Inmunosupresión en trasplante renal 2004

Transcripción

1 Inmunosupresión en trasplante renal 2004 Gabriel Rodríguez Algarra, Porfirio Pereira Palomo, Miguel Angel Gentil Govantes. Unidad de Trasplante Renal de adultos. Introducción En la actualidad la prevención del rechazo, anulando con tratamiento inmunosupresor (IMSP) la respuesta inmune del huésped contra el injerto, no debe ser el único objetivo en el trasplante de órganos sino que también se tratara de reducir al minimo los efectos secundarios de estas drogas (nefrotoxicidad, hiperlipemia, diabetes, depresión medular, etc.) y las complicaciones derivadas del estado de inmunodeficiencia que se produce. Es paradójico y preocupa que los IMSPs a corto plazo mejoren drásticamente la evolución y sin embargo, a la larga comprometan la evolución del paciente y del injerto mediante mecanismos tóxicos inmunes y no inmunes. Mecanismo de acción de los inmunosupresores Los IMSPs ejercen 3 tipos de efectos: 1. Toxicidad por inmunodeficiencia (IMDF): directamente relacionada con el grado (intensidad y duración) de anulación de la función inmune que producen. Favorece la presencia de infecciones oportunistas características, neoplasias y enfermedad linfoproliferativa. Se evita en parte utilizando IMSPs más selectivos, limitando la intensidad y duración de la IMSP o combinando varios IMSPs a dosis bajas. Las medidas preventivas también reducen las complicaciones infecciosas (p. Ej., profilaxis del pneumocistis o de la infección CMV). 2. Toxicidad no inmune: daño colateral producido por los IMSPs sobre órganos y tejidos (p. Ej., médula ósea o riñón). Es inherente a la acción de algunos IMSPs (los anti- CD3 producen "sinfrome de liberación de citoquinas o los inhibidores de la calcineurina (ICN), neuro y nefrotoxicidad). La toxicidad no inmune de los IMSPs de pequeña molécula tiende a ser mayor que la de los basados en proteínas (los anti-cd25 carecen de toxicidad no inmune). 3. Inmunosupresión: el objetivo prioritario en el periodo inicial pos-trasplante es anular la respuesta inmune frente a los antígenos del órgano trasplantado. Se puede conseguir por varios mecanismos: a) Depleción de linfocitos: la depleción de linfocitos seguida de su restauración en presencia de antígenos extraños, favorece la "no respuesta" a los antígenos encontrados durante la fase de recuperación. La intensa IMDF que producen se asocia a gran morbilidad. No esta claro que grado de capacidad funcional inmune se recupera al final; sobre todo en personas mayores quizás se restaure de forma incompleta. b) Daño estructural del tejido linfoide: se ha sugerido que la integridad de la estruc- 214

2 tura del tejido linfoide es fundamental para la competencia inmune. Las ratas que pierden sus nódulos linfoides, aún manteniendo las células T intactas, no rechazan el trasplante, lo ignoran. Se tiene poca información sobre el efecto de los IMSPs en la estructura de los órganos linfoides y sobre el papel que juega esta lesión en la estabilidad del trasplante a largo plazo. c) Secuestro o alteración del tráfico de leucocitos: la célula presentadora del antígeno y los linfocitos para activar la respuesta inmune y disparar el rechazo, se mueven desde los tejidos linfoides hacia lo "extraño". Este "tráfico" de linfocitos es una precondición de la respuesta inmune normal y su manipulación es una forma muy atractiva de controlar la respuesta inmune. Algunos IMSPs, como el FTY720, actuan bloqueando aspectos del tráfico de leucocitos o produciendo su secuestro. En la actualidad se está investigando sobre los inhibidores de las citoquinas (sistema complejo que controla la acción y el tráfico de los linfocitos formado por cerca de 45 citoquinas quimio-atractantes que actúan sobre unos 17 receptores); el desentramado de este complejo sistema abrirá nuevas opciones para el control de la respuesta inmune. d) Alteración de la función de los linfocitos: principal mecanismo de acción de la mayor parte de los IMSPs actuales. El lugar en el que actuan sobre la función de los linfocitos es: Bloqueo de CD3 y su papel en la transducción de la señal (anti-cd3), Bloqueo de la calcineurina (Tacrolimus y Ciclosporina), Alterando la transcripción de las citoquinas (Glucocorticoides), Bloqueo del receptor de IL-2 de la célula T (anti-cd25), Bloqueando la acción de la quinasa TOR [Target of Rapamicina] (Rapamicina) y Bloqueando la síntesis de novo de las purinas (Micofenolato mofetil). Origen y clasificación de las drogas inmunosupresoras Los métodos de IMSP se pueden clasificar como muestra la tabla siguiente: Actualizaciones en Trasplantes Tratamientos físicos: a) Plasmaféresis y leucoféresis. b) Irradiación, irradiación total linfoide, irradiación ultravioleta. c) Drenaje del conducto torácico. d) Timectomía y esplenectomía. e) Transfusión de sangre. 2. Tratamientos farmacológicos: A. Drogas de "pequeña molécula" (DPM): Glucocorticosteroides. Drogas que se unen a las inmunofilinas: - Inhibidores de la Calcineurina (ICN): Ciclosporina y Tacrolimus. Diana para los inhibidores de la Rapamicina (TOR): Sirolimus y RAD. Inhibidores de la síntesis de novo del nucleótidos: - Síntesis de las Purinas: Inhibidores de la inosin-monofosfato- deshidroge- 215

3 nasa (IMPDH): - Ácido Micofenólico. - Mofetil Micofenolato y ERLB. - Mizoribine (solo en Japón). - Síntesis de Pirimidina: Inhibidores de la (DHODH): - Brequinar. - Familia de las malonotrilamidas: Leflunomida y derivados: FK778, FK779. Antimetabolitos: - Azatioprina. - Ciclofosfamida. - Deoxyaspergualina y sus derivados. Sobre la ubicación de los linfocitos?: FTY720. B. Drogas basadas en proteínas: - Anticuerpos contra proteínas inmunes: ALG policlonal. - Anticuerpos monoclonales de ratón: Anticuerpos monoclonales humanizados y quiméricos de ratón. - Proteínas de fusión: Ej., Inmunotoxina anti-cd3. - Ligandos solubilizados: Ej., Ligando soluble de la selectina-p, CLTLAIg. - Receptores solubilizados: Receptor del IFN-gamma. - Peptidos I.Vig. - Oligonucleotidos: Oligonucleótidos antisense contra ICAM-1. Aunque se muestren en la tabla no se expone aquí la IMSP obtenida con medios físicos, los anticuerpos salvo los anti-il-2r, las estrategias basadas en péptidos de síntesis, oligonucleótidos ó los obtenidos mediante biogenética (Ver capitulo de Inducción de Tolerancia donde se muestran algunos). Estrategias para reducir la toxicidad En los últimos años a la IMSP "clásica" (AZA, CsA, Es y anticuerpos policlonales anti-linfocito) se le ha sumado un amplio abanico de "nuevos" IMSPs que unido a una mayor experiencia han reducido drásticamente el número de rechazos. La pauta tradicional que consistía en aumentar la IMSP (con Es u otras drogas) para evitar el rechazo se ha visto modificada con nuevos conceptos y simultáneamente se han desarrollado múltiples ramificaciones de los regímenes de IMSP que han permitido que los pacientes puedan vivir más tiempo con un riñón funcionando. Los nuevos IMSPs (Tacrolimus, MMF, Sirolimus y anticuerpos monoclonales anti-il-2r) son una alternativa a la IMSP clásica; de tal modo que los pacientes con efectos adversos pueden reconvertirse a otros regímenes con la intención de mejorar su calidad de vida y supervivencia (SV). Ahora lo prioritario quizás sea utilizar los IMSPs de manera "individualizada" para conseguir la mejor evolución posible con la menor toxicidad. 216

