Fármacos Oncológicos

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1 Fármacos Oncológicos Tema 1.- Principios básicos de la farmacología oncológica Capítulo 1.1. Papel de la quimioterapia en el tratamiento del cáncer Autora: Maria Perayre Badia Farmacéutica del Servicio de Farmacia del Institut Català d Oncologia. L Hospitalet de Llobregat (Barcelona) 1

2 Introducción La quimioterapia, entendiéndose como tal tanto los agentes citotóxicos convencionales como los nuevos agentes dirigidos contra dianas específicas, constituye la herramienta fundamental de los tratamientos onco-hematológicos. Aún así, si bien el tratamiento citostático del cáncer es uno de los pilares fundamentales para su manejo, es importante remarcar el papel que la cirugía, la radioterapia y la inmunoterapia juegan en el abordaje integral del paciente con cáncer. El tipo y la extensión del tumor, los objetivos del tratamiento, el estado del paciente, su edad, así como las comorbilidades que pueda presentar, determinarán el tipo de tratamiento más adecuado en cada caso, de modo que la quimioterapia podrá complementar o sustituir otras modalidades de tratamiento. En este papel complementario, la quimioterapia puede administrarse con el objetivo de incrementar la eficacia de otros tratamientos antineoplásicos, como en el caso de la administración de agentes citotóxicos para reducir el tamaño del tumor, con el fin último de facilitar la posterior resección quirúrgica; o como en el caso del uso de agentes citostáticos como radiosensibilizantes (algunos fármacos quimioterápicos, como cisplatino, fluorouracilo, cetuximab, etc. administrados concomitantemente a la radioterapia mejoran los efectos de la radiación). La palabra quimioterapia se acuñó inicialmente para describir el tratamiento con antimicrobianos, sin embargo, actualmente, prácticamente es sinónimo de tratamiento farmacológico para tratar a los pacientes con cáncer. La quimioterapia se puede definir como el procedimiento terapéutico farmacológico que permite la destrucción de la masa tumoral mediante la administración de fármacos que impiden la reproducción celular, paralizando su crecimiento, lesionando los ácidos nucleicos, o interfiriendo en funciones biológicas vitales para el crecimiento y el desarrollo celular. Por ello, a estos fármacos se les llama también citolíticos, citotóxicos o citostáticos. La era de la quimioterapia citotóxica moderna, que empieza con el empleo de agentes alquilantes en la práctica clínica, tiene su origen en el programa secreto de guerra química desarrollado por Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. Una explosión que conllevó la exposición de marineros al gas mostaza permitió observar que los agentes alquilantes producían hipoplasia medular y 2

3 linfoide. Esta experiencia condujo al primer uso clínico de las mostazas nitrogenadas en un paciente con linfoma de Hodgkin en 1942, y al inicio de la administración de agentes alquilantes (derivados del gas mostaza) a personas con neoplasias hematológicas tales como linfomas de Hodgkin y otros linfomas. La curación de algunas leucemias infantiles, así como distintos linfomas, mediante la administración de combinaciones efectivas de quimioterapia en los años 60, confirmó que la quimioterapia podía, en efecto, curar cánceres avanzados y proporcionó la base para su empleo en el contexto adyuvante tras la resección quirúrgica, así como para su integración en tratamientos combinados con cirugía y radioterapia en la enfermedad localmente avanzada. Cinética de crecimiento tumoral y tratamiento quimoterápico Para entender las bases del tratamiento del cáncer es fundamental conocer la cinética de crecimiento tumoral. El tiempo en que se dobla el tamaño de un tumor (tiempo de duplicación del volumen de un tumor) es muy variable, pero suele ser mayor en el caso de los tumores sólidos que en las neoplasias hematológicas. El tiempo de duplicación promedio para la mayoría de tumores sólidos está alrededor de los 2-3 meses, aunque puede variar desde 1 mes hasta varios años. Por ejemplo, las células de cáncer de mama tienen un tiempo de duplicación promedio de unos 100 días; mientras que el linfoma de Burkitt, uno de los cánceres hematológicos de mayor crecimiento, puede presentar un tiempo de duplicación inferior a 1 día. Existe, pues, una amplia variación en la tasa de crecimiento de los tumores, incluso dentro de los del mismo tipo, que depende de la duración del ciclo celular, de la fracción celular proliferante, así como de la mortalidad celular. Generalmente, una masa tumoral no es detectable hasta que alcanza un tamaño aproximado de 1 cm de diámetro, aunque tumores de órganos internos, como podría ser el colon, pueden pasar inadvertidos hasta tener tamaños mucho mayores. Una masa tumoral de 1cm pesa alrededor de 1g y contiene aproximadamente células. Para alcanzar este número o para conseguir que un tumor crezca a partir de 1 célula maligna hasta células, deben producirse unas 30 duplicaciones en el número de células. A la tasa de crecimiento promedio 3

