Análogos receptor de GLP-1

Transcripción

1 Análogos receptor de GLP-1 Actualización clínica Josep Vidal Servicio Endocrinología y Nutrición Hospital Clínic, Barcelona

2 Declaración conflicto de intereses Josep Vidal ha recibido honorarios por asesoramiento y/o presentaciones científicas de: Novo Nordisk, Lilly, Boheringer, Sanofi, Astra-Zeneca, Novartis, MSD, Menarini, Jansen, Covidien, Johnson-&- Johnson.

3 Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico Basados en Exendina-4 Resistencia a la degradación Absorción y/o eliminación retrasadas

4 Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico Parameters Short-acting Long-acting Compounds Exenatide BID Lixisenatide Albiglutide Exenatide LAR Liraglutide Half-life 2 5 hours 12h to several days Effects Fasting blood glucose levels Modest reduction Strong reduction Postprandial hyperglycemia Strong reduction Modest Reduction Fasting insulin secretion Modest stimulation Strong stimulation Postprandial insulin secretion Reduction Modest stimulation Glucagon secretion Reduction Reduction Gastric emptying rate Deceleration No effect Blood pressure Reduction Reduction Heart rate No effect/small increase (0 2 bpm) Moderate increase (2 5 bpm) Body weight reduction 1 5kg 2 5kg Induction of nausea Adapted from Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8: % attenuates slowly (weeks to many months) 20 40% attenuates quickly (~4 8weeks)

5 Guión de la presentación 1. idpp-4 y ar-glp-1: Misma vía, distinta eficacia. 2. Evidencia ensayos clínicos comparando ar-glp-1 acción prolongada entre sí. 3. Cuándo en el algoritmo terapéutico DM2?: Entrando en el terreno de la insulina No análogos receptor GLP-1 acción corta

6 Inhibidores de DPP-4 y ar-glp-1 Misma vía, distinta eficacia DPP-IV Vida media: 1-2 min Análogos GLP-1

7 Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4 1. Pacientes sin tratamiento farmacológico: Duration 4: Exenatide QW vs Sitagliptina, 26 sem 2. Pacientes en tratamiento con metformina: 1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem AWARD 5: Dulagutide QW vs Sitagliptina, 52 sem HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem Albiglutide vs Sitagliptina en insuficiencia renal, 52 sem

8 Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m 2, metformina 100%, duración DM 6 a Evolución HbA1c a lo largo del estudio 0 *p< vs. both liraglutide doses at Week 26. Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set (FAS), last observation carried forward (LOCF) Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65: ; Pratley et al. Lancet 2010:375;

9 Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m 2, metformina 100%, duración DM 6 a Cambio HbA1c en función valor al inicio del estudio Baseline HbA 1c category Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:

10 Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m 2, metformina 100%, duración DM 6 a Cambio en peso corporal Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65: No diferencias en incidencia hipoglucemias

11 Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4 AWARD 5 (Dula vs Sita, 52 sem) Cambio en HbA1c HARMONY 3 (Albivs Sita, 104 sem) Nauck M et al. Diabetes Care 2014 Ahren B et al. Diabetes Care 2014

12 Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4 % Pacientes Cambio en HbA1c Pacientes con DM2 + Insuficiencia renal, 26 semanas Edad 63 a, IMC 30,4kg/m 2, duración DM 11 a, HbA1c inicio 8,2% Función renal (FGe) n=256; n= 203; n= Albigutide Sitagliptina Albi>Sita; Dif A1c:0,32; P<0,001 No diferencias en eventos adversos 10 0 HbA1c<7% Leiter LA et al. Diabetes Care 2014

13 Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4 HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem Edad 55 a, IMC>30 kg/m 2 : 67%, metformina 100%, A1c inicio 8%, duración DM 6 a Tiempo hasta la necesidad de iniciar terapia rescate por hiperglucemia Albi vs Sita <0.001 Ahren B et al. Diabetes Care 2014

