Análogos del péptido-1 similar al glucagón: Seguridad Fernando Álvarez Guisasola Centro de Salud La Calzada II Gijón (Asturias)

Transcripción

1 Análogos del péptido-1 similar al glucagón: Seguridad Fernando Álvarez Guisasola Centro de Salud La Calzada II Gijón (Asturias) Alcalá de Henares 22 y 23 de octubre de 2010

2 Tras una comida, las incretinasdesempeñan un papel clave en la regulación de la glucosa Tracto gastroinestinal Glucosa en sangre Producción hepática de glucosa Hígado Absorción de nutrientes Incretinas Páncreas Insulina Glucagón Glucogénesis Gluconeogénesis Ácidos grasos libres Músculo esquelético Captación de glucosa Tejido adiposo Lipogénesis Lipólisis Adaptado de: Ludwig DS. JAMA. 2002;287:

3 El papel del sistema incretina en la homeostasis glucémica Tracto GI Ingesta de alimentos Inhibidor DPP-4 Liberación de Incretinas activas GLP-1 y GIP GLP-1 inactivo Miméticos del GLP-1 X Enzima DPP-4 GIP activo Páncreas Células β Células α Insulina (GLP-1 y GIP) Glucosadependiente Glucosadependiente Glucagón (GLP-1) Captación de glucosa por los tejidos periféricos Producción hepática de glucosa Glucemia en ayunas y en estado posprandial Adaptado de: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

4 El péptido-1 similar al glucagón(glp-1) aumenta la secreción de la insulina de manera glucosa-dependiente Diabetes tipo 2 (n=10) Placebo GLP-1 Glucosa (mg/dl) Placebo GLP-1 Insulina (pmol/l) Placebo GLP-1 Glucagón (pmol/l) Placebo GLP * * * * * 90 * * Media (DE); *P< * * * * * * * * Tìempo (min) * * * * Adaptado de: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.

5 Secreción de GLP-1 tras la ingesta de alimentos Los efectos del GLP-1 en seres humanos El papel de las incretinas Produce la saciedad y reduce el apetito Carga de las células beta Respuesta de las células beta Células alfa: Secreción posprandial de glucagón Células beta: Realza la secreción glucosa-dependiente de insulina Hígado: Glucagón reduce la producción hepática de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico Adaptado de: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Larsson H, et al. Acta Phyisiol Scand. 1997;160: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

6 Liberación y acción de GLP-1 Comida mixta Semivida de GLP-1 es <2 minutos Liberación intestinal de GLP-1 GLP-1 (7-36) Activo Resistente a inactivación por DPP-4 Exenatida (Autorizada por FDA) Exenatida LAR* Liraglutida Taspoglutida* Albiglutida* Lixiglutida* *En ensayos clínicos de Fase III DPP-4 Inactivación rápida (>80% del conjunto) GLP-1(9-36) Inactivo Bloqueo de la actividad de la enzima DPP-4 Sitagliptina Vildagliptina Alogliptina* Saxagliptina 1. Mentlein R, et al. Eur J Biochem. 1993;214: Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:

7 Análogos del péptido-1 similar al glucagón Farmacología clínica Grupo de activadores del receptor de GLP-1 Incrementan la secreción inducida de insulina glucosa-dependiente Suprimen las elevaciones inapropiadas de secreción de glucagón Retrasan el vaciado gástrico Metabolismo Se eliminan básicamente mediante filtrado glomerular Interacciones farmacológicas (debidas al enlentecimiento del vaciado gástrico) Digoxina, lisinoprilo, lovastatina, paracetamol La farmacología no se ve afectada por la edad, el sexo, la raza o la obesidad Contraindicaciones y precauciones Hipersensibilidad, diabetes tipo 1, nefropatía terminal o insuficiencia renal grave, enfermedad GI grave, pancreatitis

8 Exenatida + agentes orales Resumen de los datos hipoglucémicos (AMIGO) Incidencia de hip poglucemia (%) Estudio de 30 semanas, aleatorizado, controlado con placebo 3% 14% 36% Exenatida + SU (n=337; población IT) 5% 5% 5% Exenatida + MET (n=336; población IT) 13% 19% Placebo Exenatida 5 µg Exenatida 10 µg 28% Exenatida + SU + MET (n=733; población IT) 1. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

9 Exenatida Acontecimientos adversos AA aparecidos con mayor frecuencia durante el tratamiento (incidencia 5% con exenatida) exceptuando la hipoglucemia 1* Náuseas Vómitos Diarrea Sensación de inquietud Mareos Cefalea Dispepsia Exenatida 2xd 44% 13% 13% 9% 9% 9% 6% Placebo 2xd 18% 4% 6% 4% 6% 6% 3% *En tres ensayos controlados con placebo de 30 semanas de duración. 1. Barnett A. Expert Opin Pharmacother. 2007;8: Byetta Package Insert, Amylin Pharmaceuticals Inc.

10 Acontecimientos adversos asociados a náuseas: Estudios AMIGO vs LEAD Incidencia de náuseas (%) Tratamientos activos Referencia Exenatida - Estudios AMIGO (Datos de la Semana 30) (placebo) Liraglutida - LEAD-1 (Datos de la Semana 26; 1.2mg) (placebo) - LEAD-2 (Datos de la Semana 26; 0.6mg / 1.2mg / 11 / 16 / 19 No disponible 1.8mg) / LEAD-3 (Datos de la Semana 52; 1.2mg / 1.8mg) (glimepirida) 1. Byetta Package Insert, Amylin Pharmaceuticals Inc. 2. Marre M, et al. Diabet Med. 2009, DI /j x. 3. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32: Garber A, et al. Lancet. 2009;373:

11 PANCREATITIS Y EXENATIDA Warning FDA FDA ( ) Data Surveillance System pac. Con exenatide frente a comparadores pac con sitagliptina frente a comparadores 0,13 % Exenatida 0,12% Sitagliptina RR 0,6-1,7 exenatida vs comparadores RR 0,5-2 sita vs comparadores

12 PANCREATITIS CRÓNICA DE BAJO GRADO Y CÁNCER Diabetes CareFebruary2010 vol. 33 no

13 ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL Y EXENATIDA Exenatida se elimina mediante filtrado glomerular y está contraindicada con FG<30 ml/min. Warning FDA Riesgo de disminución de la función renal en pacientes bien con lesión renal previa o con fact de riesgo. Precaución en pacientes con FG ml/min Datos FDA ( ): 62 casos de Fracaso renal agudo 16 casos de insuficiencia renal 4 fallecimientos PREDISPONENTES: Enf. Renal preexistente Factores de riesgo preexistentes Nauseas + vómitos + diarrea GLP-1 efecto natriurético

14 LIRAGLUTIDA Y CÁNCER MEDULAR DE TIROIDES Proliferación células C (en roedores) En ratones estimula Calcitonina C Estimula proliferación de las células C No demostrado en humanos Las células humanas expresan muy pocos receptores de calcitonina (estudios en 5000 sujetos)

15