Antihelmínticos en perros y gatos

Transcripción

1 Antihelmínticos en perros y gatos Un enfoque farmacológico y toxicológico Gerardo A. Isea 1, Ilsen E. Rodríguez 2, Raquel A. Urdaneta 3 1 Médico Veterinario.Cátedra de Farmacología y Toxicología. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad del Zulia. Correo electrónico: gaisea3@gmail.com 2 Médico Veterinario. Auxiliar de Investigación. Instituto Socialista de la Pesca y Acuicultura (INSOPESCA). Sanidad Pesquera. Estado Zulia. 3 Estudiante de Ciencias Veterinarias. Preparadora de la Cátedra de Farmacología y Toxicología. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad del Zulia. El uso de cualquier fármaco en la medicina veterinaria, se ajusta también al principio primum non nocere enunciado por Hipócrates de Cos (460 ac). Este axioma, primero no hacer daño, extraído de la farmacología clínica humana, debemos entenderlo los médicos veterinarios, como la optimización de la aplicación de fármacos en el paciente animal, para maximizar sus efectos benéficos profilácticos o terapéuticos, y minimizar la posibilidad de que ocurra un evento adverso. Los parásitos helmintos, aún con los avances experimentados en el campo de la farmacología, son causa importante de morbilidad y mortalidad en perros y gatos, y también origen de enfermedades zoonóticas. La moderna terapia endoparasiticida en estas especies, utiliza gran variedad de fármacos, clasificados de acuerdo a su espectro de actividad, propiedades físico - químicas y mecanismo de acción. Nos referiremos en estos breves comentarios fundamentalmente a las tetrahidropirimidinas, bencimidazoles, pro bencimidazoles y lactonas macrocíclicas, haciendo énfasis en sus aspectos cinéticos, de farmacodinamia, terapéuticos e interacciones farmacológicas de mayor relevancia clínica. control antiparasitario. La administración de antiparasitarios debe fundamentarse en los principios del uso racional de medicamentos; por ejemplo, comprender la clasificación de los antihelmínticos es útil al momento de su selección: si el diagnóstico es empírico lo más racional será escoger un fármaco de amplio espectro, si hay un diagnóstico definitivo se podrá elegir uno de espectro reducido. Lo ideal será siempre lograr la identificación de la especie o especies parasitarias. En perros y gatos cuando la dosis se ajusta según el peso del paciente, la mayoría de los medicamentos tienen efectos similares, sin embargo, casi nunca la dosis es la misma para estas dos especies, producto de diferencias en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación, o de sus efectos farmacológicos; las primeras son El uso de un fármaco antihelmíntico es parte de un conjunto de estrategias para el control de la enfermedad, que debe seleccionarse considerando tanto la especie parasitaria como hospedadora; si un antihelmíntico fracasa es un error atribuirle toda la responsabilidad y optar por la búsqueda de otra opción terapéutica. La correcta actitud científico-profesional consiste en revisar todo el conjunto de estrategias de 14

2 Antihelmínticos en perros y gatos - Gerardo A. Isea e Ilsen E. Rodríguez más frecuentes, y se denominan variaciones farmacocinéticas, las segundas son las variaciones farmacodinámicas. Así, la selección del medicamento a utilizar encuentra parte de su basamento científico en conocer, para cada especie animal y su patología, las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la especialidad farmacéutica; el objetivo debe ser ajustar la dosis, el intervalo entre dosis y la duración del tratamiento al paciente y sus necesidades, es decir, optimizar el régimen terapéutico. Toxicidad antihelmíntica selectiva Una de las características farmacológicas más importantes de los antihelmínticos es producir efectos letales sobre el parásito pero no sobre el hospedador; una mayor especificidad del antihelmíntico sobre receptores en el parásito incrementa su margen de seguridad o terapéutico, lo que disminuye la posibilidad de manifestaciones tóxicas que pueden incluso estar determinadas por el estado fisiológico o fisiopatológico del paciente; por ejemplo los bencimidazoles albendazol, fenbendazol y sus metabolitos, aunque considerados de baja toxicidad, se consideran potencialmente teratógenos. El uso de antihelmínticos de toxicidad selectiva se inicio en 1961 con la introducción del tiabendazol. Los bencimidazoles se unen a la β-tubulina de los nematodos inhibiendo su función, con una potencia hasta 400 veces superior respecto de la tubulina de los mamíferos, proteína fundamental para los procesos mitóticos celulares. La administración parenteral del pirantel en cambio, de relativa poca selectividad entre receptores nicotínicos en parásitos o mamíferos, está contraindicada en perros y gatos. La toxicidad selectiva de un antiparasitario sobre determinados grupos de helmintos, y aún sobre estadios específicos de desarrollo, depende de la