la administración de dexametasona como profilaxis antiemética puede haber mejorado la probabilidad de este efecto. No obstante, infecciones oportunistas serias no han sido Página 6 de 8

7 observadas, y complicaciones no han sido específicamente atribuidas a linfocitopenia. Hiperglicemia también ha sido reportada en pacientes que reciben Irinotecan. Usualmente, esto ha sido observado en pacientes con historia de diabetes mellitus o evidencia de intolerancia a la glucosa antes de la administración de Irinotecan. Es probable que la dexametasona dada como profilaxis antiemética, contribuyera a hiperglicemia en algunos pacientes. Interacciones medicamento pruebas de laboratorio No hay interacciones conocidas entre Irinotecan y pruebas de laboratorio. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad Estudios de carcinogenicidad a largo plazo con Irinotecan no se llevaron a cabo. Ratas fueron, sin embargo, administradas por vía intravenosa con dosis de 2 mg / kg o 25 mg / kg de Irinotecan una vez por semana durante 13 semanas (en estudios separados, la dosis de 25 mg / kg produjo un C y ABC de Irinotecan que fueron cerca de 7.0 veces y 1.3 max 2 veces los valores respectivos en pacientes que recibieron 125mg/m semanalmente) y se les permitió entonces recuperarse por 90 semanas. Sin embargo, atrofia de los órganos reproductores masculinos se observó después de múltiples dosis diarias de Irinotecan tanto en roedores con 20 mg / kg (que en estudios separados produjeron una Cmáx y ABC de Irinotecan aproximadamente 5 veces y 1, 6 respectivamente, los valores correspondientes en los pacientes 2 administrados 125mg/m semanales) y la dosis a 0,4 mg / kg (que en estudios separados produjeron una Cmax/ ABC de Irinotecan alrededor de la mitad y 1/15, respectivamente, los valores correspondientes en los 2 pacientes administrados 125mg/m semanal). Uso Pediátrico La seguridad y eficacia de Irinotecan en pacientes pediátricos no ha sido establecida. 9. Reconstitución y/o Dilución Irinotecan debe ser diluido antes de infusión. Irinotecan debe ser diluido en dextrosa 5% para inyección, USP, (preferido) o cloruro de sodio inyección 0.9%, USP, para una concentración final entre 0.12 a 2.8 mg/ml. La solución es físicamente y químicamente estable hasta por 24 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 30ºC) y en ambiente de iluminación fluorescente. A causa de posible contaminación microbiológica durante la dilución, es aconsejable usar una mezcla preparada con Dextrosa inyectable al 5% USP, dentro de 24 horas si está refrigerada (2º a 8ºC, 36º a 46ºF). En el caso de mezclas preparadas con Dextrosa 5% inyección USP o Cloruro de sodio inyección USP 0.9%, las soluciones deben ser usadas dentro de 6 horas si está guardada a temperatura ambiente (15º a 30ºC, 59º a 86ºF). Otras drogas no deben ser agregadas a solución de infusión. 10. Condiciones de Almacenamiento Almacenar a temperatura no mayor a 30 C, en lugar seco. Proteger de la luz. Se recomienda que el vial debe permanecer en la caja hasta el momento de uso. No congelar. Página 7 de 8

8 11. Riesgos Ocupacionales Se recomienda mantener los procedimientos para manejo seguro y desecho de medicamentos de alto riesgo Minimizar la generación y acumulación de polvo. Evitar el contacto con ojos, piel y ropa. Usar elementos de protección personal adecuados para la manipulación de medicamentos riesgosos. Prevenir la exposición ocupacional y las emisiones al medio ambiente. 12. Documentación Soporte DOCUMENTO SI NO OBSERVACIONES Registro Sanitario Invima Ficha Técnica Certificado BPM Hoja de Seguridad Uso en Otras Instituciones Aprobación FDA - EMEA Estudios de Evidencia Clínica 13. Clasificación Tarifaria CARACTERISTICA SI NO Medicamento POS Medicamento de Libertada Vigilada Medicamento de Control Directo Página 8 de 8