4 Se ha constatado una alta incidencia de muerte por enfermedad cardiovascular en el pos- TR, más aparente ante la mejor SV del paciente a largo plazo, y que en parte se atribuye al negativo perfil metabólico de Es e ICN ya que producen toxicidad metabólica (hipertensión, hiperlipemia, diabetes, pérdida de masa ósea y cataratas) y contribuyen a la morbilidad postrasplante (pos-tr), afectando negativamente la SV de paciente e injerto. A la vez, producen molestos efectos cosméticos (hirsutismo, hiperplasia gingival, acné, alopecia, obesidad y aspecto cushingoide) que complican el manejo pos-tr, reducen la calidad de vida y pueden conducir a incumplimiento de tratamiento. Antes al no disponer de otras alternativas, los efectos secundarios eran el precio a pagar por una profilaxis eficaz del rechazo. Ahora con el aumento del arsenal terapéutico (Tacrolimus, MMF, Sirolimus ó Inhibidor de la diana para rapamicina de los mamiferos [mtor] y Anticuerpos monoclonales Anti-receptor de IL-2), disponemos de una variedad enorme de regímenes alternativos que permiten "individualizar" la IMSP con menor toxicidad y mayor eficacia. En pacientes seleccionados, con los objetivos y medios expuestos, se han probado gran número de regímenes de "Baja Toxicidad" que resumen en: a) Estrategias de Ahorro de Esteroides ("sparing"): - Protocolos de Retirada de Esteroides ("Steroid-Withdrawal"). - Protocolos para Evitar los Esteroides ("Steroid-Avoidance"). - Protocolos Sin Esteroides ("Steroid-Free"). b) Estrategias de Ahorro de Inhibidores de calcineurina: - Protocolos de Retirada de Inhibidor Calcineurina ("Withdrawal"). - Protocolos para Evitar los Inhibidores de Calcineurina ("Avoidance"). - Protocolos Sin Inhibidor de Calcineurina ("Free"). c) Estrategias de Ahorro con Mofetil Micofenolato. d) Estrategias de Ahorro con Inhibidor de TOR (Sirolimus). e) Estrategias en regímenes de ahorro con Inmunoterapia de Inducción. Estrategias de retirada de esteroides(es) Actualizaciones en Trasplantes Tiempo atrás, las estrategias de retirada de Es se basarón en monoterapia con CsA ó en CsA + AZA. En general se observó un aumento de la frecuencia de rechazo, deterioro de función renal y pérdida de injerto, custionandose si la retirada produciría beneficio a largo plazo. Los nuevos IMSPs han modificado esta perspectiva. Beneficios de la retirada: numerosas publicaciones han demostrado que tras retirar Es mejoran: densidad ósea, presión arterial, lípidos, glucemia, severidad de cushing y cataratas. Algunos opinan que la ventaja que se aprecia sobre los riesgos cardiovasculares tras retirar Es necesita comprobarse en estudios a largo plazo. Ya que el beneficio observado en los marcadores de riesgo no puede extrapolarse necesariamente en una ventaja clínica (del mejor control de la presión arterial no puede deducirse una menor mortalidad cardiovascular), 217

5 máxime cuando el posible beneficio se ve enturbiado por los efectos secundarios de los ICN. Otra ventaja de la retirada de Es es la disminución del coste del tratamiento de los efectos adversos: hipertensión, hiperlipemia, cataratas, etc. Riesgos de retirada: A que pacientes?: al seleccionar los pacientes a los que se pretende retirar Es se deben tener presentes los factores de riesgo de rechazo. Casi siempre la retirada se ha intentado en pacientes con bajo riesgo inmunológico (función renal estable, sin rechazo, no retrasplantados, PRA bajo y buena compatibilidad HLA). Cuándo?: debe realizarse la retirada de Es. Por lo general se recomienda entre 3 y 6 meses. En todos los análisis de retirada de Es, a plazo más o menos corto, incluso desde regímenes basados en CsA y MMF, se constata un aumento del número de rechazos (generalmente leves) y, en algunos, deterioro de función renal sin afectar la SV. A pesar de todo, desde regímenes con CsA + MMF, está por definir la seguridad y eficacia de la retirada de Es a largo plazo. Cómo se podría facilitar?: La introducción de nuevos IMSPs como MMF, TAC, bloquedores de la interleuquina-2r y globulina anti-timocito, al ejercer una IMSP intensa y mejorar las expectativas, han aumentado el entusiasmo por la retirada de Es. Todas las publicaciones con estos IMSPs, según la experiencia de centros aislados o de varios, demuestran mejor SV del injerto y baja tasa de rechazo. Afecta la nefropatía crónica?: no se conoce si la retirada de Es afecta a su desarrollo. No es facil responder el interrogante ya que los estudios, generalmente, centran su objetivo en la incidencia de rechazo agudo obviando las biopsias protocolizadas. Según comenta Hariharan en una revisión de los trabajos publicados en el American Transplant Congress 2003: The Fourth Joint American Transplant Meeting ("Elimination of corticosteroids from transplant immunosuppression", "la eliminación de los esteroides no es un regimen aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), los ensayos que pueden allanar el camino para su aprobación deben probar su potencial para reducir la morbilidad postr". Tratamientos alternativos a la retirada: a) Esteroides a días alternos. b) Sustituir prednisona por Deflazacort: no hay estudios que apoyen esta opción con claridad. c) Protocolos SIN esteroides: es la alternativa más radical. Se basan en los hallazgos de que los efectos adversos se inician en los primeros meses pos-tr (sobre todo, pérdida de masa ósea) y que probablemente al retirar Es se produce un "disparo" inmunológico. La mayoría de los ensayos clínicos sin esteroides se han realizado con pautas que incluyen inducción con anticuerpos antilinfocito ó anticuerpos anti-il-2r (Basiliximab ó Daclizumab) + ICN (CsA ó Tacrolimus) + MMF. En ellos, alguno restrospectivo, la tasa de rechazo oscila entre 15-25% (casi siempre leves, grado de Bannf I) con buena SV de paciente e injerto al año. 218