4 de la mayoría de los tumores sólidos, este proceso conllevaría un tiempo de entre 5-8 años, y solamente faltarían 10 duplicaciones más para que la masa tumoral de 1g pasara a pesar 1kg aproximadamente ( células) (figura 1). Se considera que una masa tumoral de 1-2 kg es letal. De esta forma, un tumor permanecería indetectable la mayor parte de su vida útil, progresando rápidamente una vez diagnosticado. Este comportamiento se explica mediante la modelización matemática del crecimiento tumoral, que sugiere que los tumores sólidos no presentan un crecimiento exponencial, sino que el crecimiento y regresión tumoral siguen una cinética gompertziana (figura 1). Según ésta, la fracción de crecimiento de un tumor no es constante, sino que disminuye exponencialmente con el tiempo. Así, de acuerdo a este modelo, la fracción de crecimiento del tumor es máxima cuando éste alcanza aproximadamente el 37% de su tamaño máximo. Nº de células tumorales Límite de detección clínica duplicaciones 10 duplicaciones Fase clínica 10 3 Fase pre- clínica Tiempo Figura 1. Curva de crecimiento tumoral según un modelo gompertziano. El crecimiento tumoral, que depende de la tasa de muerte y de división celular, parece ser lento al inicio del desarrollo del tumor, momento en el cual las células tumorales deben superar los distintos mecanismos de defensa inmunológicos del huésped. Sin embargo, después de este lapso inicial, el crecimiento global es 4

5 rápido, de modo que la mayor parte de las células tumorales se encuentran dividiéndose activamente a la vez que la tasa de muerte celular es baja. Esta fase correspondería al periodo de crecimiento exponencial. Sin embargo, a medida que aumenta el tamaño del tumor, la fracción de crecimiento (porcentaje de células que se encuentran dividiéndose activamente) disminuye, y el tiempo de duplicación se hace mayor. Cuanto mayor es la masa tumoral, más porcentaje de células de la misma no se encuentran dividiéndose y más se encuentran muriéndose, de modo que el crecimiento es más lento a causa de las restricciones de espacio, de la menor disponibilidad de nutrientes y de las dificultades para el aporte sanguíneo al tumor. En este punto, la curva gompertziana dibuja una meseta. La curva de crecimiento gompertziano tiene importantes implicaciones en el tratamiento quimioterápico del cáncer, puesto que los fármacos antineoplásicos actúan preferentemente sobre la fracción tumoral en fase de división. Así, la respuesta de los tumores sensibles a los agentes citotóxicos depende, en gran medida, de la fase de crecimiento en la que éstos se encuentren, teniendo en cuenta que a mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor respuesta al tratamiento. En general, la quimioterapia es más efectiva cuando el número total de células tumorales (carga tumoral) es bajo y la fracción de crecimiento es alta, dos condiciones que se dan juntas en las fases tempranas de la curva de crecimiento. Ciclo celular y tratamiento quimoterápico Las células tumorales, igual que las células normales, sufren una serie específica y ordenada de eventos durante la replicación celular, conocida como ciclo celular (figura 2). Éste contiene 4 fases de actividad (M, G1, S, y G2), cada una encargada de desarrollar una tarea necesaria para la división celular. En la primera fase de actividad, la fase M, la célula sufre la mitosis o proceso de división celular. Tras la mitosis, la célula entra en la primera fase de reposo (G1), durante la cual produce las enzimas necesarias para la síntesis del DNA. Esta síntesis de DNA ocurrirá en la siguiente fase de actividad, la fase S, después de la cual la célula entrará en la segunda fase de reposo (G2). En la fase G2, la célula sintetizará el RNA y las proteínas necesarias para prepararse para la división celular en la siguiente fase M. Las células que completan la mitosis pueden continuar el proceso del ciclo celular y dividirse de 5

