Potenciador de incretinas para mejorar la respuesta

Transcripción

1 Monografía del producto para JANUVIA (sitagliptina, MSD) Potenciador de incretinas para mejorar la respuesta Una nueva estrategia para el control de la glucemia en la diabetes tipo 2

2 JANUVIA es una marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, E.U.A.

3 Contenido Introducción 4 Homeostasis normal de la glucosa 5 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 8 Resistencia a la insulina 8 Disfunción de las células β y α de los islotes pancreáticos 10 Producción elevada de glucosa por el hígado 11 Papel de las incretinas 11 Regulación de la homeostasia de la glucosa 11 Incretinas: GLP-1 y GIP 13 Efecto de las incretinas sobre la diabetes tipo 2 14 Las incretinas como objetivos del tratamiento 15 JANUVIA (sitagliptina, antes MK-O431) 16 Farmacocinética y farmacodinámica 17 Datos clínicos 21 -Estudios de Fase 2 y de Fase 3: resumen del programa clínico 22 -Estudios de Fase 3: efi cacia en los estudios decisivos 22 Perfi l de seguridad y tolerabilidad 29 Consideraciones clínicas 30 Resumen 32 Abreviaturas 33 Información para prescribir 34 Referencias 46 3

4 Introducción La diabetes mellitus afecta aproximadamente a 170 millones de adultos en todo el mundo, o 2.8% de la población mundial; la diabetes tipo 2 constituye cerca de 90% de todos los casos de esta enfermedad 1,2 Si bien la diabetes ya se considera una epidemia, se espera que su prevalencia mundial aumente a más del doble en los próximos 25 años. 2 Para 2030, se prevé que la padecerán 366 millones de personas en todo el mundo, o 4.4% de la población mundial. 2 Los mayores incrementos relativos en la prevalencia de la diabetes se proyectan para la zona del Medio Oriente, el África subsahariana y la India. 2 Los países con los números absolutos más altos de casos de diabetes seguirán incluyendo a la India, China, Estados Unidos e Indonesia. 2 Pese a los benefi cios de salud derivados de un control adecuado de la glucemia, muchos pacientes con diabetes no logran alcanzar las metas de hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) del tratamiento. 3 Los resultados del Estudio Prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés) indicaron un deterioro sostenido en el control de la glucosa, independientemente del tipo de tratamiento antidiabético administrado (Fig. 1). 4 La mayoría de los pacientes mantuvieron niveles de HbA 1c por arriba de 8%, y menos de una tercera parte lograron los niveles meta de HbA 1c establecidos por organizaciones como la Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés; meta de HbA 1c, 7%), el Grupo Europeo para la Formulación de Políticas contra la Diabetes (EUDPG; meta de HbA 1c para 1998, <6.5%) y el Grupo de Asia y el Pacífi co para la Formulación de Políticas sobre la Diabetes Tipo 2 (APDPG; meta de HbA 1c, <6.5%). 3 En el estudio de 1998 sobre atención de la diabetes en Asia (Diabcare-Asia 1998 Study), se descubrió que sólo 21%, 13% y 7% de los pacientes con diabetes lograron los niveles meta de HbA 1c recomendados respectivamente por la ADA, la Federación Internacional de Diabetes (FID), el EUDPG y el APDPG (<6.2%). (n=21,838, 95% de los pacientes con diabetes tipo 2). 5.3 Estos informes sobre un control subóptimo de la glucemia en la gran mayoría de los pacientes con diabetes sugieren que es apremiante la necesidad de nuevas estrategias para el tratamiento antidiabético. 4

5 Homeostasia normal de la glucosa La homeostasia normal de la glucosa se mantiene gracias a varios mecanismos sumamente complejos, que entrañan una interacción entre las hormonas de los islotes pancreáticos (insulina y glucagón), los órganos terminales y los tejidos (Fig. 2). 8 Cuando la glucosa entra en el torrente sanguíneo, la elevación en la concentración sanguínea de la glucosa estimula a las células beta del páncreas para liberar insulina La insulina suprime la producción de glucosa del hígado y aumenta la captación de glucosa por el músculo y el tejido adiposo, lo que disminuye la concentración sanguínea de glucosa El glucagón también desempeña un papel importante en la regulación de las concentraciones de glucosa en sangre. 8 Cuando las concentraciones de glucosa están bajas, las células alfa del páncreas liberan glucagón. 12,13 El glucagón estimula la gluconeogénesis hepática y la liberación de esta glucosa al torrente sanguíneo, lo que eleva las concentraciones de glucosa en la sangre. 8,12 La regulación de la glucemia normal depende de una relación, en forma de un asa de retroalimentación cerrada, entre la glucosa circulante, la insulina y el glucagón. 8 Durante la hiperglucemia, la detección de las concentraciones elevadas de glucosa en la sangre por las células de los islotes pancreáticos aumenta la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón. 8 5