6 Conclusiones sobre retirada de Es: La IMSP "mínima" es importante para reducir la morbilidad y tal vez la mortalidad. La retirada de Es continúa siendo una alternativa cautivadora. Los nuevos IMSPs han aumentado el entusiamo por esta vía. Se ha conseguido retirar Es en centros seleccionados y se ha intentado en muchos centros de manera aislada, pero casi siempre sin poder estadístico suficiente y sin la evaluación de otras dianas, además del rechazo agudo y fallo renal, como son el rechazo agudo silente o la nefropatía crónica del injerto de comienzo, Estrategias de retirada de inhibidores de calcineurina (ICN) Drogas de pequeña molécula(dpm) Introducción: La misma estrategia que llevo a descubrir los antibióticos ha permitido el hallazgo de productos microbianos con propiedades inmunosupresoras (Xenobióticos) tal como los que se ligan a inmunofilinas (Ciclosporina, Tacrolimus, Rapamicina)y el MMF (descubierto también así). Estas DPM al actuar sobre dianas moleculares que se han conservado muy bien durante la evolución, tienen igual efecto sobre microbios que sobre células de mamíferos. Atraviesan libremente la membrana celular y producen generalmente inhibición enzimática. Sus dianas protéicas son sistemas enzimáticos intracelulares tales como inmunofilinas: calcineurina o ciclofilina, proteínas ligadas a FK (FKBPs, FK binding protein) y TOR (Target of rapamicine) e Inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH). Estas proteínas intracelulares con actividad prolin-isomerasa son muy abundantes y ubicuas. La CsA se une a ciclofilina formando CsA:CP, TAC y sirolimus se unen a FKBPs formando TAC:FKBP y Sirolimus:FKBP, respectivamente. Tomando como base la estructura de las moléculas diana se investiga en el diseño de DPM que inhiban este importante y conocido sistema molecular de los linfocitos (p. Ej., anti-prolin-isomeras). Por desgracia, el desconocimiento de la estructura enzimatica impide y dificulta que, basándose en ella, podamos anticipar los posibles efectos secundarios no deseados; de ahi que, los inhibidores enzimáticos diseñados por este método, tengan con frecuencia efectos indeseables sobre otras dianas (p. Ej., una DPM que inhiba una enzima particular de las células T puede tener una imprevista toxicidad intestinal). A pesar de todo su potencial enorme. Actualizaciones en Trasplantes Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (TAC) Se unen e inhiben la calcineurin-protein-fosfatasa e impiden que se transforme en factores activadores de la trascripción como el NF-ATc. Durante la respuesta inmune el NF-Atc (miembro de la familia de los factores nucleares de activación de las células T) es el factor trancripcional responsable de la activación de los genes productores de citoquinas inducida por Ca++. Además de su efecto IMSP se asocian a múltiples efectos secundarios: nefrotoxicidad, hipertensión, hiperlipemia, neurotoxicidad, diabetes, hirsutismo, alopecia e hiperplasia gingival. Un aspecto fundamental es la nefrotoxicidad, estando en discusión el papel que juega en el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto. La reducción de dosis o la retirada de ICN, 219

7 es una alternativa para los pacientes que no pueden seguir con la droga por motivos cosméticos o metabólicos. En el caso de deterioro de función renal es un riesgo innecesario continuar con ICN, máxime cuando se dispone de IMSPs no nefrotoxicos. Al igual que con los Es los regímenes de ahorro de ICN se pueden agrupar en 3 estrategías: 1. Protocolos de Retirada del ICN ("Withdrawal") que intentan interrumpir su administración. 2. Protocolos para Evitar los ICN ("Avoidance") que intentan limitar su utilización. 3. Protocolos Sin ICN ("Free") que tienden a no administrarlos. En la era clásica (CsA + AZA + Es) la retirada de Es derivó hacia su reducción o abandono tardió. Más recientemente la CsA ha sido parcial o totalmente sustituida por los nuevos IMSPs: se ha reconvertido de CsA a MMF y se ha sustituido por Sirolimus. Estos cambios de regimen producen mejoras en los parámetros metabolicos y función renal. No está claro si la exposición transitoria a los ICN afecta al desarrollo de tolerancia inmunológica. Beneficios de la Retirada: Algunos investigadores sugieren que el efecto nefrotóxico agudo de los ICN tiene escaso impacto sobre la SV del injerto a largo plazo, no sucede igual con su efecto sobre la nefropatía crónica: a) Los ICN, al estimular TGFb-1 y producir secundariamente fibrosis, pueden jugar cierto papel sobre la nefropatía crónica. b) La nefrotoxicidad de los ICN es un factor predictivo de nefropatía crónica del injerto (biopsias de protocolo a los 2 años del estudio US sobre FK506). c) En teoría retirando los ICN se pueden obtener mejores resultados a largo plazo al reducirse la nefrotoxicidad y la frecuencia de nefropatía crónica del injerto: - La hipertensión, hiperlipemia y enfermedad coronaria son riesgos asociados a fallo del injerto. - La hipertensión diastólica se ha atribuido a TGF-b1 como resultado del vasoespasmo del endotelio arteriolar renal mediado por la activación del eje reninaangiotensina. 1) Sustitución por AZA: en pacientes estables tratados con CsA + Es, la reducción progresiva o la retirada de CsA al año postr, sustituyéndola por AZA, mejora la función renal y disminuye la necesidad de hipotensores. La SV no se afecta a los 5 años. 2) Sustitución por MMF: la sustitución completa o parcial de CsA por MMF, en pacientes estables, tambien mejora la función renal y reduce los niveles TGF-b-1 que, como se ha dicho, media en la fibrosis y probablemente tenga cierto papel sobre el daño renal. La mejoría de la función renal se ha atribuido a la propia retirada de la CsA, bien por su papel agudo sobre la vasoconstricción o por otros efectos patológicos sobre la función renal más solapados. Se ha comprobado que, tras la sustitución, se enlentece el deterioro progresivo de la función renal ("Slope" y "Creeping" de creatinina) y mejoran lípidos e hipertensión arterial. 3) Sustitución por Sirolimus: para algunos la conversión de CsA a Sirolimus proporciona 220

8 algún beneficio sobre la función renal; debe confirmarse por estudios más amplios. El Sirolimus European Renal Transplant Study Group que compara CsA vs Sirolimus ha demostrado que la función renal no varia entre ambos grupos; sin embargo, el grupo de sirolimus presentaba hiperlipemia significativa respecto al grupo de CsA. - El US Rapamune-CsA Study Group que compara Dosis reducida de CsA + Sirolimus + Es versus CsA a dosis estandar o plenas + Es, demostró tasas de rechazo bajas (13% versus 11%) con similar SV y creatinina. - El European Rapamune-CsA Minimization Study Group que compara CsA a dosis reducida versus CsA dosis completa + Sirolimus + Es, mostró SV muy buena y tasa de rechazo parecidas. Riesgos de la Retirada: Para el desarrollo de nefropatía crónica de trasplante son factores de riesgo, el rechazo agudo y las dosis bajas de CsA. Con la reducción o retirada de CsA se puede producir rechazo agudo por IMSP inadecuada. Los meta-análisis de retirada de CsA demuestran un aumento del número de rechazos sin que se afecte la SV de paciente e injerto a corto plazo. Los mismos hallazgos se confirmaron en un meta-análisis posterior. El aumento del número de rechazos ha hecho impopular esta alternativa. La retirada de ICN debe tener por objetivos: mantener una IMSP eficaz sin toxicidad añadida y reducir la incidencia de rechazo agudo al mínimo a pesar de que no tenga, aparentemente, impacto negativo sobre la SV. Regímenes Alternativos: El impacto sobre la retirada de CsA de los nuevos IMSPs está por dilucidar sin embargo, por su eficacia y menor toxicidad, resultan prometedores a largo plazo. Se han realizado pocos estudios sin CsA. Con regímenes basados en Daclizumab + MMF + Es, sin ICN, la incidencia de rechazo agudo fue muy alta (56%) aunque fuesen leves y fácilmente controlables. SIROLIMUS(Rapamicina, Rapamune ) Actualizaciones en Trasplantes Mecanismo de Acción: es un macrólido estructuralmente similar al TAC que se liga a la inmunofilinas FKBP-12 (FK binding protein-12) a través de la misma proteína intracelular, la FK kDa. Sirolimus inhibe la función de la proteína TOR (Target of rapamicina) con lo que bloquea la proliferación celular dependiente de citoquinas, como la IL-2, y la activación de las células T deteniendo la proliferación celular en la fase G1-S del ciclo. Sirolimus tiene una potencia equivalente a CsA y quizás es más potente y tóxico que MMF. Seguridad y Eficacia: los ensayos en fase III (ver Tabla 4) han demostrado que sirolimus reduce el número de rechazos agudos confirmados por biopsia, proporcionando tasas de SV de paciente e injerto 221

