1- OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS 2- CETOGÉNESIS

Transcripción

1 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, Unidad Didáctica: BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2, OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS 2- CETOGÉNESIS Dr. Mynor A. Leiva Enríquez

2 Oxidación de los ácidos grasos La beta-oxidación de los ácidos grasos es un proceso mitocondrial que aporta Acetil-CoA en grandes cantidades al ciclo de Krebs y provee gran cantidad de ATP.

3 El metabolismo de los ácidos grasos provee Acetil-CoA para la actividad del Ciclo de Krebs y la producción mitocondrial de ATP, cuando baja la disponibilidad de glucosa. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

4 La mayor disponibilidad de ácidos grasos por activación de la lipólisis en el tejido adiposo, la sobrecarga dietética de grasas y la descompensación diabética con cetosis, estimulan la beta-oxidación de los ácidos grasos Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

5 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

6 RESUMEN DEL METABOLISMO CATABÓLICO DE LOS LÍPIDOS A: el rojo muestra la forma de obtener energía a partir de los ácidos grasos. Más adelante se produce cetogénesis hepática. B: el turqueza muestra la forma de obtener energía a partir de los cuerpos cetónicos (corazón, músculos, cerebro), en ayuno prolongado. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt.

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8 Fuente: Bioquímica de Mathew s 3ª. Edición

9 El metabolismo requiere los siguientes pasos: 1)La activación del ácido graso. 2)Su traslado al interior de la mitocondria por medio del transportador de Carnitina ( -hidroxi- -tri-metil-amonio butirato). 3)El proceso cíclico intramitocondrial de la Beta oxidación de los ácidos grasos.

10 Primer paso: activación del ácido graso: La enzima Acil-CoA sintetasa (tiocinasa) cataliza la conversión del ácido graso en su forma activa Acil- CoA, consumiendo dos enlaces-fosfato de alta energía. Requiere el uso complementario de una pirofosfatasa inorgánica para convertir el PPi 2 Pi. Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

11 Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier Segundo paso: El sistema de transporte de ácidos grasos por la membrana mitocondrial. La carnitina es una molécula más pequeña que la CoA-SH que por su tamaño y características, no puede atravesar la membrana mitocondrial interna. Para completar la acción se requiere de las carnitina-palmitoil-transferasas I y II y la carnitina-acil-carnitina translocasa

12 Segundo paso: El sistema de transporte de ácidos grasos por la membrana mitocondrial. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

13 Beta oxidación: Reacción 1 O R CH 2 CH 2 C~S CoA O R CH==CH C~S CoA Primera deshidrogenación, dependiente de FAD. Remueve hidrógenos de los carbonos 2( ) y 3( ), formando entre ellos un doble enlace. Produce 2 ATP en la cadena respiratoria

14 Sustratos donadores de hidrógeno a la Cadena Respiratoria

15 Beta oxidación: Reacción 2 OH O R CH CH 2 C~S CoA Se disuelve el doble enlace entre los carbonos 2 y 3. El OH del agua se une al Carbono 3. El H del agua se une al Carbono 2.

16 Beta oxidación: Reacción 3 O O R C CH 2 C~S CoA El carbono 3 ( --CH(OH)-- ) es afectado por la segunda deshidrogenación, que lo convierte de la forma 3-hidroxi a la forma 3-ceto. Se forma NADH + H+ que en la cadena respiratoria provoca la formación de 3 ATP

17 Beta oxidación: Reacción 4 O R CH 2 CH 2 C~S CoA La CoA-SH se une al que era carbono 3, y los carbonos 1 y 2 son separados originando una molécula de Acetil-CoA. La cadena de carbonos del ácido graso queda como Acil-CoA con 2 carbonos menos. Se reinicia el ciclo de las reacciones 1 a 4.

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19 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

20 Oxidación de ácidos grasos: El trabajo secuencial de las enzimas permite que en cada vuelta la TIOLASA produzca una molécula de Acetil-CoA, la cual irá al Ciclo de Krebs mientras el acido graso (2 carbonos más corto), reinicia la secuencia de pasos. La tiolasa aquí se presenta haciendo un trabajo de separación de una molécula de Acetil-CoA en cada Vuelta. Sólo en la última vuelta, se obtienen dos moléculas de Acetil-CoA. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer Al ciclo de KREBS

21 Energética de la Beta- Oxidación del ácido Palmítico (16 carbonos): Se consumen 2 enlaces de alta energía en la activación del ácido graso. Las 7 deshidrogenaciones dependientes de FAD producen 14 ATP en la Cadena Respiratoria. Las 7 deshidrogenaciones dependientes de NAD producen 21 ATP en la Cadena Respiratoria, acumulando 35 ATP. Cada Acetil-CoA produce 12 ATP en el Ciclo de Krebs (12 x 8 = 96 ATP). La producción total es 131 y neta es 129 ATP

22 Rendimiento energético de la beta-oxidación del palmitato. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

23 Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier Energética de la Beta-Oxidación del ácido Palmítico (16 carbonos): Se consumen 2 enlaces de alta energía en la activación del ácido graso. Las 7 deshidrogenaciones dependientes de FAD producen 14 ATP en la Cadena Respiratoria. Las 7 deshidrogenaciones dependientes de NAD producen 21 ATP en la Cadena Respiratoria, acumulando 35 ATP. Cada Acetil-CoA produce 12 ATP en el Ciclo de Krebs (12 x 8 = 96 ATP). La producción total es 131 y neta es 129 ATP

