TRATAMIENTO Y MARCADORES PRONÓSTICOS DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES

Transcripción

1 TRATAMIENTO Y MARCADORES PRONÓSTICOS DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES TRATA Dra. Paz de Miguel Novoa. Servicio de Endocrinología. HCSC. 11 y 12 denoviembre de 2011

2 INTRODUCCIÓN Los adenomas hipofisarios son tumores relativamente frecuentes con una prevalencia global del 16,7% (14,4% en estudios de autopsia y hasta el 22,5% en estudios radiológicos). Representan el 15 % de las neoplasias intracraneales. Los adenomas no funcionantes tienen una prevalencia aproximada de 22 casos por habitantes Shereen Ezzat. Cancer 2004;101: Fernandez A. JCEM 2009; 72,

3 TIPOS DE ADENOMAS ADENOMA RECUENCIA (%) INMUNOHISTOQUÍMICA LACTOTROPOS PRL PRL SOMATOTRÓPOS GH GH HIBRIDACIÓN IN SITU MIXTOS LACTOSOMATOTROPOS 9 GH/PRL GH/PRL CORTICOTROPOS ACTH POMC TIROTROPOS 1 TSH TSH ALFA- SUBUNIDAD PLURIHORMONALES 4-10 GH/PRL GLUCOPROTEINAS CLINICAMENTE NO FUNCIONALES FSH/LH GLUCOPROTEINAS ACTH GH/PRL FSH/LH ALFA- SUBUNIDAD POMC

4 ADENOMAS HIPOFISARIOS CLINICAMENTE NO FUNCIONANTES GONADOTROPOS 7-15 % FSH/LH GLUCOPROTEINAs FSH/LH SUBU-ALFA NULL CELL NO ONCOCÍTICOS ONCOCÍTICOS 15% 6-9% CORTICOTROPINOMAS SILENTES 3-6% ACTH POMC

5 PRESENTACIÓN CLÍNICA INCIDENTALES

6 PRESENTACIÓN CLÍNICA SINTOMATOLOGÍA DEPENDIENTE DEL EFECTO MASA. Cefalea Alteraciones visuales Apoplegia hipofisaria Afectación de pares craneales. Atrofia óptica SÍNTOMAS DERIVADOS DEL HIPOPITUITARISMO. Déficit de GH en el 85% Déficit gonadotrópico en el 75%. Otros déficit en menor grado (ACTH 32%, TSH 38%).

7 Fernadez-Balsell et al JCEM, 2011, 96(4): HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF Se incluyen 11 estudios. Media de seguimiento: 4 años. (3-15 años). Edad 5 meses- 89 años. Síntoma mas frecuente: CEFALEA. El déficit hormonal mas frecuente: HIPOGONADISMO.

8 Fernadez-Balsell et al JCEM, 2011, 96(4):

9 HISTORIA NATURAL DE LOS AHNF SE PRODUCE UN CRECIMIENTO DEL TUMOR EN EL 50% A LOS 5 AÑOS LA FRECUENCIA DE APOPLEJIA EN UN PERIODO DE 5 AÑOS ES DEL 10% O. M. Dekkers, A. M. Pereira, and J. A. Romijn O. M. Dekkers, A. M. Pereira, and J. A. Romijn 2008.

10 TRATAMIENTO El tratamiento de elección es la cirugía transesfenoidal y realizada por un neurocirujano experto. Los objetivos del tratamiento son Mejorar la calidad de vida y supervivencia del paciente. Neutralización del efecto masa. Revertir las alteraciones secretoras. Preservar la normalidad de la función hipofisaria. Prevenir la recurrencia

11 TRATAMIENTO En pacientes con afectación visual el tratamiento quirúrgico es el único que permitirá descomprimir el nervio óptico. La cirugía mejora la función visual en un 80% de los casos. Esta mejoría se observa desde los primeros días de la cirugía y se puede prolongar hasta 1 año.

12 TRATAMIENTO Tanto antes como tras la cirugía el hipopituitarismo esta presente en un porcentaje elevado de pacientes. A diferencia de la mejoría de la función visual, la función hormonal no se normaliza en muchos casos El déficit de GH existe hasta en el 83% El déficit de LH/FSH hasta en un 60% Los déficits de ACTH y TSH en torno al 30%.