9 al año comparables a AZA ó placebo. Tabla 4. Estudios US y Global de Sirolimus vs AZA ó Placebo en Regímenes con base en CsA Sirolimus y ICN: ante la nefrotoxicidad de los ICN se ha probado a cambiar a pacientes tratados con CsA ó TAC, con nefrotoxicidad comprobada por biopsia, a un régimen basado en Sirolimus. Sirolimus y CsA tienen una acción sinérgica pero su combinación (al compartir la vía del citocromo P450 para su biotransformación) produce un aumento de la toxicidad no-inmune: disfunción renal, hipercolesterolemia y, con frecuencia, trombocitopenia, leucopenia y anemia. Por contra, son similares la tasa de infección y neoplasia. Sirolimus parece potente y, hasta hoy, es el único IMSP desarrollado que permite diseñar nuevas estrategias de IMSPs en trasplante. Por otro lado al inhibir la Bcl, en teoria, el sirolimus puede inducir un estado pre-apoptótico y facilitar la inducción de tolerancia. Dosis bajas de Sirolimus y Tacrolimus: no hubo rechazo agudo pero un número importante desarrolló hiperlipemia. Los régimenes de Tacrolimus a dosis bajas + Sirolimus necesitan de una evaluación amplia. Cambio de ICN a Sirolimus: estudios pequeños muestran que se puede, con relativa seguridad, reducir progresivamente los ICN y eliminarlos posteriormente. Necesita confirmarse con grandes estudios. Eliminación de Esteroides con Sirolimus: Iguales resultados que en el apartado anterior. Everolimus (Certican, RAD) Mecanismo de Acción: también conocido como RAD (40-0-[2-hidroxietil]-rapamicina), análogo de rapamina, pertenece a una segunda generación de inhibidores de TOR. Es un macrólido con potente acción inmunosupresora y antiproliferativa. Bloquea factores de crecimiento ligados a las señales de transducción para la respuesta de las células T al antígeno y la proliferación de las células hematopoyéticas y no hematopoyeticas. Tras la estimulación del receptor de la interleuquina IL-2 de las células T activadas, el everolimus inhibe el quinasa p70 S6 (involucrada en las señales para la proliferación celular) y detiene el ciclo celular en la fase G1-S. La diferencia entre los ICN y los inhibidores de TOR está en que el efecto inhibidor de los ICN se ejerce bloqueando la transcripción mientras que los inhibidores de TOR bloquean la translación. Tienen acción sinergica a pesar de que el everolimus ejerce su actividad inhibitoria en una fase del ciclo celular posterior a la que producen los ICN. Su combinación reduce el 222

10 rechazo agudo y la toxicidad de los ICN lo que podría favorecer una mayor SV a largo plazo. Sirolimus y Everolimus se han comparado en muchos estudios. El Everolimus tiene una vida más corta que Sirolimus y un perfil de efectos secundarios similar, dependiente de dosis: trombocitopenia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e infección. Farmacocinética: everolimus tiene un pico de concentración máxima (Cmax) a las 2 horas, proporcional a la dosis, y una excelente correlación entre los niveles séricos alcanzados y el área bajo la curva (AUC). Según los estudios fase II y III, la ventana terapéutica parece tener un limite inferior de 2 ng/ml y un superior de 15 ng/ml. Según los estudios en fase I la farmacocinética de la CsA no se afecta por la administración conjunta de everolimus. Ensayos clínicos: los ensayos preclínicos demostraron que Everolimus previene el rechazo agudo, mejora la SV, impide la proliferación de células musculares lisas y reduce la nefrotoxicidad por CsA. Se han realizado 3 ensayos clínicos eje en receptores de trasplante renal de novo: 1. B201 (Europeo). 2. B251 (USA y Brasil). 3. B156 (Europeo). Los estudios B201 y B251 comparan la eficacia y seguridad entre Everolimus y MMF. El B156 examina el efecto de everolimus sobre un régimen de reducción de CsA (ver el diseño y método de estos ensayos en las Tablas 2 y 3). Tabla 2. Everolimus: Eficacia y Seguridad Table 3. Everolimus y Redución de CsA Actualizaciones en Trasplantes Resultados del B201: Everolimus a dosis de 1.5 mg ó 3 mg diarios + Neoral + Es. Incidencia de rechazo menor que el grupo de MMF (Rechazo agudo comprobado con biopsia fue de 23.2%, 19.7% y 24% en los 3 grupos) y pérdida de injerto y muerte del paciente igual que el grupo de MMF. 223

11 En los grupos de Everolimus hubo mayor incidencia de hiperlipemia, trombocitopenia y aumento de creatinina serica versus MMF Resultados B251: Similar al B201. Ensayo en fase III publicado por The North/South American Parallel Group Study, compara la eficacia de Everolimus con MMF + Neoral + Es. Demostró en todos los grupos buena eficacia con respecto a pérdida de injerto, muerte del paciente y pérdida de seguimiento. Con Everolimus las tasas de rechazo agudo fuerón significativamente diferentes: 19% (everolimus 1.5 mg/día), 22% (everolimus a 3 mg/día) y 24% (MMF a 2 gr/día) y precisaron menos tratamientos con moab versus MMF. El colesterol y los triglicéridos eran más altos en los pacientes con everolimus. Los grupos de Everolimus tenian mayor incidencia de pacientes con creatinina sérica alta que el grupo de MMF. Resultados B156: Evalúa en receptores de trasplante renal la eficacia y seguridad a 12 meses de un régimen de Basiliximab los días 0 y 4 postr + Es + Everolimus 3 mg diarios + Neoral a dosis plena o dosis reducida. La tasa de rechazo agudo comprobado con biopsia, las pérdidas de injerto y la muerte del paciente eran significativamente menores en el grupo de dosis bajas de Neoral versus dosis plenas de CsA. Aumento el colesterol y triglicéridos en ambos grupos aunque más en el grupo de dosis plenas. El GFR (semanas 4ª, 12ª, 6º y 12º meses) era un 25% a 30% mejor en el grupo de dosis reducida, más pronunciado al 12º més. Conclusión: El Everolimus tiene eficacia similar a MMF en prevención de rechazo agudo pero con el coste de mayor hiperlipemia y de un efecto negativo sobre la función renal (creatinina sérica superior con CsA + Everolimus versus CsA + MMF) que no mejora tras reducir CsA. De los trabajos presentados sobre los inhibidores de TOR en el American Transplant Congress 2003: The Fourth Joint American Transplant Meeting se deduce que el Sirolimus es eficaz cuando se combina con CsA, TAC ó MMF. La retirada de ICN desde regímenes de Sirolimus + Es se asocia con un discreto aumento de rechazo agudo pero produce mejor función renal a corto y largo plazo. Las complicaciones de la herida, linfocele e hiperlipemia siguen siendo los efectos adversos mayores asociados a sirolimus. Análogos de las purinas Drogas de "pequeña molécula" que derivan de agentes antineoplásicos. Se desarrollaron por los premio Nobel, Gertrude Elion y George Hitchings. Síntesis de las purinas Inhibidores de la inosin-monofostato-deshidrogenasa (IMPDH): 1. 6-MERCAPTOPURINA (6-MP) y AZATIOPRINA (AZA) Se utilizan cada vez menos como IMSPs de base en trasplante de órganos. 224