6 nuevo, pueden diferenciarse o madurar y eventualmente morir, o entrar en una tercera fase de reposo llamada G0. 6

7 Taxanos: Paclitaxel, Docetaxel. Alcaloides de la vinca: Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Vindesina. Bleomicina. Epidofilotoxinas: Etopósido, Tenipósido. Campotecinas: Irinotecán, Topotecán. Esteroides, Asparraginasa Agentes no específicos de fase Agentes alquilantes: Clorambucilo, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Busulfán, Melfalán, Mecloretamina. Nitrosoureas: Carmustina, Lomustina, Estreptozocina. Antraciclinas: Daunorubicina, Doxorubicina Epirubicina, Idarubicina. Antibióticos antitumorales: Bleomicina, Dactinomicina, Mitomicina, Mitoxantrona. Dacarbacina, Procarbacina, Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino. Antimetabolitos: Análogos fólico: Metotrexato, Raltitrexed. Análogos purina: Mercaptopurina, Tioguanina, Cladribina, Fludarabina, Pentostatina. Análogos pirimidina: Citarabina, Gemcitabina, 5 FU, Capecitabina, Floxuridina. Figura 2. Ciclo celular y lugar de acción de los agentes citostáticos clásicos. Los agentes quimioterápicos clásicos matan las células neoplásicas dañando su DNA, interfiriendo con la síntesis de ácidos nucleicos o inhibiendo de alguna forma la división celular. Tradicionalmente, se han clasificado según su efecto sobre el ciclo celular o según su mecanismo de acción (figura 2): - aquellos agentes citotóxicos que afectan la célula solamente durante una fase específica del ciclo celular se conocen como agentes ciclo-específicos o esquema-dependientes, cuyo efecto será función de la concentración y del tiempo; - mientras que aquellos que afectan a la célula durante cualquiera de las fases del ciclo celular se denominan ciclo inespecíficos o dosisdependientes, puesto que lo importante será utilizar la máxima dosis posible. 7

8 Puesto que la mayoría de agentes citostáticos clásicos utilizados en la práctica clínica afectan al ciclo celular, su efecto letal no se obtiene hasta que la célula entra efectivamente en fase de replicación y división celular. Así, son fármacos que presentan más poder citotóxico sobre las células tumorales cuanto mayor sea su fracción de crecimiento, a la vez que tienen menos efecto sobre las células detenidas en la fase G0. Para la mayoría de cánceres, el recambio tumoral o replicación dura del orden de días o semanas, generándose así un desajuste entre el tiempo del ciclo celular y la exposición del tumor a la mayoría de agentes citotóxicos, que generalmente es de sólo unas horas. Una estrategia para afrontar este problema es el uso de quimioterapia combinada con distintos agentes citotóxicos o poliquimioterapia, que permite llegar a objetivos no alcanzables con los mismos agente en monoterapia. En primer lugar, la poliquimioterapia permite la máxima muerte celular dentro de un rango tolerable de toxicidad, cuando cada uno de los fármacos asociados presenta un patrón de toxicidad diferente. En segundo lugar, facilita una mayor interacción entre los fármacos citostáticos y las células tumorales, las cuales pueden presentar distintas anormalidades genéticas. En tercer lugar, ofrece una mayor cobertura de líneas celulares resistentes presentes en la heterogénea población tumoral, a la vez que previene o retarda la aparición de resistencias tumorales a los fármacos citostáticos. Y por último, se postula que la quimioterapia combinada podría estimular el ciclo celular mediante la generación de estrés celular, cosa que incrementaría la presión hacia la muerte celular. En el apartado 1.3 se amplían estos conceptos. Nuevas terapias dirigidas Los obstáculos fundamentales para la eficacia clínica de la quimioterapia clásica han sido su toxicidad para los tejidos sanos del organismo, así como el desarrollo de resistencias celulares a los fármacos. Sin embargo, las técnicas de biología molecular han permitido identificar algunos de los mecanismos críticos a través de los cuales los agentes citotóxicos ejercen su efecto antitumoral activando el proceso de muerte celular, a la vez que han facilitado la identificación de eventos genéticos y moleculares que confieren a las células cancerosas sensibilidad al tratamiento citotóxico. 8