presencia o no del receptor asociado a su mecanismo de acción; tal es el caso de las tetrahidropirimidinas (pirantel y oxantel), eficaces solo sobre nematodos gastrointestinales adultos. El levamisol, agonista nicotínico, no presenta actividad frente a cestodos y parásitos externos, mientras los bencimidazoles son activos sobre nematodos pulmonares y gastrointestinales en sus formas adultas o inmaduras, cestodos y algunos protozoarios flagelados. Las lactonas macrocíclicas agrupan un conjunto de sustancias de especial importancia para el médico veterinario, pues son útiles en el tratamiento y control de parásitos externos e internos, de allí se les denomine endectocidas. Se consideran dos clases principales: las avermectinas, aisladas del Streptomyces avermitilis, y las milbemicinas; presentan actividad acaricida, garrapaticida y nematicida. En la medicina de perros y gatos se utilizan la ivermectina, selamectina (avermectinas) y la moxidectina (milbemicina); tanto en artrópodos como en nematodos ocurre apertura de los canales de cloro en nervios periféricos, que lleva a una parálisis flácida del parásito muriendo por inanición. Se describen receptores a glutamato y ácido-gamma-amino-butírico (GABA) asociados al mecanismo de acción, su ausencia en cestodos, trematodos y formas adultas de Dirofilaria immitis, explican su resistencia natural a las lactonas macrocíclicas. Aunque existen receptores al GABA en el sistema nervioso central de vertebrados, la presencia de glicoproteína P, que limita el paso de éstos fármacos a través de la barrera hematoencefálica, o su absorción intestinal, explican la toxicidad selectiva antiparasitaria. Propiedades cinéticas del antiparasitario El comportamiento farmacocinético varía entre fármacos; la disponibilidad sistémica del fenbendazol en el perro no guarda una relación lineal respecto de la dosis, es decir, la administración de dosis muy elevadas no se traducen en concentraciones plasmáticas superiores, sin embargo las del levamisol se incrementa hasta un 20% tras ayuno de 12 horas antes y después de su administración; lo contrario sucede con el pirantel; la eficacia clínica del levamisol frente a nematodos gastrointestinales se fundamenta en su redistribución hacia el tubo digestivo. Las propiedades farmacocinéticas también pueden contribuir con el efecto tóxico selectivo sobre el parásito; por ejemplo, si son de ubicación intestinal, tendrán mayor exposición a antihelmínticos que se absorben poco, pero si la biodisponibilidad del medicamento es elevada, se requerirá mucha mayor selectividad hacía los receptores sobre el parásito. Para mejorar su estabilidad y propiedades cinéticas muchos antihelmínticos se formulan como sales, por ejemplo el pirantel (tetrahidropirimidina), puede encontrarse como pamoato o tartrato de pirantel. Para su dosificación esto tiene una importancia primaria: el pamoato de pirantel equivale aproximadamente a 34,7% (347 mg) de pirantel como base libre, cantidad sobre la que debe hacerse la dosificación; la actividad antihelmíntica de la piperazina también proporcional a la cantidad de base libre, se 15

3 El efecto terapéutico de un antihelmíntico puede ser disminuido por la administración conjunta de otro presenta como adipato (37% de piperazina base libre), cloruro 48%, citrato 35%, fosfato 42% y sulfato de piperazina 37%. La formulación del medicamento busca conservar sus características físico-químicas, ofrecer un mejor perfil farmacocinético y prolongar la fecha de expiración, para los antihelmínticos sin embargo, las ventajas que puedan ofrecer las propiedades cinéticas dependen de la localización del parásito o a su forma de alimentación. El pirantel presenta una correlación negativa entre el incremento de su disponibilidad sistémica y la eficacia antihelmíntica tras administración oral; el pamoato de pirantel relativamente poco absorbido, tiene mayor eficacia que el citrato de pirantel, de mayor biodisponibilidad. La baja solubilidad acuosa y disponibilidad sistémica incrementan el margen de seguridad del embonato de pirantel al compararlo con otras sales mucho más solubles como el tartrato o el citrato de pirantel; el embonato de oxantel, pobremente absorbido (8-10%), permite alcanzar altas concentraciones en intestino grueso, lo que favorece su acción frente a tricocéfalos. En perros, especies hematófagas como Ancylostoma y Uncinaria son sensibles a dosis subcutáneas de 10 a 50 µg/kg de ivermectina, fármaco de rápida absorción, elevada biodisponibilidad y distribución tisular; sin embargo, para obtener una eficacia similar frente a Toxocara, cuya alimentación depende de detritus presentes en el fluido gastrointestinal, se requieren dosis de 200 a 400 µg/kg, probablemente consecuencia de la dilución del fármaco en los líquidos intestinales. La cinética de la ivermectina, similar en perros y gatos, es dosis-dependiente, es decir, cuantitativamente el valor de los