13 TRATAMIENTO Cuando no existe alteración visual el tratamiento es todo un desfío. Hay que evaluar cada caso de forma individual : La edad del paciente La proximidad del tumor al quiasma La función pituitaria El deseo de fertilidad La preferencia del paciente.

14 TRATAMIENTO La actitud conservadora entraña como riesgo la posibilidad de crecimiento con el desarrollo de déficits visuales, la apoplegía hipofisaria y el desarrollo de un hipopituitarismo.

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16 - INDICACIÓN DE CIRUGÍA: Recomiendan: DÉFICIT VISUAL. COMPROMISO NEUROLÓGICO. LESIÓN QUE COMPRIME NERVIO ÓPTICO O QUIASMA. TUMORES HIPERSECRETORES SALVO PROLACTINOMAS. APOPLEGÍA CON AFECTACIÓN OFTALMOLÓGICA.

17 SUGIEREN CIRUGÍA EN LA EVOLUCIÓN SI: EXITE CRECIMIENTO SIGNIFICATIVO (>2 mm) PÉRDIDA DE FUNCIÓN ENDOCRINA. LESIÓN CERCANA AL QUIASMA ÓPTICO CON DESEO DE EMBARAZO. CEFALEA NO CONTROLADA

18 SEGUIMIENTO EN LOS NO QUIRÚRGICOS MACROADENOMAS: RM EN 6 MESES Y LUEGO ANUAL DURANTE 3 AÑOS. SI NO CAMBIOS SEGUIR CON RM MENOS FRECUENTES. MICROADENOMAS: RM EN 1 AÑO Y ANUALMENTE DURANTE 3 AÑOS SI NO HAY CAMBIOS REPETIRL A CON MENOS FRECUENCIA. ESTUDIO CAMPIMÉTRICO SI CRECIMIENTO O COMPROMISO DEL N. ÓPTICO. ESTUDIO HORMONAL CADA 6 MESES SI MACRO Y LUEGO ANUAL. SI ES MICROADENOMA Y NO CRECE NO ES NECESARIO. SI SE DESARROLLAN SÍNTOMAS POTENCIALMENTE RELACIONADOS CON EL ADENOMA O EXISTE CRECIMIENTO EN LA RM VIGILAR CON MAS FRECUENCIA Y VALORAR TTO Q.

19 Qué ESPERAMOS DE LA CIRUGÍA? En general aunque se acepta que el tratamiento quirúrgico es de elección solo se consiguen curaciones completas en un 35-40%. Emanuele Ferrante. European Journal of Endocrinology (2006)

20 PRESENTACIÓN CLÍNICA 295 pacientes 7 centros italianos. Se operaon el 98% Curación 35% RT postq 41% Recurrencia 19,2% de los curados tras 7,5 años. 58,4% de recurrencias de los no curados sin RT y el 18,4% con RT Emanuele Ferrante. European Journal of Endocrinology (2006)

21 OUTCOMES OF SURGICAL TREATMENT FOR NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS Mohammad Hassan Murad 1 Clinical Endocrinology Volume 73, Issue 6, pages , December 2010 Mortalidad 1%. Morbilidad < 5%. 78% mejoran función visual. 30% mejoran función hipofisaria. Resección completa sólo se logra en el 20%. La cirugía mas RT es mas eficaz en la tasa de recurrencia del tumor respecto al tratamiento quirúrgico sólo.

22 ACTUACIÓN TRAS LA CIRUGÍA ACTITUD EXPECTANTE?? RADIOTERAPIA PROFILÁCTICA? ES ÚTIL EL TRATAMIENTO MÉDICO? REINTERVENCIÓN?

23 PROTOCOLO DE ACTUACIÓN TRATAMIENTO MEDICO?? Treatment and Follow-Up of Clinically Nonfunctioning Pituitary Macroadenomas O. M. Dekkers, A. M. Pereira, and J. A. Romijn. (J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008)

24 70 pacientes tras la Q tenian restos y el 90% permaneció estable tras una media de 5 años de seguimiento. Journal Clinical Endocrinol. 91: , 2006

25 EVOLUCIÓN 295 PACIENTES Seguimiento 7,5 años Curación 35% RT postq 41% Recurrencia 19,2% de los curados tras 7,5 años. 58,4% de recurrencias los no curados sin RT y el 18,4% Incidencia acumulada de recurrencia con RT Emanuele Ferrante. European Journal of Endocrinology (2006)