9 Este mayor conocimiento de los mecanismos moleculares a través de los cuales los agentes citostáticos ejercen su actividad, así como la descripción de distintos mecanismos de inestabilidad genética relacionados con la resistencia a fármacos, ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas combinadas, con agentes dirigidos directamente a dianas específicas. Así, la quimioterapia clásica inicialmente inespecífica está evolucionando hacia un tratamiento más específico, cuyo objetivo es conseguir aumentar la sensibilidad de las células neoplásicas al tratamiento, minimizando su impacto en los tejidos sanos y, en definitiva, mejorar la eficacia clínica a largo plazo de los tratamientos citostáticos en los pacientes con cáncer. En este sentido, recientemente ha habido un incremento enorme en el número de nuevos agentes dirigidos contra dianas específicas, englobados dentro del concepto de terapias biológicas, que incluye: anticuerpos monoclonales (como los fármacos anti-angiogénicos, anti-egfr, anti-cd20, etc), moléculas pequeñas dirigidas contra dianas específicas (como los inhibidores de la tirosin quinasa), estructuras RNA antisentido y vacunas antineoplásicas. Todos ellos pueden ser definidos como quimioterapia citotóxica, a pesar de presentar un perfil de toxicidad mucho más aceptable, gracias a su acción dirigida más específicamente contra las células tumorales. Un hecho común para todas estas moléculas y diferente de los fármacos citostáticos clásicos, tal como se ha comentado, es que las nuevas terapias dirigidas han sido desarrolladas a partir del conocimiento de su farmacología clínica y de la biología molecular del cáncer, optimizando su eficacia terapéutica y minimizando los daños colaterales y la toxicidad sobre las células normales. Como ya se ha apuntado, estos nuevos tratamientos citostáticos bloquean de forma específica aspectos concretos de la biología celular o tumoral, presentando así mayor selectividad sobre las células neoplásicas. El estudio de la biología molecular del cáncer ha permitido caracterizar una serie de procesos que están alterados en las células tumorales, como podrían ser: la sobreexpresión de determinados receptores celulares, la activación inadecuada de otros receptores, así como la activación independiente y sin control de la cascada de señalización intracelular. Cada uno de estos procesos se ha convertido en una posible diana terapéutica para los nuevos 9

10 agentes quimioterápicos que, a través de su bloqueo, impiden la transducción de señales intracelulares que conducen a la activación del ciclo celular. De este modo, las nuevas terapias dirigidas contra receptores de membrana, ligandos extracelulares o intracelulares bloquean específicamente el crecimiento tumoral. Por otra parte, en los últimos años también se ha caracterizado la biología molecular del proceso de angiogénesis o proliferación y diferenciación de nuevos vasos sanguíneos, fundamental para la supervivencia de las células tumorales. Ello ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias de terapia dirigida contra este proceso tumoral, como es bevacizumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vacular), con actividad antiangiogénica, utilizado para el tratamiento de distintos tumores sólidos. Objetivos terapéuticos El objetivo de la terapia antineoplásica es erradicar completamente las células cancerosas, lo que equivale a conseguir la curación del paciente: dejarlo libre de enfermedad, clínica y patológicamente, y devolverle una esperanza de vida similar a la de aquellos individuos sanos de igual edad y sexo. Sin embargo, la realidad es que los tratamientos actualmente disponibles no permiten ofrecer la curación a todos los pacientes, de modo que, cuando la curación no es una opción, el objetivo del tratamiento antineoplásico será prolongar la supervivencia, manteniendo el estado funcional y mejorando la calidad de vida del paciente. El tercer objetivo de la terapia del cáncer es el alivio de los síntomas, tales como el dolor, en pacientes en los que las posibilidades de curación o prolongación de la supervivencia son muy escasas. La administración de fármacos citotóxicos con el fin de aliviar los síntomas es lo que se conoce como terapia paliativa. A la hora de determinar los objetivos terapéuticos para un paciente concreto deberán considerarse distintos factores, tales como: el tipo de cáncer, su estadío, la edad y la condición médica del paciente, factores sociales y económicos, así como el deseo del propio paciente o de su familia. La definición de estos objetivos terapéuticos condicionará en gran medida el 10