12 2. MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT ) Mecanismo de acción: potente antimetabolito que inhibe de forma reversible la enzima inosin-monofosfato-dehidrogenasa (IMPDH), fundamental para la síntesis de novo de las purinas. La IMPDH regula los nucleótidos de purina en los linfocitos; su inhibición crea un exceso relativo de adenina y un déficit relativo de nucleótidos de guanina que inhiben el ciclo celular. Para mejorar la bio-disponibilidad oral, su metabolito activo el ácido micofenólico (AMF) se combina con el mofetil. Su efecto adverso más frecuente es sobre el intestino e incluye: nauseas, dispepsia y vómitos. En la prevención del rechazo agudo es más eficaz que la AZA. El MMF puede facilitar la retirada de esteroides?: estudios de centros aislados demuestran que, en pacientes estables, permite retirar con seguridad los Es. Este hallazgo necesita de grandes estudios a largo plazo para confirmarse. El MMF puede prevenir la nefropatia por anticalcineurinas?: el análisis multivariable de datos recientes del USRDS (US Renal Data System database) demuestra que el fallo crónico del injerto (censurado para muerte, rechazo agudo y otras causas) se reduce significativamente con MMF versus AZA. En este análisis, el efecto de MMF sobre el órgano es equivalente al que produce un donante vivo. Aún con el riesgo de interpretar los datos por exceso, cuestiona la afirmación más o menos establecida de que los nuevos IMSPs no modifican la SV a largo plazo. 3. MICOFENOLATO SÓDICO CON CUBIERTA ENTÉRICA (ERL-B080, MIFORTIC ) Licencia Novartis. Nueva formulación de micofenolato con cápsula de cubierta entérica diseñada para reducir los efectos adversos intestinales al liberar el ácido micofenólico (AMF) en intestino delgado al contrario que MMF que lo hace en el estomago; a la vez al mejorar la absorción, se pretendía conseguir niveles de AMF mejores y más duraderos. Se han realizado 2 importantes ensayos (ERL-B301 y ERL-B302 (ver tabla 4). Eficacia y Tolerancia del EC-MPS Actualizaciones en Trasplantes Conclusiones de los Estudios ERL-B301 y ERL-B302: aunque la cubierta entérica proporciona una exposición mayor y más prolongada, la eficacia global no es superior a MMF y los efectos adversos son similares. En pacientes estables cambiar a la nueva formulación proporciona pocas ventajas, salvo que comporte un ahorro económico. 225

13 Síntesis de pirimidina: Inhibidores de la DHODH 1. FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS (FK778, FK779) Licencia Fujisawa. Son agentes antiproliferativos que inhiben la síntesis de la deshidrogenasa del ácico dihidro-orótico (DHODH) (tercera etapa de la síntesis de novo de las pirimidinas). Es una prodroga que al abrirse el anillo imidazol se convierte en A que es su metabolito activo más importante. Parece tener una doble función inhibidora: a altas dosis bloquea la tirosin quinasa p56 y MEK, interrumpiendo la generación de NF-kB; a concentraciones bajas interrumpe el DHODH, acción que se puede contrarestar con la adición de uridina. Sus efectos tóxicos secundarios más importantes son: anemia, diarrea y toxicidad sobre intestino delgado e hígado. Aparte de su acción IMSP se han presentado varios trabajos en la ATC 2003 sobre su posible acción antiviral por inhibición del DNA (CMV y polioma virus BK) 2. BREQUINAR Licencia Novartis. Inhibe también DHODH. Produce trombopenia. No se ha presentado ningún trabajo en la ATC 2003 sobre esta droga. FTY720 Mecanismo de acción: Es un nuevo IMSP sintético análogo del Miryocin producido por el ascomiceto Isaria sinclairii. Tiene una actividad parecida a esfingosina y su estructura es 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl) ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride. El FTY720 posee un solo mecanismo de acción, produce una disminución del recuento de linfocitos periféricos bien por la inducción de muerte por apóptosis de las células T ó modulando la respuesta de quimiotáxis a las citoquinas, que se traduce en un tráfico acelerado de las células T hacia los tejidos linfáticos secundarios (nódulos linfáticos periféricos y mesentéricos y placas de Peyer) disminuyendo así, el número de linfocitos periféricos, del conducto torácico y del bazo. Los estudios preclínicos demuestran que ejerce su acción de "secuestro" linfocitario sin alterar la capacidad de respuesta del huésped a antígenos infecciosos y que disminuye la infiltración del injerto por células T. Esta acción es dosis-dependiente. Farmacocinética: Tiene una absorción de más del 80% facilitada por su estructura (con final hidrófilo e hidrófobo). La correlación entre Cmax y dosis es lineal y excelente. Su mecanismo de absorción es estable dado que las curvas de concentración-tiempo en ayunas y post-ingesta son superponibles en todos los puntos; además, es consistente dada la baja variabilidad de Cmax y del AUC interpaciente. Otras características farmacocinéticas son: alto grado de unión a proteínas, no se dializa, tiene una vida media muy larga por un gran volumen de distribución (t1/2 > de 7 días) y un aclaramiento hepático que no interfiere con el de CsA. Farmacodinámica y Seguridad: En un estudio de dosis de FTY720 (0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg, ó 5.0 mg) versus placebo. Se toleró bien hasta a dosis de 5 mg diarios. Se observó un descenso de linfocitos periféricos dosis dependiente, acusado y reversible. Hay que destacar la presencia en algunos pacientes de bradicardia sinusal dosis dependiente. 226