14 Estudios comparativos Cambiar inhibidor DPP-4 a Análogo receptor GLP-1 EVIDENCE Study: Cambio Sitagliptina a Liraglutide, 104 sem. en práctica real Estudio auspiciado por el Sistema Nacional de Salud de Francia Edad 58 a, IMC 34 kg/m 2, A1c inicio 8,4%, duración DM 6 a Efecto en pacientes que completan 2 años con Lira (n=624, 62,4% total cambio) HbA1c HbA1c<7% Peso corporal Madani et al. EASD Annual Meeting, Viena 2014 (póster 832)

15 Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí Análogos del receptor de GLP-1 acción prolongada Liraglutide OID Exenatide QW Albiglutide QW Dulaglutide QW DURATION sem. Lancet 2013 N=912, edad 57 a, IMC 32, HbA1c 8,5% en tto ADO HARMONY sem. Lancet Diabet Endocrinol 2014 N=912, edad 55 a, IMC 33, HbA1c 8,2% en tto ADO AWARD sem. Lancet 2014 N=599, edad 57 a, IMC 33, HbA1c 8,1% en tto metformina

16 Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí DURATION 6 (Lira OID vs Exe QW) Cambio en HbA1c HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW) AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW) Lira>Exe Dif A1c:0,21 P=0,02 Albi Lira Dif A1c:0,21 P=0,084 (no inf) Dula = Lira Dif A1c:0,06 P<0,001 (no inf) Buse J et al. Lancet 2013 Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014 Dungan KM et al. Lancet 2014

17 Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí DURATION 6 (Lira OID vs Exe QW) % pacientes alcanzan HbA1c<7% HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW) AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW) P=0,011 Lira Exe P=0,0023 Lira Albi Lira P= ns Dula Buse J et al. Lancet 2013 Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014 Dungan KM et al. Lancet 2014

18 Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí DURATION 6 (Lira OID vs Exe QW) Cambio en el peso corporal 0 HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW) AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW) -1 P=0,02-2 P<0.001 P<0,05-3 Lira Albi Buse J et al. Lancet 2013 Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014 Dungan KM et al. Lancet 2014

19 Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí Efectos adversos DURATION 6 (Lira OID vs Exe QW) Buse J et al. Lancet 2013 HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW) Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014 AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW) Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira durante las 1eras 6 semanas Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira durante las 1eras 6 semanas Reacción cutánea lugar inyección más frecuente con Albi Tasa similar de efectos adversos Dungan KM et al. Lancet 2014

20 Dónde en el algoritmo terapéutico? En el terreno de la insulina Estilo de vida + metformina ADO + insulina basal 1 Únicas indicación aceptadas hoy día en el terreno de insulina Añadido a ADO, en lugar (antes) de insulina basal Secretagogo + ins. prandrial 4 2 Añadido a insulina basal: * Mitigar peso con insulina basal * En lugar insulina prandrial 3 Sobre múltiples dosis de insulina Sustituir a glargina en esquema múltiples dosis

21 Dónde en el algoritmo terapéutico? 1 Añadido a ADO, en lugar de insulina basal LEAD 5: Lira OID vs Glargina añadido a Metf+SU Duración 26 semanas pacientes A1c>7% (n=581; Edad 58, IMC 30,5, Duración DM 8,2 a, A1c inicio 8,3%) HbA1c Peso corporal Placebo Glargina + 1,4 kg Glargina Liraglutide - 1,09% ns - 1,33% Placebo Liraglutide - 1,8 kg P<0.001 Russell J et al et al. Diabetologia 2009