26 J Clin Endocrinol Metab 96: , 2011.

27 CONTROL TRAS RT ESTEREOATAXICA FRACCIONADA Alameda Hernando C,Tratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente no funcionantes.endocrinol Nutr

28 CONTROL TRAS RADIOCIRUGÍA Alameda Hernando C,Tratamiento de los adenomas hipofisarios clınicamente no funcionantes.endocrinol Nutr

29 RADIOTERAPIA Razones en contra de su aplicación de forma profiláctica en la mayoría de pacientes en los que persisten restos: 1- La mayoría de pacientes se mantienen controlados sin RT incluso en seguimientos largos. 2- En caso de crecimiento se puede aplicar despues con buenos resultados. 3- La RT se asocia con efectos importantes a largo plazo tales como la inicidencia de panhipopituitarismo hasta en un 50% de los pacientes y otras complicaciones graves como atrofia del nervio óptico, y doblar el riesgo de tumores cerebrales hasta 20 años despues.

30 RADIOTERAPIA Nuevas técnicas que alejan la Radiación de la hipófisis sana Endocrinological outcome after pituitary transposition (hypophysopexy) and adjuvant radiotherapy for tumors involving the cavernous sinus. Taussky P, Kalra R, Coppens J, Mohebali J, Jensen R, Couldwell WT Jul;115(1): Epub 2011 Mar 11.J Neurosurg

31 RADIOTERAPIA EN CUALQUIER CASO LA RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA DEBE CONSIDERARSE EN PACIENTES SELECIONADOS CON RESECCIÓN INCOMPLETA DEL TUMOR, CON GRANDES RESTOS RESIDUALES Y PANHIPOPITUITARISMO.

32 RADIOTERAPIA LA DECISIÓN DE DAR RT ESTARÌA FORTALECIDA SI ENCONTRAMOS DATOS DE AGRESIVIDAD.

33 MARCADORES PRONÓSTICOS Chang E F et al. J.Neurosurg 2008,Apr; 108 (4): INVASIÓN DEL CAVERNOSO. RESECCIÓN SUBTOTAL DEL TUMOR SIN RT POSTQ. Dubois et al. EJE DIAMETRO AP LA EDAD MAS JOVEN. No encuentra correlación con el Ki67.

34 142 pacientes. Seguimiento medio de 10 años.

35 MARCADORES PRONÓSTICOS ADENOMAS ATÍPICOS OMS 2004 > >>agresividad biológica. Excesiva inmunorreactividad p53 Ki67 (MIB-1) >3% Elevada actividad mitótica Utilidad clínica controvertida (Figarella et al. Acta Neuropathol 2006 Grossman Acta Neuropatol 2006 ). Características clínicas (Zada et al. J Neurosurg 2011). Incidencia 15% (n=121) Funcionalidad 50% Macroadenomas (94%) Invasión tumoral Somatotropinomas, células nulas y ACTH silentes (>70%) Ki67 7% (3-20%) Mayor riesgo recurrencia quirúrgica o malignización.

36 107 macroadenomas. El estudio de la actividad proliferativa con Ki-67 puede definir un subgrupo de adenomas hipofisarios con comportamiento localmente más agresivo.

37 MARCADORES PRONÓSTICOS Ki 67 >10% RT y PET/OCTREOSCAN Ki67 > 3% Determinar p53 y si positivo RT. (J Clin Endocrinol Metab 90: , 2005)

38 289 pacientes. Resección total en 217 casos y subtotal en 72. Piezas tumorales estudiadas 35. Marcadores a estudio: Ki67 TUNEL PTTG Phospho-Akt Phospho- CREB J Clin Endocrinol Metab 94: , 2009

39 LA RECURRENCIA DE AHNF ESTA ASOCIADA CON ELEVADO KI67 Y TUNEL +. ADEMÁS LA RECURRENCIA SE ASOCIA CON ACTIVACIÓN DE LAS VIAS FOSFATINILINOSITOL 3-KINASA/AKT Y VIA MAPK Y REDUCIDA CON LA EXPRESIÓN DE FOSFO-CREB. J Clin Endocrinol Metab 94: , 2009

40 INDICADORES PRONÓSTICOS MARCADORES MOLECULARES PTTG (pituitary tumor-transforming gene). (Salehi et al. Endocr Relat Cancer 2008). KISS1-KISS1R (Martínez-Fuentes et al. Eur J Endocrinol 2011). MAGMAS: nuevo marcador/diana molecular.(tagliati F. Endocrinology 2010;151: ) MEG 3. (Cheunsuchon P. Am J Pathol.2011; 179: ) CLUSTERINA.(Chesnokova V. Mol Cell Endocrinol. 2010; 326 (1-2):55-9. TOPOISOMERASA. (marcador de actividad proliferativa). (M Trofimiuk. P272.Congreso Europeo de Endocrinología 2011.)