24 Energética de la Beta-Oxidación del ácido Palmítico (16 carbonos): Se consumen 2 enlaces de alta energía en la activación del ácido graso. Las 7 deshidrogenaciones dependientes de FAD producen 14 ATP en la Cadena Respiratoria. Las 7 deshidrogenaciones dependientes de NAD producen 21 ATP en la Cadena Respiratoria, acumulando 35 ATP. Cada Acetil-CoA produce 12 ATP en el Ciclo de Krebs (12 x 8 = 96 ATP). La producción total es 131 y neta es 129 ATP Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

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26 REGULACIÓN En el ayuno y en stress, el glucagón y la adrenalina (respectivamente), inhiben la lipogénesis desactivando a la enzima Acetil-CoA Carboxilasa y estimulando la beta-oxidación. Tomado de Bioquímica de Harper 17ª. Edición. Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

27 Cetogénesis Al excederse la cantidad de Acetil-CoA sobre la cantidad de Oxalacetato, la mitocondria hepática inicia la formación de cuerpos cetónicos.

28 Cetogénesis: función hepática mitocondrial Causas: Menor disponibilidad de carbohidratos (ayuno). Mayor utilización de reservas de grasa. Condiciones determinantes: Inanición. Diabetes mellitus. Consumo excesivo de grasas.

29 CETOGÉNESIS: En la célula hepática, cuando la cantidad de Ácidos grasos destinados a la beta-oxidación es excesivo, se modifica el orden de las reacciones: Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer Cuando la cantidad de Acetil-CoA excede a la de Oxalacetato (del ciclo de Krebs), el exceso cada vez mayor, tendrá que provocar la acción inversa de la enzima TIOLASA, que mientras persista el exceso, UNIRÁ DOS MOLÉCULAS DE ACETIL-CoA PARA FORMAR UNA MOLÉCULA De ACETOACETIL-CoA.

30 CETOGÉNESIS: En la célula hepática, cuando la cantidad de Ácidos grasos destinados A la beta-oxidación es excesivo, se modifica el orden de las reacciones: Adaptado de Bioquímica de Harper 17ª. Edición. Fuente: Bioquímica de Harper 17ª. Ed. Murray, Granner, Rodwell. Manual Moderno Cuando la cantidad de Acetil-CoA excede A la de Oxalacetato, el exceso cada vez Mayor, tendrá que provocar la acción inversa de la enzima TIOLASA, que mientras Persista el exceso, UNIRÁ DOS MOLÉCULAS DE ACETIL-CoA PARA FORMAR UNA MOLÉCULA De ACETOACETIL-CoA.

31 Tiolasa CETOGÉNESIS: 1) Cuando la cantidad de Acetil-CoA excede A la de Oxalacetato, la enzima TIOLASA, UNIRÁ DOS MOLÉCULAS DE ACETIL-CoA PARA FORMAR UNA MOLÉCULA De ACETOACETIL-CoA. 2) La HMG-CoA sintasa Producirá HMG-CoA. 3) La HMG-CoA Liasa Producirá Acetoacetato 4) La -OH-butirato Deshidrogenasa producirá -OH-butirato ó 5) Se formará ACETONA. Adaptado de Bioquímica de Harper 17ª. Edición. Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

32 Reacciones: Formación de ( carbonos Aceto-Acetil-CoA (4 A) proveniente del ciclo de beta-oxidación B) por actividad inversa de la enzima TIOLASA, uniendo 2 moléculas de Acetil-CoA Formación de ( 6C ) Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA por la actividad de la enzima HMG-CoA SINTASA que agrega una molécula más de Acetil-CoA.

33 Reacciones: ( 4c ) Formación de Acetoacetato por la acción de la enzima HMG-CoA Liasa que desprende una molécula de Acetil-CoA Formación de ( 4c ) Beta-hidroxi-butirato por la acción de la enzima -OH-Butirato-Deshidrogenasa ( 3c ) Formación de Acetona por descarboxilación expontánea del aceto-acetato.

34 Cetogénesis: función hepática mitocondrial Las condiciones usuales para llegar a la cetogénesis dependen del estado de ayuno prolongado, la descompensación diabética y el exceso de grasas en la dieta. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

35 Utilización de los cuerpos cetónicos en tejidos extrahepáticos. El -hidroxi-butirato requiere de la actividad de la enzima -hidroxi-butiratodeshidrogenasa para formar acetoacetato. El acetoacetato da origen a ACETOACETIL-CoA por la enzima Succinil-CoA Acetoacetato-CoA Transferasa, A partir de Acetoacetil-CoA la enzima TIOLASA forma 2 moléculas de Acetil-CoA para alimentar al ciclo de Krebs y proveer energía.

36 Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier Utilización de los cuerpos cetónicos en tejidos extrahepáticos. Cada molécula de Acetil-CoA es metabolizada en el Ciclo de Krebs Produce equivalentes reductores que generan ATP en la cadena respiratoria. Mientras la capacidad de utilizarlos sea completa, no hay efectos perjudiciales. Al saturarse la actividad oxidativa la cetosis conduce al desarrollo de cetoacidosis.

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38 Utilización de los cuerpos cetónicos en tejidos extrahepáticos. Al excederse la producción sobre la tasa de utilización, se acumulan en el plasma, elevando la concentración de H+. Esto origina acidosis metabólica (cetoacidosis) de alto riesgo. 38 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey Editorial Wolters Kluwer

39 Nos vemos la próxima semana. GRACIAS