14 Prevención del rechazo agudo: En un ensayo prospectivo, multicéntrico y randomizado, en pacientes trasplantados estables tratados con CsA + Es, se valoró la seguridad, tolerabilidad y eficacia de FTY720 (desde 1 mg de dosis de carga mg diarios a 4 mg de dosis de carga mg diarios) versus MMF a dosis de 2 g diarios. Los pacientes con mayor dosis tuvieron menor tasa de rechazo agudo (9.8%) vs los tratados con MMF (17.5%). Se toleró bien salvo la presencia de bradicardia dosis dependiente y relacionada con la dosis de carga. Prevención de la Función Renal Retrasada (DGF): Los ICN junto a otros (retrasplante, tiempo de isquemia fría prolongado, donantes viejos y muerte del donante por AVC) constituye un factor de riesgo de DGF. Se ha valorado si FTY720 puede disminuir su frecuencia en pacientes de alto riesgo. Kahan (ATC 2003) trata con Everolimus (4 mg pretr y 2 mg de mantenimiento) + FTY720 (5 mg dosis de carga pretr y 2.5 mg de mantenimiento) + Es + Sin ICN. La DGF fue del 48% y del 70% en afro-americanos con una tasa global de rechazo agudo del 35%. Conclusión: Estos resultados indican que el FTY720 puede estar indicado en pacientes con alto riesgo de desarrollar DGF. Se necesitan más estudios para establecer con claridad la ventaja que el FTY720 puede proporcionar a pacientes estables tratados con CsA + Es y sobre la DGF en población general (no alto riesgo). Drogas inmunosupresoras basadas en proteínas Los IMSPs basados en proteínas están diseñados para unirse a los receptores específicos de la membrana celular o a sus ligandos. Típicamente son anticuerpos ó derivados de su molécula, muy potentes y selectivos. Como alternativa se pueden crear "proteínas de fusión" en las que la región efectora del anticuerpo, p. Ej., la porción Fc, se fusiona con una molécula biológica conocida con objeto de bloquear al receptor para esta molécula y producir la interrupción de dicho receptor, neutralizando las células que lo portan y que están encargadas de la toxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), de la mediada por complemento ó por otro mecanismo. De todos solo trataremos aquí los anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-2. Actualizaciones en Trasplantes Bloqueo de los receptores IL-2 Los anti-il-2r (moab anti-il-2r) han demostrado su eficacia en ensayos clínicos en el hombre. No hay evidencia de que el bloqueo de los IL-2R impida la adaptación injerto-huésped. Se han probado dos moab anti-receptor alfa de la IL-2 (anti-il-2ra), el Daclizumab y Basiliximab: - Daclizumab: moab "Humanizado" (transferencia solo de un determinante de la región complementaria de un anticuerpo de ratón). Tiene una vida media de 20 días y la saturación de IL-2R se consigue a concentraciones de 0.5 mcg/ml. Baja afinidad para la cadena ligera IL-2R comparado con el moab de origen murino. - Basiliximab: moab "Quimérico" (tranferencia de toda la región variable del anticuerpo monoclonal de ratón). Tiene una vida media de 7 días y mantiene la saturación

15 de IL-2R a concentraciones bajas de 0.2 mcg/ml. Afinidad conservada para la cadena ligera de IL-2R. Sin embargo la experiencia clínica con ambos es similar. Reducción de la tasa de rechazo agudo: En ensayos en fase III ambos moab retrasan la aparición del primer rechazo y reducen la incidencia de rechazo agudo severo (necesidad de tratamientos con anticuerpos anti-linfocito) sin que sorprendentemente aumenten los efectos adversos. En muchos estudios ha conseguido bajar la incidencia de rechazo de dos dígitos a uno. Con frecuencia se utilizan 2-3 dosis de daclizumab en vez de las 5 dosis recomendadas. Vincenti, demostró que una dosis de 2 mg/kg preoperatoria y otra de 1 mg/kg el día 14º, produce una saturación hasta los 42 días y que la segunda dosis lo extiende hasta cerca de los 70 días. Ahorro y Retirada de Es: Vincenti demostró que la combinación de Daclizumab + MMF + Es es segura y proporciona una excelente SV del injerto, aunque a los 6 meses las tasas de rechazo agudo probado con biopsia son muy altas (48%). También demostró que la retirada rápida de esteroides puede conseguirse con anti-il-2r. Ahorro y retirada de ICN: Se han desarrollado protocolos con moab anti-il-2r con el objetivo de ahorro y retirada de ICN. Por ej., los ensayos European-US con Daclizumab + CsA a dosis bajas + MMF + Es y US de TAC + MMF + Es + Daclizumab en 2 dosis (en este se compara Tacrolimus dosis bajas versus dosis convencionales). Alto riesgo de Función renal retrasada (DGF): Con la intención de disminuir su incidencia y retrasar la introducción de ICN en receptores con alto riesgo para desarrollar DGF (uso de ICN, donantes viejos, muerte del donante por AVC, tiempo de isquemia fría prolongado y retrasplante). Investigación local en inmunosupresión: año 2003 y proyectos 2004 Ensayos en curso ó finalizados durante el año 2003: - Evaluación de Micofenolato mofetil con cubierta entérica que continuará hasta la comercialización del producto (Myfortic): 1. ERLB 301 extensión: "Multicenter, open-label, follow-up study on the safety of ERL080A in de novo renal transplant recipients". En curso. 2. ERLB 302 extensión: "Multicenter, open-label, follow-up study on the safety of ERLO080A in maintenance renal transplant recipients". En curso. - Evaluación detacrolimus + Rapamicina (en 2 dosis diferentes) versus Tacrolimus + MMF: - Ensayo TERRA (Tacrolimus Evaluation in Renal Transplantation with RApamicina): "Estudio clínico multicéntrico, randomizado, abierto que compara la eficaci y seguridad de un régimen basado en combinación de Tacrolimus (FK-506) con 228

16 Sirolimus versus Tacrolimus / Micofenolato Mofetil en trasplante renal". - Evaluación de la seguridad y eficacia del uso del moab anti-il2r (Daclizumab) con introducción retrasada de inhibidores de calcineurina (tacrolimus) en receptores mayores trasplantados de donante mayor cuyos resultados se han publicado en: - "Safety and efficacy of delayed introduction of low-dose tacrolimus in erderly recipients of cadaveric renal transplants from donors over 55 years". Transplant. Proc Aug; 35 (5): Ensayos iniciados durante 2003 a finalizar en 2004: - Evaluación de Regímenes de Baja Toxicidad: 1. Ensayo ELITE-SYMPHONY: Eliminación de la Toxicidad Limitante de la Eficacia. "Evaluating the safety and efficacy of micophenolate mofetil, daclizumab and corticosteroids as mainstay immunosuppression in combination with low-dose cyclosporine, tacrolimus or sirolimus in comparison to current standard immunosuppression (mycophenolate mofetil, cyclosporine ans corticosteroids) in renal transplantation". Iniciado en 2003 y previsto finalizar en 2004 Ensayos proyectados año 2004: - Evaluación de combinaciones de nuevos IMSPs: 1. Ensayo MYFORTIC. - Evaluación de nueva formulación de FK506 (MR4): - "A multicentre, 1:1 randomised, double blin, two arm parallel group study to evaluate and compare efficacy and safety of tacrolimus FK506 versus oral modified release tacrolimus, FK506E (MR4) in combination with MMF and steroids in patients undergoing primary kidney transplantation". Bibliografía: Actualizaciones en Trasplantes Immunosuppressive Regimens for Sparing and Avoiding Corticosteroids and Calcineurin Inhibitors in Renal Transplantation. Ron Shapiro, MD. American Transplant Congress Transplant Conference Report XIX International Congress of The Transplantation Society August 25-30, 2002; Miami, Florida. Daniel C. Brennan, MD, FACP, Associate Professor of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri; Director, Transplant Nephrology, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri. 3. Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical Outcomes. Philip Halloran MD. Professor of Medicine, University of Alberta, Director, Division of Nephrology, University of Alberta Hospital, Edmonton, Alberta, Canada. 4. Clinical Trials Update: Recent Trials in Immunosuppression. David A. Gerber MD. 5. Low-toxicity immunosuppressive regimens in renal transplantation. Ron Shapiro MD. Associate Professor in the Department of Surgery at the Thomas E. Starzl Transplantation Institute at the University of Pittsburgh in Pittsburgh, Pennsylvania. 6. Withdrawal or avoidance of corticosteroids after renal transplantation. Brent W Miller, MD Assistant Professor of Medicine Washington University School of Medicine; Daniel C Brennan, MD Associate Professor of Medicine Washington University School of Medicine. 229

