Rol de Inhibidores de DPP 4 en el Tratamiento de la Diabetes

Transcripción

1 Rol de Inhibidores de DPP 4 en el Tratamiento de la Diabetes Dr. Rodolfo Lahsen M. IX JORNADAS ACHINUMET Santiago, viernes 27 de abril de 2012

2 Visión Actual de la Diabetes tipo 2

3 Pérdida de Capacidad Compensatoria de la Célula β Pancreática DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 2354.

4 Diabéticos tipo 2 no bajan de Peso Lahsen R, et al. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010; 10: 143.

5 Hipoglicemias Graves Heller SR. Br J Diabetes Vasc Dis. 2011; 11 (Suppl 1): S6.

6 Efectos del GLP-1 en Humanos GLP-1 1 secretado post ingesta de alimentos S. Nervioso Central: Promueve la saciedad y reduce el apetito Células alfa: Secreción postprandial de glucagón Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Hígado: El glucagón reduce la producción hepática de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998; 101: 515; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997; 160: 413; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996; 39: 1546; Drucker DJ. Diabetes 1998; 47: 159.

7 Menor Efecto Incretina en DM 2 Glucosa en plasma venoso (mmol/l) Controles Diabetes tipo 2 Glucosa en plasma venoso (mmol/l) Insulina (mu/l) Efecto normal de las incretinas Disminución del efecto de las incretinas Tiempo (min) Insulina (mu/l) Tiempo (min) Glucosa por vía oral Isoglicémicos glucosa por vía intravenosa p 0,05. Adaptado de Nauck M, et al. Diabetologia 1986;2 9: 46.

8 Respuesta a GLP-1 es Glicemia-dependiente en pacientes con DM2 Glicemia (mg/dl) Péptido C (nmol/l) Glucagón (pmol/l) Infusión 3.0 Infusión 30 Infusión Tiempo (min) Tiempo (min) P <0.05. GLP-1(7 1(7 36 amide) infundida a 1.2 pmol/kg/min por 240 minutos. Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia 1993; 36: Tiempo (min) GLP-1 Placebo

9 Cómo aumentar GLP-1 Activo? Liberación intestinal de GLP-1 La Enzima Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP-4) inactiva a GLP-1 GLP-1 Activo DPP-4 GLP-1 t ½ = 1 2 min GLP-1 inactivo (>80% del pool) Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes 1995; 44: 1126.

10 Efectos del aumento de GLP-1 Plasmático Russel-Jones D. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010; 10: 21.

11 Acción Normoglicemiante de los Inhibidores de DPP4 DM2 Insulina Glucosa Disminución del efecto incretina Mayor deterioro de la función del islote Hiperglicemia Glucagón Inhibidor DPP-4 Insulina Glucosa Prolongación del efecto incretina Mejora de la función del islote Glucagón Mejoría a del Control Glicémico Adaptado de Unger RH. Metabolism 1974; 23: 581; Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1:

12 Eficacia y Seguridad Peso (kg) Hipoglicemias (%) HbA1c (%) FPG (mg/dl) Drucker D, et al. Lancet 2006; 368: 1696.

13 Gliptinas disponibles en Chile Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

14 Generalidades de los idpp4 idpp4 (clase) SITA (100 mg) VILDA (50 mg) SAXA (5 mg) LINA (5 mg) HbA1c (%) 0.74 ( ) Efectos Adversos ITU Cefalea Nasofaringitis Cefalea Cefalea Nasofaringitis Tos Dislipidemia Amori RE, et al. JAMA. 2007; 298: 194. Evans M. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010; 10: 14. Tradjenta USA Prescribing Information.

15 Aspectos Farmacocinéticos SITA 1 VILDA 2 SAXA 3,4 LINA 5 Biodisponibilidad 87% 85% >75% 30% Unión a proteinas 38% 9.3% Baja 70-80% Metabolización 16% 69% (renal) CYP 3A4/5 ~10% Excreción 87% renal 85% renal 75% renal 80% enterohepática Ajuste dosis Insuf. Hepática Ajuste dosis Insuf. Renal SI SI SI NO (?) SI SI SI NO (?) 1. Januvia EU-SPC Galvus EU-SPC Onglyza EU-SPC EPAR for Onglyza. Available at: Accessed September 17, Tradjenta USA Prescribing Information.

16 Aspectos Farmacodinámicos SITA 1,2 VILDA 2,4 SAXA 2,5 LINA 6,7 Inhibición máxima de DPP4 97% 95% 80% >80% Selectividad sobre DPP4 vs. DPP8/9 (veces) > Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: Matsuyama-Yokono A, et al. Biochem Pharmacol. 2008; 76: European Public Assessment Report for Galvus. Available at: Accessed June 1, Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: European Public Assessment Report for Onglyza. Available at: Accessed June 1, Tradjenta USA Prescribing Information. 7. Trayenta Monografía del Producto.

17 DPP-4: Relación con otras Proteasas DPP-4 Gene Family DPP9 DPP8 FAP DPP-4 DPP6 PEP Toxicidad (modelos animales) Acción Farmacológica Other Proline Specific Peptidases QPP/DPPII APP prolidase APP=aminopeptidase P; DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; FAP=fibroblast activation protein; PEP=prolyl endopeptidase; QPP=quiescent cell proline dipeptidase. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30: 1335.

18 Selectividad = Resultados Clínicos? = idpp4 DM tipo 2 Selectividad Eficacia Seguridad Adaptado de Fleming TR, et al. Ann Intern Med. 1996; 125: 605.

19 Variabilidad Glicémica y Evolución de la DM2 Monnier L, et al. Diabetes Care 2007; 30: 263.

20 Contribución de Hiperglicemia Postprandial vs. Ayunas en HbA 1c Postprandial Ayunas (basal) Contribución (%) Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 881. Quintiles de HbA1c

21 Rol de Inhibidores de DPP 4 en el Tratamiento de la Diabetes Muchas Gracias por su Atención! n! Dr. Rodolfo Lahsen M. IX JORNADAS ACHINUMET Santiago, viernes 27 de abril de 2012