11 balance toxicidad/beneficio que se considerará aceptable para un determinado paciente: por ejemplo, en los casos en que el objetivo terapéutico es la curación, generalmente se toleran efectos adversos agudos al tratamiento que, por otra parte, no se tolerarían en caso de que el tratamiento persiguiera la paliación de síntomas. Evaluación de la respuesta Una parte fundamental en el proceso de tratamiento quimioterápico es determinar la respuesta del paciente a la intervención farmacológica. Esta evaluación debería contemplar la actividad antitumoral de la quimioterapia, pero también sus efectos tóxicos, así como el impacto del tratamiento en la calidad de vida y en la supervivencia global del paciente. Los criterios para definir la respuesta de un paciente al tratamiento incluyen determinaciones directas del tamaño del tumor, duración de la respuesta y supervivencia del paciente. La pregunta sobre si un tratamiento es efectivo debe ser respondida desde un punto de vista general y particular a la vez. En otras palabras, se debe responder a las preguntas: es este un tratamiento efectivo para este tipo de cáncer?, y en caso afirmativo, es también efectivo para este paciente en concreto?. Para categorizar la respuesta de un paciente al tratamiento quimioterápico o biológico, así como para estandarizar los criterios de evaluación de la eficacia de nuevos fármacos en los ensayos clínicos con el objetivo de definir el papel potencial de un nuevo tratamiento respecto a los estándares existentes, se utilizan una serie de variables de eficacia relacionadas con el tamaño del tumor. Estas variables, que se definen de acuerdo con los criterios de respuesta tumoral RECIST (1), incluyen: - Respuesta o remisión completa (RC): desaparición de cualquier evidencia clínica de enfermedad activa durante, al menos, 4 semanas. - Respuesta parcial (RP): disminución del tamaño tumoral 50%, durante, al menos, 4 semanas, sin evidencia de aparición de nuevas lesiones ni progresión tumoral. - Enfermedad estable: masa tumoral que disminuye <50% en tamaño o que aumenta <25% (no criterios de RC, RP ni progresión), sin aparición 11

12 de nuevas lesiones y sin deterioro del estado general del paciente durante, al menos, 4 semanas. - Progresión tumoral: reaparición de una lesión tras una respuesta completa, aumento del tamaño tumoral 25%, o muerte relacionada con el tumor. - Tasa de respuesta objetiva: porcentaje de pacientes de un ensayo clínico con respuesta objetiva (RC+RP), según criterios RECIST. - Duración de la respuesta: aplicable a aquellos pacientes de un ensayo clínico que han conseguido una respuesta objetiva parcial o completa, representa el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta observada hasta la primera documentación de la progresión. Sin embargo, los criterios de respuesta tumoral pueden correlacionarse o no con la supervivencia, por lo que pueden resultar insuficientes para comparar la eficacia de un tratamiento respecto a otro en un ensayo clínico. Por ello, otros criterios más robustos y objetivos utilizados para evaluar el resultado de los tratamientos antineoplásicos son las variables de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento: - Supervivencia global: tiempo transcurrido desde el tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. - Supervivencia libre de enfermedad: tiempo transcurrido desde la documentación de RC hasta la recidiva o muerte por cualquier causa. Se utiliza en estudios de tratamientos en adyuvancia, para valorar la eficacia de un tratamiento en evitar la recidiva del tumor, localmente o a distancia. - Supervivencia libre de progresión: tiempo transcurrido desde la estabilización de la enfermedad hasta la progresión o muerte por cualquier causa. Como ya se ha apuntado, en los pacientes en tratamiento antineoplásico debe evaluarse la relación beneficio/riesgo de dicha terapia, a través de la valoración de: - la toxicidad asociada con el tratamiento: para la evaluación de los efectos tóxicos de la quimioterapia se dispone de una serie de escalas de toxicidad estandarizadas (WHO, NCI, ECOG) que permiten 12