17 Farmacocinética del micofenolato mofetil. Revisión. Francisco M. González Roncero, Miguel A. Gentil Govantes, Javier Toro Prieto, Gabriel Rodríguez Algarra, Porfirio Pereira Palomo, Miguel A. Pérez Valdivia, Marta Suñer, Maria I. Peralvo Rodríguez*. Servicios de Nefrología. Servicio de Laboratorio *. HH. UU. Virgen del Rocío. Sevilla. Introducción La utilización de fármacos inmunosopresores tiene la finalidad de prevenir o controlar la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado. El inmunosupresor ideal debe de ser lo mas especifico posible (es decir, actuar solo contra el antígeno o antígenos involucrados en la respuesta inmune contra el órgano, respetando al máximo la integridad del resto del sistema inmune), y carecer de efectos tóxicos. La introducción del micofenolato mofetil (CellCept ), redujo por primera vez en la historia del trasplante renal la tasa de rechazo agudo, que en la era previa de la ciclosporina se situaba en torno al 40-50%. Tres estudios multicéntricos, doble-ciego y randomizados (European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group, The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group, U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group), han demostrado que el régimen inmunosupresor compuesto por ciclosporina, prednisona y micofenolato mofetil (MMF) produce un significativo descenso en el número de rechazos agudos diagnosticados por biopsia tras el trasplante renal. El número y severidad de los rechazos se redujo igualmente en el grupo que usó una dosis de 3 gr/día y en el de 2 gr/día, aunque el primer grupo mostró una mayor tasa de fracaso terapéutico derivado de una elevada incidencia de efectos adversos (sobre todo gastrointestinales y hematológicos). Puesto que el uso de dosis superiores a 2 gr habitualmente se tolera mal, la dosis recomendada en la practica clínica como pauta de tratamiento inmunosupresor primario asociado a la ciclosporina es de 2 gr/dia (y de 1 gr/dia si se asocia a tacrolimus, como veremos más adelante). En casos de peso corporal extremo o en niños la dosis recomendada es de 26 mg/kg/dia. Es importante señalar que estos estudios no contemplaron reducciones parciales de la dosis, ni monitorización terapéutica de su metabolito activo, el ácido micofenólico (MPA). Similares efectos demostró el MMF en los regímenes de profilaxis de rechazo, tanto en el trasplante cardiaco (en el que además atenúa la vasculopatía del injerto), como en el hepático. En el trasplante renal, algunos estudios han podido demostrar que reduce la progresión de la nefropatía crónica del injerto. Además, su introducción en las pautas de inmunosupresión ha permitido disminuir las dosis de los anticalcineurínicos (y por lo tanto, reducir su nefrotoxicidad) y de los esteroides. La biodisponibilidad de un fármaco indica la cantidad de este fármaco inalterado que acce- 230

18 de a la circulación sistémica, y que está disponible para alcanzar a su diana específica (en el caso de inmunosupresores suelen ser enzimas intralinfocitarias) y producir su efecto. La cantidad absorbida se cuantifica habitualmente mediante el valor del área bajo la curva (AUC) y de las concentraciones sanguíneas puntuales como son la concentración máxima (Cmax) y la concentración mínima (Cmin). La monitorización farmacocinética resulta especialmente útil cuando confluyen las siguientes circunstancias: 1) buena correlación entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y sus efectos terapéuticos o tóxicos; 2) índices terapéuticos pequeños: es decir, cuando es fácil pasar de concentraciones subterapéuticas a concentraciones que pueden producir importantes efectos secundarios (toxicidad); 3) importantes variaciones farmacocinéticas interindividuales que dan lugar a diferentes concentraciones del fármaco administrado y de sus metabolitos; 4) cuando existe necesidad de comprobar el cumplimiento terapéutico. En el caso de los fármacos inmunosupresores sabemos que las concentraciones tisulares presentan una estrecha correlación con las concentraciones sanguíneas o plasmáticas (su concentración máxima coincide con el máximo grado de inhibición de los enzimas afectados), y que existe una elevada variabilidad farmacocinética interindividual (es decir, una mala correlación entre la dosis administrada y las concentraciones obtenidas). En definitiva, hoy sabemos que la introducción MMF ha permitido mejorar los resultados de las diferentes pautas de inmusosupresión en las que se combina. Por ello son de particular interés aquellos estudios que tengan como objetivo refinar y mejorar su uso, y así obtener el máximo partido de esta droga inmunosupresora. Nos referimos fundamentalmente a la monitorización farmacocinética, que nos permitirá ajustar la dosis a cada paciente de una manera precisa, asegurar y/o mejorar su eficacia como inmunosupresor y a la vez evitar la aparición de los efectos tóxicos de la droga o de la sobre-inmunodepresión. También, aunque en menor medida, han aparecido estudios sobre la utilidad de la monitorización farmacodinámica (que mide o cuantifica directamente los efectos biológicos del fármaco), y que de momento tiene una aplicación más limitada. En todo programa de monitorización hay que tener siempre en cuenta varios factores como son el tipo de trasplante, la fase evolutiva del mismo, el objetivo marcado de la pauta de inmunosupresión indicada y la medicación concomitante usada. Son muchas las preguntas que surgen sobre este tema y lamentablemente no todas tienen una respuesta clara. Aunque hoy día no existe una pauta estandarizada sobre cuándo y cómo monitorizar el MMF, o de la utilidad que esta monitorización puede suponer en la practica clínica diaria de nuestros programas de trasplantes, con este artículo pretendemos desarrollar los conceptos generales y recomendaciones que sobre este tema existen en la actualidad. Actualizaciones en Trasplantes Farmacocinética del micofenolato mofetil El profármaco micofenolato mofetil es un derivado semisintético (éster 2-morfolino-etil-micofenolato) del ácido micofenólico (MPA), que es su principio activo. El MPA fue descubierto por Alsberg y Black (1913) al aislar una sustancia producto de la fermentación de un hongo del género Penicillium. Su interés inicial se basaba en sus propiedades antibióticas y antitumorales, hasta que en 1982 Allison y col. demostraron su utilidad como fármaco inmunosupresor. El MPA es un potente inhibidor reversible, selectivo y no competitivo de la enzima inosinmonofosfato-deshidrogenasa (IMPDH). Esta enzima juega un papel fundamental en la sín- 231

