COMISIÓN DE AUTORIZACIÓN SANITARIA Dirección Ejecutiva de Autorización de Productos y Establecimientos

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1 2014, Año de Octavio Paz. COMISIÓN DE AUTORIZACIÓN SANITARIA Dirección Ejecutiva de Autorización de Productos y Establecimientos SUBCOMITÉ DE EVALUACIÓN DE PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS GUÍA PARA ESTABLECER LA BIOCOMPARABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS, QUE CONTENGAN COMO BIOFÁRMACO ETANERCEPT. CONSIDERANDO Con fundamento en los artículos 17, 17 Bis y 222 Bis de la Ley General de Salud; 2, fracción VII Bis 2, XIII Bis 1, XIII Bis 2, XIII Bis 3, 81 y 81-Bis del Reglamento de Insumos para la Salud; 1, 3 fracción IV, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 30 y 31 del Reglamento Interior del Comité de Moléculas Nuevas; y las Normas Oficiales Mexicanas números NOM-059-SSA1-2013, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 22 de Julio de 2013, NOM-164-SSA Buenas prácticas de fabricación para fármacos, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 25 de Junio de 2013, NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 20 de Septiembre de 2013 y Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalación y operación de la Farmacovigilancia, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 07 de Enero de El medicamento biotecnológico de referencia será el reconocido por la COFEPRIS y estará publicado en la página web: 1. OBJETIVO: Establecer las pruebas mínimas de biocomparabilidad que deberán cumplir los medicamentos biotecnológicos que contengan como biofármaco Etanecept con la indicación terapéutica señalada, y que deseen obtener el registro sanitario ante la COFEPRIS como medicamento biotecnológico biocomparable de fabricación nacional o extranjera. 2. ALCANCE: Esta guía es de observancia obligatoria para los solicitantes del registro sanitario de medicamentos biotecnológicos biocomparables, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad entre el medicamento

2 biotecnológico de referencia y el medicamento biotecnológico de prueba que contenga como biofármaco Etanercept con la indicación terapéutica señalada. Las pruebas realizadas en territorio nacional con población mexicana deberán cumplir con lo establecido en la NOM-177-SSA y en caso de que se realicen en el extranjero, deberán apegarse a lo indicado en las Guías Internacionales de las Agencias reconocidas por la COFEPRIS. 3. INTRODUCCIÓN: Etanercept es una proteína de fusión que contiene al receptor del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα) p75 fusionado a la fracción cristalizable (Fc) de la inmunoglobulina G. Contiene 934 aminoácidos y un peso molecular aproximado de 150 kda. La actividad específica del Etanercept es 1.7 x 106 unidades/mg, se obtiene por tecnología del ADN recombinante, y es expresado en células de ovario de hámster chino. La proteína de fusión consiste en el receptor de TNF p75 fusionado a la Fc de una IgG1 humana, que incluye las regiones CH2 y CH3. Como sucede con las Fc, las proteínas de fusión forman dímeros unidos por puentes disulfuro en la región bisagra de la Fc. La fracción Fc aporta estabilidad a la molécula. El TNF es una citocina natural que está implicada en las respuestas inflamatorias e inmunes normales. Niveles anormalmente elevados de TNF se encuentran en tejidos y fluidos de pacientes con artritis, espondilitis anquilosante (AS), y la psoriasis en placa. El Etanercept se une específicamente al TNFα y bloquea su interacción con receptores de TNF de la superficie celular. La actividad biológica del TNFα depende de su unión a alguno de sus receptores en la superficie celular (p75 o p55). Etanercept es una forma soluble dimérica del receptor p75 el que, al unirse al TNF evita que se una a sus receptores celulares. La forma dimérica del Etanercept permite que pueda unirse a dos moléculas de TNF y de ese modo eliminarlo de forma eficaz de la circulación. 4. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE BIOCOMPARABILIDAD 4.1. ANTECEDENTES TÉCNICOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN Incluir la descripción del proceso de fabricación del biofármaco y del medicamento biotecnológico, considerando al menos: Relación de materiales de partida (lotes semilla, líneas celulares, sistemas de Banco celular maestro y Banco celular de trabajo) así como de las materias primas (medios de cultivo, suero fetal, soluciones diluyentes, soluciones amortiguadoras, antibióticos, etc.) utilizadas en la fabricación del biofármaco, indicando en particular si se utilizan compuestos de origen animal. Diagrama de flujo que incluya todas las etapas de fabricación del biofármaco, asimismo establecer los controles para las etapas del bioproceso: propagación, fermentación o cultivo celular, cosecha, purificación e inactivación, entre otras.