41 TRATAMIENTO MÉDICO Dado el bajo porcentaje de curación tras la cirugía y los riesgos de la RT sería ideal contar con el apoyo de un tratamiento farmacológico. A pesar de la no funcionalidad de estos tumores sabemos por inmunohistoquímica que la gran mayoría producen glicoproteinas y menos frecuentemente son somatotropos, lactotropos o corticotropos silentes. Un 90% secretan bajas cantidades de FSH y LH y/o sus alfa y beta subunidades tanto in vivo como in vitro y la gran mayoría expresa el las membranas celulares diferentes subtipos de R de SSA y DA Basado en esto parece razonable utilizar análogos de SSA y DA. La interacción funcional entre R de SSA y DA ha abierto una nueva perspectiva de tratamiento médico.

42 RECEPTORES Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42,

43 RESULTADOS CON SSA De forma global se han obtenido reducciones tumorales en torno al 12%. Los tumores que captan intensamente en el Octreoescan parece que responden mas. La presencia de receptores sst2 predice la respuesta al octeotrido. Existe correlación entre el porcentaje de supresión de la alfasubunidad tras 6-12 meses de tratamiento con OCT y la reducción tumoral. A pesar de no reducir el tamaño tumoral si mejora el déficit visual y la cefalea, quizá por efecto directo en el nervio óptico y retina. El Pasireotide (SOM230) actua sobre los sst-3 y 5 y altera el crecimiento del endotelio vascular en tumores no funcionantes A:Colao.EndocrRelatCancer.2008;15: Zatelli. EndocrRelatCancer.2007;14:

44 RESULTADOS CON SSA Anna Maria Colao.Endocrine-Related Cancer (2008)

45 AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Los R de DA incluyen 5 subtipos D1-D5. En un estudio depivonello et al, los receptores D2 se expresaron en un 67%de los casos.la expresion de la isoforma D2corta se ha asociado con la respuesta mas favorable al tratamiento con cabergolina.los receptores D4 están presentes en el17% de adenomas no funcionantes. RECEPTOR DE DOPAMINA

46 AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS De forma global se han obtenido reducciones del tamaño tumoral hasta de 27,6%. Mejoría de la función visual del 20,2%. La captación positiva con I123-Metoxibenzamida se ha asociado con reducción del tumor tras tratamiento con Cabergolina. Pivonello demostró que tras 1 año de tratamiento con CAB 3 mg/semana se redujo un 25% del tumor en el 56% de pacientes y esto se correlacionó con la expresión de D2. Greenman propone su uso rutinario en paciente con AHNF para prevenir el crecimiento tras cirugía no exitosa.

47 RESULTADOS CON DA Pivonello. J Clin Endocrinol Metab 89:

48 RESULTADOS CON DA EN TOTAL SE APRECIAN REDUCCIONES DE TAMAÑO EN UN 28% Anna Maria Colao.Endocrine-Related Cancer (2008)

49 RESULTADOS CON DA Efficacy of Long-Term Cabergoline Treatment for Nonfunctioning Pituitary Conclusion: Macroadenomas Our study confirms the favourable Jennifer Ah-Lan, MD et al. 14 pacientes. Con AHNF. 10 con restos. 2 curados y 2 como 1ª linea. response of non-functioning pituitary macroadenomas to cabergoline. It may prevent tumor growth in the majority of cases and induce tumor regression in some cases. However, randomised placebo-controlled studies in a larger Previo number a CV habian of patients crecido are el 70% needed (8 de to los further que tenian evaluate restos y long- los 2 curadoa ) term efficacy and safety of this treatment. Dosis entre 0,5-3 mg/semana de CV. Mínimo 1 año de seguimiento (algunos hasta 52 meses). Permanecieron estables 10 y redujeron su tamaño un 50% los 4 restantes. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): P1-433 Copyright 2011 by The Endocrine Society