parámetros cinéticos se incrementa en proporción directa a la dosis administrada; su elevada biodisponibilidad permite emplear dosis similares aún por vías de administración tan diferentes como la oral y la subcutánea. En comparación con los bencimidazoles, presenta mayor eficacia frente a estadios de Ascaris o Ancylostoma enquistados, generalmente refractarios a fármacos más hidrosolubles como el levamisol o el pirantel. La prolongada persistencia tisular de las lactonas macrocíclicas explica el efecto terapéutico de protección contra reinfestaciones. Para la moxidectina, igual que otros fármacos altamente lipofílicos, el tejido adiposo se convierte en compartimiento de depósito que contribuye a prolongar su presencia en el organismo; aunque su cinética es dosis-dependiente, otros parámetros como el volumen de distribución y la semivida plasmática de eliminación son mayores al compararla con la ivermectina; sin embargo su biodisponibilidad disminuye significativamente con el ayuno. Presentaciones inyectables de moxidectina de liberación lenta confieren protección hasta por 180 días a dosis de 0,17 mg/kg contra Dirofilaria immitis, pero la seguridad de ésta forma de presentación ha sido cuestionada. La especie animal incluso por sus hábitos, puede determinar el perfil cinético de un medicamento. Por ejemplo, la disponibilidad sistémica (biodisponibilidad) de la selamectina tras su aplicación tópica es de 4% en el perro y de 74% en el gato, lo que se atribuye a un mayor paso a través de la piel (flujo transdérmico) pero también a ingesta oral por el comportamiento de limpieza presente en los gatos; algunos autores mencionan también una menor concentración de glicoproteína P intestinal en ésta especie. Toxicidad para el paciente e interacciones farmacológicas Dentro de las reacciones adversas a medicamentos conviene distinguir aquellas producidas por sobredosificación (reacción de intoxicación), de las que ocurren por administración de la dosis terapéutica (reacción de idiosincrasia). Por ejemplo, la DL 50 del mebendazol, supera en perros y gatos los 640 mg/kg, sin embargo ocurren reacciones idiosincráticas de hepatotoxicidad tras administrar 33 mg/kg al día, durante 5 días. Con el levamisol signos nerviosos indican toxicidad por sobredosificación, mientras que la ocurrencia de vómitos, mucho menos frecuentes (20%) en comparación con otros antihelmínticos, son efectos colaterales que pueden evitarse por administración previa de atropina. 16

4 Conocer la farmacodinamia (mecanismo de acción) de los antihelmínticos utilizados, permite al médico veterinario aprovechar las interacciones de sus efectos para ampliar el espectro de acción o incrementar la eficacia o potencia antiparasitaria, pero también para evitar interacciones farmacológicas que pueden llegar a comprometer la vida del paciente. Así, la combinación de levamisol y pirantel es un ejemplo de asociación inapropiada de antihelmínticos, pues ambos (agonistas nicotínicos) tienen igual mecanismo de acción tóxico sobre los mamíferos, ocurriendo desde el punto de vista toxicológico un sinergismo de sus efectos; por una razón similar el levamisol no debe emplearse junto a baños garrapaticidas a base de organofosforados. La acción antihelmíntica de algunos bencimidazoles puede potenciarse sin que aparezcan afectos adversos. Así, el oxibendazol en combinación con dietilcarbamazina, se emplea en perros para el control de Trichuris vulpis, Ancylostoma caninum y Toxocaras canis; y en combinación con praziquantel para el tratamiento de ascaridiasis, anquilostomiasis, tricocéfalos y teniasis; también se ha observado acción sinérgica de pirantel y febantel frente a Ancylostoma caninum y Trichuris vulpis. Algunos autores mencionan un incremento de la eficacia antiparasitaria con la combinación de ivermectina (6 µg/kg) y pirantel (5 mg/kg), frente a Toxocara canis, Toxocara leonina, Ancylostoma caninum y Uncinaria stenocephala. El efecto terapéutico de un antihelmíntico puede ser disminuido por la administración conjunta de otro; por ejemplo, no deberían utilizarse en combinación pirantel y piperazina, pues sus efectos farmacológicos sobre el parásito son antagónicos. El pirantel como el levamisol producen en el parásito una parálisis espástica, mientras que la piperazina da lugar a parálisis flácida. La piperazina es mucho más toxica para el gato que para el perro en base a su índice terapéutico de 3 y 6 respectivamente, cociente establecido entre la dosis letal y la dosis terapéutica. La ivermectina se considera un fármaco potente y bastante seguro, sin embargo aunque las dosis terapéuticas pueden llegar tan solo a 0,4 mg/kg, la dosis de efecto adverso no observable (NOAEL por sus siglas en ingles), está establecida vía oral en 2 mg/kg para perros y en 0,75 mg/kg para gatos. Es conocido que perros Collies y razas emparentadas son especialmente susceptibles a la acción 18