19 tesis de novo de los purin-nucleótidos (GTP y dgtp), de la que depende específicamente la proliferación de los linfocitos T y B implicados en la respuesta inmunológica del rechazo en los trasplantes de órganos. Debido a la escasa absorción del MPA se ha sintetizado su éster, el pro-fármaco MMF. El MMF se transforma rápida y completamente por un proceso de metabolización presistémica (carboxiesterasas) a MPA (a los 30 minutos de su administración el MMF es indetectable en plasma). La biodisponibilidad media del MMF por VO,(determinada por AUC) obtenida para el MPA, es del 94%, y por vía intravenosa del 100%. El MPA está prácticamente en su totalidad en el compartimento plasmático (99,9%), y su volumen de distribución es muy elevado (Vd=3.6 l/kg). El grado de unión del MPA a las proteínas plasmáticas es de un 95-97%. La fracción libre es la farmacológicamente activa, y como veremos más adelante, depende de diversos factores como son las concentraciones del fármaco y de las proteínas, de las interacciones medicamentosas y de la función renal (figura 1). El MPA se metaboliza principalmente a nivel hepático por acción de la glucuronil transferasa, (también presente en el tracto gastrointestinal y posiblemente en otos tejidos como el renal) dando lugar a diversos metabolitos: el mayoritario e inactivo es el glucurónido fenólico del MPA (7-O-MPAG), y los minoritarios acyl-glucurónido (Ac-MPAG o M-2), farmacológicamente activo, y un metabolito glicosilado inactivo (figuras 1 y 2). El MPA se elimina fundamentalmente (84-88%) en forma de glucurónido 7-O-MPAG por vía renal. La participación del metabolito minoritario Ac-MPAG se supone no es muy relevante, ya que su concentración representa entre un 5% a un 15% del MPA circulante. El resto del 7-O-MPAG se excreta por vía biliar dando lugar a un ciclo enterohepático que puede producir de nuevo MPA (a partir de la hidrólisis por acción de las glucuronidasas presentes en la bilis y tracto gastrointestinal). El aclaramiento plasmático es de 200 ml/min (12l/h), y la semivida de eliminación del MPA es de unas 16h. Como consecuencia de esta recirculación o ciclo enterohepático, se puede observar una segunda concentración máxima, en la mayoría de las situaciones clínicas significativamente inferior a la primera, entre las 6 y 12 horas después de la administración del MMF. Se conoce que la coadministración de colestiramina (resina de intercambio iónico) disminuye la concentración plasmática del MPA hasta el punto de reducir el valor del AUC en un 40%. Ello indica la existencia de un ciclo enterohepático importante. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del MPA, ya que el valor del AUC no se modifica significativamente, aunque si varía el perfil de absorción al obtenerse una Cmax significativamente inferior (35% menos): es decir se absorbe prácticamente lo mismo pero más lentamente. Por otra parte los antiácidos si que pueden disminuir de forma importante la biodisponibilidad del MPA (hasta un 15%). En cuanto al reparto de las tomas, se recomienda dividir la dosis total en dos tomas diarias, a fin de atenuar las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas del fármaco. Además, en los pacientes con un perfil de absorción rápido y por tanto, con concentraciones máximas muy elevadas (>16 µg/ml), es aconsejable administrar la misma dosis diaria del fármaco con un intervalo de dosificación de 8 horas. Interacciones con otros inmunosupresores Puesto que la practica clínica actual nos obliga a elegir diferentes combinaciones entre inmunosupresores para decidir que pauta es mas adecuada para cada tipo de pacientes, es fundamental conocer como la interacción con estos modifica la farmacocinética del MPA. 232

20 1) Anticalcineurínicos: los estudios multicéntricos en trasplantados renales tratados con CsA y MMF versus los tratados con tacrólimus (TL) y MMF pusieron de manifiesto que las concentraciones de MPA eran significativamente superiores en los pacientes que recibían TL. En un principio parecía que el TL producía una inhibición sobre la enzima UDP-glucuronil transferasa (UDPGT), y por tanto un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPA para una misma dosis administrada de MMF (Zucker y col. 1997). En posteriores investigaciones realizadas por Smak Gregoor y col. (1999), se demostró que los pacientes tratados con MMF y prednisona tienen concentraciones de MPA similares a los que reciben TL y MMF, siendo el grupo de pacientes tratados con CsA y MMF los que presentan unas concentraciones de MPA claramente inferiores. Así pues, según la experiencia de estos investigadores (Smak Gregoor y Van Gelder, 1999) es la CsA la que presenta una interacción medicamentosa con el MPA al inhibir o dificultar su ciclo enterohepático a partir del 7-0-MPAG. La CsA podría actuar disminuyendo la presencia del MPAG en la bilis y, por lo tanto la formación de MPA a partir de la hidrólisis del 7-O-MPAG por acción de las glucuronidasas (se produce una disminución significativa del valor del AUC-MPA, y por otra parte un aumento del valor del AUC para el 7-O-MPAG). Por otra parte, es bien conocido que el MPA produce un incremento del valor del AUC de TL, potenciando la acción inmunosupresora de este fármaco para una misma dosis administrada. 2) Esteroides: se ha comprobado que los esteroides inducen la actividad de la UDPGT y por tanto favorecen la metabolización del MPA, por lo que tras su retirada los niveles de MPA pueden elevarse. En las pautas de retirada de esteroides este hecho puede resultar de interés ya que el aumento de la potencia inmunosupresora del MMF compensaría la retirada de los esteroides. 3) Sirolimus: no existen aun suficientes estudios en los que se analicen con claridad las interacciones farmacocinéticos entre sirolimus y MMF. Las potenciales toxicidades (hematológicas) que se solapan con estos dos fármacos hacen de sumo interés los estudios que en este sentido hay actualmente en marcha, y en los que nuestra unidad participa. Actualizaciones en Trasplantes Fracción libre e insuficiencia renal Como comentamos antes, estudios in vitro demuestran que es la fracción libre del MPA en plasma la que es farmacológicamente activa. El grado de unión del MPA a proteínas plasmáticas es superior al 95% y la fracción libre depende de las concentraciones del ácido y de las proteínas. Diversos factores pueden alterar la fracción unida a proteínas y en consecuencia la fracción libre del MPA como son la hipoalbuminemia (que es frecuente y por tanto a tener especialmente en cuenta en el periodo inmediato del post-trasplante hepático), la hiperbilirruminemia y la insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal, el MPAG (que se elimina por vía renal), puede acumularse y desplazar de su unión con la albúmina al MPA. Además, la uremia per se parece que también produce un aumento de la fracción libre del MPA por diversos mecanismos: cambios en la configuración de la albúmina como consecuencia de las alteraciones del ph sanguíneo que acompaña a la insuficiencia renal, o por competición se su sitio de unión a esta con otras sustancias de peso molecular de pequeño o mediano tamaño que no son convenientemente eliminadas por vía renal (al igual que sucede con otras drogas acídicas con estructura química parecida al MPA como la fenitoina). Aunque los mecanismos últimos no están del todo aclarados, hay estudios realizados en 233