3 Resumen y diagrama de flujo del proceso de fabricación del medicamento biotecnológico de prueba, indicando los controles durante el proceso. Además indicar los puntos de toma de muestra en los procesos de fabricación y los análisis cualitativos y cuantitativos para el seguimiento del biofármaco y de las impurezas CONTROLES DE CALIDAD Demostrar en el medicamento biotecnológico de prueba las siguientes características de pureza y estabilidad: Pureza a. Ausencia de otras proteínas además de la de interés. Será necesario demostrar una pureza no menor del 95%. b. Cuantificación de impurezas relacionadas al producto. Presencia de proteína modificada químicamente (oxidación, desamidación, glicación, etc.) o variantes, como pueden ser agregados o productos de proteólisis del producto de interés. c. Cuantificación de impurezas relacionadas al proceso. Proteínas de hospedero, ADN residual, endotoxinas, substancias utilizadas en la producción: inductores, inhibidores de proteasas u otros contaminantes potenciales Estabilidad Realizar estudios de estabilidad en tiempo real, a condiciones aceleradas y pruebas de estrés en el biofármaco y en el medicamento biotecnológico de prueba. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución. 5. DETERMINACIÓN DE LA BIOCOMPARABILIDAD 5.1. CARACTERIZACIÓN Presentar las especificaciones, métodos de análisis y certificados analíticos de manera comparativa realizados a 3 lotes del medicamento biotecnológico de prueba versus 3 lotes del medicamento biotecnológico de referencia. La caracterización podrá ser realizada en territorio nacional o en otro país, utilizando como medicamento biotecnológico de referencia el reconocido por la COFEPRIS.

4 En caso de que se utilicen métodos no farmacopeicos, presentar la validación correspondiente de acuerdo a la NOM-177-SSA La validación de los métodos deberá considerar por lo menos los siguientes parámetros: linealidad, precisión, LOD/LOQ, robustez, especificidad, comparación de lote a lote y estabilidad. Evaluar las siguientes características de los medicamentos biotecnológicos, las que deberán ser comparables Identidad Reportar la secuencia del gen utilizado para la producción recombinante del medicamento biotecnológico de prueba y la traducción a secuencia de aminoácidos esperada. Anotar la secuencia del gen, señalando los codones de inicio y término de la traducción. La secuencia de aminoácidos deberá anotarse señalando los puentes disulfuro. Se presentará una alineación de la secuencia de aminoácidos del medicamento biotecnológico de prueba y del medicamento biotecnológico de referencia, las que deberán ser idénticas. Confirmar experimentalmente la identidad del medicamento biotecnológico de prueba determinando las siguientes propiedades: a. Potencia in vitro. b. Mapeo de péptidos. c. Secuenciación del extremo amino terminal. d. Peso molecular Determinación de la estructura: a. Estructura primaria, secundaria y terciaria. b. Punto de fusión Modificaciones postrasduccionales: Presencia y caracterización de N-glicosilación (ocupación de sitios y composición de glicanos) Actividad biológica, se presentará como parte de los estudios preclínicos ESTUDIOS PRECLÍNICOS Todos los estudios preclínicos deberán realizarse comparando al menos un lote del medicamento biotecnológico de prueba versus un lote del medicamento biotecnológico de referencia, y su diseño debe estar enfocado a detectar diferencias farmacológicas y toxicológicas entre los medicamentos de estudio.

5 Estudios farmacológicos Farmacodinamia: a. Estudios in vitro Es importante que los estudios in vitro tengan la sensibilidad adecuada para detectar diferencias y que el diseño contemple un número suficiente de diluciones por curva que permita una caracterización completa de la respuesta dependiente de la concentración. Los ensayos de funcionalidad que se establezcan deben de considerar las propiedades intrínsecas de la molécula y los métodos empleados deben encontrarse plenamente descritos en la literatura científica. Algunos de los ensayos empleados para evaluar la actividad biológica o potencia in vitro durante la caracterización de la molécula, pueden emplearse en este apartado siempre y cuando se realicen comparando versus el medicamento de referencia. Los estudios mínimos a presentar en este apartado son: Unión a molécula blanco: Afinidad por TNFα. Unión a receptores: Fc (FcγRI, FcγRII, FcγRIII), Fc gamma, C1q y FcRn. Funciones relacionados al Fc: Citotoxicidad mediada por complemento (CDC), citotoxicidad mediada por anticuerpo (ADCC). b. Estudios in vivo Estos estudios podrán emplear cualquier modelo en especies relevantes (ratones transgénicos) o aquellos descritos en la literatura científica, que sean reproducibles y que permitan complementar la información obtenida en los estudios in vitro. Algunos modelos que se pueden emplear son: Inflamación. Artritis. Choque séptico. Caquexia. Asma alérgica. Rechazo de aloinjertos. Respuesta a la lesión vascular. Encefalomielitis autoinmune.