5 tóxica de la ivermectina, observándose efectos adversos con dosis de 0,1 mg/kg y la muerte con 0,2 mg/kg; en éste sentido, es relativamente reciente la identificación del gen MDR1, cuya mutación o estado homocigoto hace que no se produzca la glicoproteína P, lo que determina la susceptibilidad del individuo a la acción tóxica del fármaco. Aunque estos pacientes pueden identificarse mediante pruebas de PCR, algunos autores sugieren administrar 0,05 mg/kg vía subcutánea a modo de dosis prueba, si aparecen midriasis o ataxia en un período de 24 horas, el paciente se considerara sensible al medicamento. La selamectina, derivada de la doramectina, es el más reciente descubrimiento desarrollado y comercializado dentro del grupo de las lactonas macrocíclicas, sobre la base de la no aparición de efectos adversos tras su administración en Collies sensibles a la ivermectina; su empleo se considera seguro en hembras gestantes y en fase de lactancia y puede utilizarse en perros a partir de los 2 meses de edad. Hasta ahora considerada muy segura, solo se menciona que el 1% de los gatos presenta alopecia en el sitio de aplicación, asociada en ocasiones a procesos inflamatorios. Especie animal, condicion patologica del paciente y selección del antihelmintico No es extraño que el perfil farmacocinético de un medicamento o principio activo varíe de una especie animal a otra, aunque para el levamisol es similar en la mayoría de las especies. Con los bencimidazoles en cambio, mientras el rumen y el ciego en bovinos y equinos respectivamente actúan como reservorios que mantienen las concentraciones plasmáticas, en perros y gatos la velocidad limitada de disolución de éstos antiparasitarios hace que deban suministrarse a dosis más elevadas o como administraciones múltiples, a fin de alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas y una buena eficacia clínica. En el perro el perfil cinético de los bencimidazoles se atribuye también a su corto tránsito gastrointestinal en comparación con otras especies domésticas; por esto, aunque en el humano una dieta rica en grasa incrementa su biodisponibilidad, no sucede lo mismo en el perro. El albendazol sin embargo incrementa su biodisponibilidad en aproximadamente 2,6 veces con una dieta rica en grasa. En general los bencimidazoles se absorben poco desde el tracto gastrointestinal por ser muy poco hidrosolubles, lo que ha limitado la aparición de formas de presentación diferentes de la suspensión oral. Así, dadas sus características físico-químicas que han impedido mejorar el perfil cinético sin detrimento de su potencia farmacológica, tuvo lugar el desarrollo del febantel. Este antihelmíntico farmacológicamente se clasifica como un pro-fármaco, pues necesita ser biotransformado vía hepática en fenbendazol y oxfendazol para adquirir actividad farmacológica; por ello se le menciona frecuentemente como un pro-bencimidazol. La disponibilidad sistémica de un antihelmíntico tiene una importancia fundamental. Por ejemplo, la baja biodisponibilidad del menbendazol (10%), la más pobre de los bencimidazoles, lo hace de muy poca eficacia en el tratamiento de parasitosis pulmonares en el perro; con el fenbendazol en cambio, pueden alcanzarse y mantenerse concentraciones eficaces en tracto gastrointestinal y también en pulmón, por su naturaleza más lipofílica y recirculación enterohepática, además de biotransformarse a metabolitos farmacologicamente activos. Por su gran lipoficidad y biotransformación hepática lenta, los endectocidas persisten por mucho más tiempo en el organismo que los bencimidazoles. Para alcanzar una elevada eficacia farmacológica con los bencimidazoles, sus concentraciones terapéuticas deben mantenerse por un tiempo relativamente prolongado; por ello se clasifican como tiempo-dependientes; esto se consigue con la administración de dosis repetidas durante al menos 3 a 5 días, dependiendo de la sensibilidad parasitaria. Así, con el mebendazol se recomienda una dosis diaria durante al menos 3 días para nematodos, pero 5 días para el control de teniasis. La respuesta tiempo-dependiente de los bencimidazoles se hace evidente cuando dosis diarias de 50 mg/kg durante 3 días, alcanzan la misma eficacia que dosis diarias de 25 mg/ kg durante 5 días frente a Ancylostoma caninum. Finalmente, la condición patológica del paciente debe ser considerada al momento de administrar o seleccionar un antihelmíntico. El uso de pirantel en un paciente con una carga elevada de Ascaris puede potencialmente conducir a una obstrucción intestinal; por otro lado, su eficacia clínica puede disminuir en pacientes con diarrea, consecuencia del menor tiempo de tránsito gastrointestinal. Tampoco se recomienda el uso de levamisol en pacientes con actividad hepática comprometida, pues este antihelmíntico se metaboliza hasta un 94% en ese órgano, por su estrecho índice terapéutico tiene además aplicaciones muy específicas en perros y gatos. 20