13 determinar la incidencia y la severidad de toxicidades específicas. Puesto que la toxicidad asociada a muchos agentes citotóxicos puede ser potencialmente severa, es fundamental establecer el riesgo del tratamiento en relación al potencial beneficio. En este sentido, los beneficios de un tratamiento quimioterápico deberían siempre compensar los efectos negativos que este puede tener sobre el bienestar físico, mental y social del paciente; - el impacto de la nueva terapia en la calidad de vida del paciente: cada vez es más habitual que los nuevos agentes quimioterápicos se evalúen, no solamente por su eficacia clínica, sino también en función de su impacto en la calidad de vida del paciente. En este sentido, las autoridades sanitarias exigen ya como parte del dosier para la aprobación de un nuevo fármaco una evaluación del impacto del nuevo tratamiento en la calidad de vida. Este impacto suele evaluarse mediante el uso de instrumentos de medición (escalas FACT, EuroQL, FLIC, Q-TWIST) completados por el paciente antes, durante y después del tratamiento. La supervivencia conseguida con una intervención terapéutica determinada junto con su impacto en la calidad de vida se aglutinan en un concepto que combina cantidad y calidad de vida: son los años de vida ganados ajustados por calidad (AVAC, QALY en sus siglas en inglés). Actualmente, los beneficios derivados de muchas intervenciones sanitarias se miden a través de este índice que pondera cada año de vida de una persona por la utilidad o bienestar generado por la calidad disfrutada durante ese año de vida. El índice se basa en el número de años de vida adicionales conseguidos con la intervención terapéutica. Cada año adicional en perfecto estado se valora como 1, y la muerte como 0. A partir de ahí, si los años ganados con la intervención terapéutica no son en perfecto estado de salud, se puntúan con una valoración entre el 0 y el 1. De esta forma, los AVAC incorporan a la longevidad los problemas de salud que puede sufrir una persona a lo largo de la vida que le queda tras la intervención terapéutica. Mediante este concepto, las evaluaciones en economía de la salud se centran en un análisis coste-utilidad, el cual interpreta que una intervención 13

14 sanitaria es tanto más efectiva cuantos más AVACs permite ganar a los pacientes, teniendo no solamente en cuenta la supervivencia ganada con la intervención, sino la calidad asociada a esta vida ganada. Bibliografia 1. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92: Fuentes terciarias consultadas con las que ampliar conocimientos sobre los temas tratados: - Concepts in Oncology Therapeutics. Editors: Rebecca S. Finley, Carol McManus Balmer. American Society of Health-System Pharmacists. 3rd Edition, January Principles and Practice of Oncology. Authors: Vincent T DeVita, Theodore S Lawrence, Steven A Rosenberg. Lippincott Williams & Wilkins. 8th Edition, May Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. Editors: Mary A Koda-Kimble, Lloyd Y Young, Wayne A Kradjan, B Joseph Guglielmo, Brian K Alldredge, Bradley R Williams. Lippincott Williams & Wilkins. 8th Edition, Handbook of anticancer drug development. Editors: DR Budman, AH Calvert, EK Rowinsky. Lippincott Williams & Wilkins. 1st Edition, Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. Authors: Joseph T DiPiro, Robert L Talbert, Gary C Yee, Gary R Matzke, Barbara G Wells, L Michael Posey. McGraw-Hill. 7th edition,