22 Dónde en el algoritmo terapéutico? 1 Añadido a ADO, en lugar de insulina basal ESTUDIO EAGLE: Lira OID vs Glargina (titulación + activa) añadido a Metf+otro ADO en sujetos con franco mal control metabólico Objetivo 1ario demostrar glargina>liraglutide en % pacientes HbA1c<7% tras 24 semanas HbA1c<7% Lira p=0.44 (n=978; Edad 57, IMC 32, Duración DM 9 a, A1c inicio 9%) Glarg 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 Cambio HbA1c% Lira p=0.05 Glarg Liraglutide: mayor tasa efectos adversos gastrointestinales Glargina: mayor tasa hipoglucemias Cambio Peso corporal Lira Glarg P<0.001 D Alessio D et al. Diab, Obes, Metab 2014 [E pub]

23 Dónde en el algoritmo terapéutico? 1 Añadido a ADO, en lugar de insulina basal DURATION 3: Exenatide QW vs Glargina añadido a Metf+SU Duración 26 semanas pacientes A1c>7% (n=456; Edad 58, IMC 32, Duración DM 8 a, A1c inicio 8,3%) HbA1c Peso corporal + 1,4 kg - 1,3% ns P< ,5% -2.6 kg Diamant M et al et al. Lancet 2010

24 Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: mitigar peso 2 ELEGANT: Añadir o no Lira en pacientes con peso (>4%) al iniciar insulina Duración 26 semanas (n=50; Edad 58, IMC 33, Duración DM 8 a, A1c inicio 7,3%, tiempo con insulina 11 meses) Peso corporal HbA1c Dosis insulina Wit HM et al et al. Diabetologia 2014

25 % Pacientes Dónde en el algoritmo terapéutico? 2 Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial BEGIN: Victoza Add-on Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s (n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec) HbA1c mayor con Liraglutide Prandial insulin: -0,34 Liraglutide: -0,74 P<0, ns HbA1c<7% HbA1c <7% Lira Asp <0,001 HbA1c<7%, no hipos Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014

26 Dónde en el algoritmo terapéutico? 2 Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial BEGIN: Victoza Add-on Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s (n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec) Cambio en peso corporal Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014

27 Dónde en el algoritmo terapéutico? 2 Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial HARMONY 6: Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO (n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%) HbA1c comparable HbA1c <7% Albi Lispro HbA1c<7% Rosenstock J et al. Diab Care 2014

28 Dónde en el algoritmo terapéutico? 2 Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial HARMONY 6: Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO (n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%) Peso corporal Efectos adversos Albi Lispro Hipoglucemia 15,8% 28,9% Náuseas 11,2% 1,4% Reacción local 9,5% 5,3% Rosenstock J et al. Diab Care 2014

29 Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a múltiples dosis insulina (pacientes +++ dosis insulina) 3 Añadir o no Lira en pacientes con DM2 En tto pauta bolo-basal, dosis total >100 U/día Duración 26 semanas (n=37; Edad 60, IMC 41, Duración DM 17 a, A1c inicio 7,8%) Peso corporal HbA1c Dosis insulina Lane W et al. Diab, Obes and Metab 2014

30 Dónde en el algoritmo terapéutico? 4 Substituir a I basal en múltiples dosis AWARD 4: Dulaglutide QW + Lispro TID vs Glargina OID + Lispro TID Duración 52 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±insulina prandrial (n=984; Edad 59, Duración DM2 13 a, HbA1c inicio 8,5%) 0 HbA1c Peso corporal -0,5-1 -1,5-2 * * Dula 1,5 Dula 0,75 Glargine Jendle J et al. Poster 962; ADA 2014

31 Resumen Los nuevos datos disponibles sobre ánalogos del receptor de GLP-1 muestran que: 1. La familia de ar-glp-1 no es homogenea. 2. Los ar-glp-1 de acción prolongada son superiores a los idppiv en control HbA1c y peso corporal. 3. Existen diferencias en control HbA1c entre distintos ar-glp-1, si bien la relevancia clínica es limitada. 4. Liraglutide es el ar-glp-1 con mayor eficacia sobre pérdida ponderal 5. La combinación con insulina parecería un campo de expasnsión futura en la indicacions, aportando ventajas especialmente en peso corporal y tasa hipoglucemias.

32 Gracias por su atención