50 INTERACCIÓN DE RECEPTORES DE SS Y D Recientemente se ha observado una interacción entre receptores D2 y sst5, lo que supondría un beneficio potencial en el uso terapéutico de una combinación de OCT con CAB. Probado en 10 pacientes se objetivo una reducción del 10% del volumen tumoral en 6 de ellos pero con dosis muy altas (OCT 200mcg/8h y CAB 0,5 mg/2 días). A Colao. Endocrine :

51 ESTUDIOS IN VITRO DEMUESTRAN QUE LA MOLÉCULA QUIMÉRICA ES EFECTIVA EN INHIBIR LA PROLIFERACIÓN CELULAR EN 2/3 DE LOS ADENOMAS NO FUNCIONANTES IN VITRO Tuillo Floro. Endocrine-Related Cancer (2008)

52 TEMOZOLAMIDA Agente TUMORES quimioterápico PRODUCTORES DE utilizado PRL RESISTENTES en A tratamiento de carcinomas hipofisarios y TRAS Q Y RT. adenomas TUMORES PRODUCTORES agresivos DE resistentes ACTH, ESPECIALMENTE al SI tratamiento convencional. Parece que CRECIMIENTO la respuesta TRAS REPETIDAS depende Q Y RT. de la inmunoexpresión de O-metilguanina CIRUGÍA Y RT DONDE LA Q SEA DIFICIL POR LAS ADN CARACTERÍSTICAS metiltransferasa DEL TUMOR (MGMT). (DUREZA, FIBROSIS, Eur J Endocrinol : INDICACIONES: CABERGOLINA O BROMOCRIPTINA Y QUE SIGUEN CRECIENDO PRESENTAN CÉLULAS DE CROOKE Y VARIANTES DEL SÍNDROME DE NELSON, NO CURADOS CON Q Y RT. TUMORES RECURRENTES, NO FUNCIONANTES, QUE PRESENTAN TUMORES RECURRENTES CON CRECIMIENTO CONTINUO TRAS ADHERENCIA) CARCINOMAS HIPOFISARIOS. Syro et al. Cancer 2011; 117:

53 48 adenomas hipofisarios no funcionantes humanos se cultivaron para estudios de viabilidad celular y apoptosis in vitro Fueron tratados con RAD001 (everolimus), SOM230, carbegolida e IGF-1 Proliferación celular apoptosis En 28 cultivos (70%) everolimus disminuye la viabilidad celular e inducción apoptosis por la inhibición de la proteína efectora de mtor (p70s6k) p70s6k Zatelli et al. J Clin Endocrinol 2010

54 En los tejidos tratados con everolimus más SOM230 se observa un efecto aditivo Zatelli et al. J Clin Endocrinol 2010

55 The Somatostatin Analogue Octreotide Confers Sensitivity to Rapamycin Treatment on Pituitary Tumor Cells 1. En cultivos celulares de adenomas hipofisarios no funcionantes el octreótido sensibiliza a dichas células a la acción del everolimus Análogos de somatostatina 2. Este efecto esta mediado por la acción conjunta sobre la vía PI3K/Akt Cerovac et al Cancer Research 2010

56 La inhibición de mtor reduce la proliferación celular y sensibiliza a las célular del adenoma a la radiación ionizante. Tanto la Rapamicina como Everolimus reducen la actividad mtor. Estos autores han demostrado que reducen la proliferación celular y radiosensibilizan las células de los adenomas hipofisarios, al menos en parte, induciendo detención en la fase G1 del ciclo celular. Sangeetha Sukumari-Ramesh et al. Surgical Neurology International : 22.

57 CONCLUSIONES 1- Considerar siempre como tratamiento primario la cirugía en todos los macroadenomas. 2-Tumores menores de 1,5-2 cm alejados del quiasma y sin déficit hormonal se puede considerar el tratamiento conservador. 3- No RT profiláctica pero considerarla en caso de grandes restos no reoperables, si se puede estudiar la agresividad y sobre todo si persiste el hipopituitarismo. 4- Si el tumor crece en el seguimiento RT y en casos seleccionados Q. 5- En caso de restos postcirugía pequeños y sobre todo en pacientes jóvenes valorar el tratamiento farmacológico con análogos de dopamina (Cabergolina). 6- El resto de tratamientos farmacológicos se consideraran en aquellos tumores agresivos que crecen pese a tratamiento con RT ó hasta que esta haga efecto.

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