6 Farmacocinética: Toxicología Determinar los parámetros farmacocinéticos del medicamento biotecnológico de prueba y del medicamento biotecnológico de referencia en ratas. Proporcionar datos de al menos un estudio de dosis repetida en una especie relevante y la información toxicocinética. La duración del estudio deberá ser de por lo menos 45 días. Los estudios toxicológicos sólo se realizarán si existiera la necesidad de información adicional a la obtenida en los estudios in vitro. La duración debe estar justificada y deberá tomarse en cuenta el comportamiento farmacocinético de la molécula y su uso clínico. Cuando el modelo lo permita se deben comparar la farmacocinética y la farmacodinamia del medicamento biotecnológico de prueba con el de referencia, está comparación deberá evaluar un efecto dosis respuesta en el rango de la dosis terapéutica para uso en humanos ESTUDIOS CLÍNICOS a. Estudio clínico farmacocinético/farmacodinámico a dosis única con diseño en paralelo, en voluntarios sanos o pacientes. b. Estudio clínico fase IIb a dosis múltiple con diseño en paralelo, en pacientes. Incluir la evaluación de la respuesta de inmunogenicidad y metas terapéuticas establecidas por protocolo. Nota: En caso de que los resultados del Estudio Clínico Fase IIb no proporcionen suficiente información de seguridad y eficacia, el Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos solicitará un Estudio de equivalencia terapéutica (Fase III). 6. FARMACOVIGILANCIA Presentar dentro del Plan de Manejo de Riesgos las actividades e intervenciones designadas para detectar, caracterizar y prevenir los potenciales riesgos ya conocidos para el medicamento biotecnológico de referencia así como para los nuevos riesgos. El Plan de Manejo de Riesgos debe de contener: a. La especificación sobre la seguridad del producto, en el cual se deberá incluir la información de seguridad de riesgos conocidos y potenciales, incluyendo alteraciones en pruebas de laboratorio que se observan o son causadas por el medicamento durante los estudios pre-autorización, así como la descripción y justificación de la Información faltante (poblaciones no estudiadas en la fase de pre-autorización).

7 b. El Plan de Farmacovigilancia: Incluyendo un Estudio de Farmacovigilancia con apego a los apartados A.3 Vigilancia activa y A.4 Estudios comparativos y observacionales, incluidos en el Apéndice Informativo A de la NOM-220-SSA o su equivalente en la normatividad vigente. Es posible seleccionar alguno de los siguientes: sitios centinelas, monitoreo de uso de medicamentos, estudios de prevalencia, de cohorte o estudios de casos y controles, justificando la selección del estudio en función de la calidad de la información obtenida para describir los perfiles de seguridad del producto incluyendo las variables de inmunogenicidad y falta de eficacia. Con un seguimiento de pacientes por los ciclos a los que esté sometido el paciente, buscando intencionadamente la evaluación de inmunogenicidad cuantitativa a dosis repetidas y el reporte de la falta de eficacia como evento adverso. Se recomienda que el Reporte de Eventos Adversos este apegado a la terminología incluida en MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). c. Plan de Minimización de Riesgos, con énfasis en la descripción de las medidas a tomar en los casos de falta de eficacia o nuevos riesgos identificados.

8 7. REFERENCIAS ENBREL (Etanercept). FDA Arthritis Advisory Committee, August 17, 2001, IMMUNEX CORPORATION And WYETH-AYERST LABORATORIES. Consultado en Diciembre de 2013, de Closed Workshop on biosimilar monoclonal antibodies and immunogenicity of monoclonal antibodies. EMA/97951/2012. Consultado en Diciembre de 2013, Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. CPMP/EWP/422/04. Consultado en Diciembre de 2013, de Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use. EMA/CHMP/BMWP/86289/2010. Consultado en Diciembre de 2013, de Production and quality control of monoclonal antibodies. Directive 75/318/EEC as amended. Consultado en Diciembre de 2013, Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing monoclonal antibodies non-clinical and clinical issues. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. Consultado en Diciembre de 2013, de Dauden E., Introducción. Estructura química de Etanercept, farmacocinética y mecanismo de acción. Actas Dermo-sifiliograficas. 2010; 101 upl. 1): V. García-Patos Briones y J. Mollet Sánchez. Seguridad y eficacia de Etanercept a largo plazo en el tratamiento de la psoriasis. Actas Dermosifiliogr. 2010; 101 (1):47-53.