6 Por el contrario, durante la hipoglucemia, la detección de las bajas concentraciones de glucosa en la sangre por las células de los islotes pancreáticos lleva a una secreción reducida de insulina y aumento en la secreción de glucagón. 8 Después de que se ingieren alimentos, las concentraciones sanguíneas de glucosa se mantienen dentro de límites relativamente estrechos debido a cambios en la secreción de insulina y de glucagón. 8 Tras la ingestión de una comida, las concentraciones sanguíneas de glucosa alcanzan su máximo después de 60 minutos y regresan a los niveles preprandiales a las 4 horas aproximadamente (Fig. 3). 14 Los cambios en las concentraciones de insulina son paralelos a los de las concentraciones sanguíneas de glucosa, ya que se elevan rápidamente hasta su máximo después de unos 60 minutos y regresan a las condiciones basales cerca de 4 o 5 horas después. 14 Los cambios en las concentraciones de glucagón siguen un patrón recíproco, al caer a un nadir (el punto más bajo) a los 90 minutos y después elevarse gradualmente hasta niveles superiores a los basales después de unas 4 ó 5 horas. 14 El hígado desempeña un papel fundamental para mantener la homeostasis de la glucosa, y es sensible a los cambios en las concentraciones plasmáticas de insulina y de glucagón presentes en la circulación portal. 8,11 Mientras que las concentraciones de ambas hormonas pueden infl uir signifi cativamente en la producción de glucosa en el hígado, la proporción entre insulina y glucagón parece el determinante principal de la gluconeogénesis hepática. 8,10,15 Se ha demostrado que elevar las concentraciones de insulina al tiempo que se mantienen las concentraciones basales de glucagón origina un rápido descenso en la producción hepática neta de glucosa, principalmente por una reducción en la glucogenolisis. 15 La producción hepática neta de glucosa se inhibe en más 50% ante las concentraciones basales de insulina, y casi por completo cuando las concentraciones de insulina se elevan al cuádruple. 15 A la 6 Con permiso de Woerle y cols. 14

7 inversa, se ha demostrado que aumentar las concentraciones de glucagón mientras se mantienen las concentraciones basales de insulina produce un rápido incremento en la producción hepática neta de glucosa, principalmente por estimulación de la glucogenólisis. 15 Incluso las variaciones pequeñas en la proporción entre insulina y glucagón pueden producir alteraciones considerables en la producción hepática de glucosa. 15 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 La fi siopatología de la diabetes tipo 2 entraña dos mecanismos principales, la resistencia a la insulina y la disfunción de las células de los islotes pancreáticos (Fig. 4). 10,16 La producción elevada de glucosa por el hígado es un efecto ulterior (véase la sección Producción elevada de glucosa por el hígado). En los pacientes con diabetes tipo 2 es habitual descubrir resistencia a la insulina, la cual se manifi esta por un transporte de la glucosa estimulado por la insulina reducido en el músculo y el tejido graso, así como por alteraciones en la supresión de la producción hepática de glucosa. 10 En circunstancias normales, las células beta del páncreas compensan la resistencia a la insulina mediante hiperinsulinismo, para mantener un estado normal de tolerancia a la glucosa. 17,18 La diabetes tipo 2 aparece cuando el páncreas no logra secretar sufi ciente insulina para compensar la resistencia a la insulina, debido a una disfunción progresiva de las células beta. 17,18 La disfunción de las células alfa del páncreas, ocasiona un deterioro en la supresión de la liberación de glucagón, también parece contribuir a la aparición de la diabetes tipo Tanto la resistencia a la insulina como la disfunción de las células de los islotes pancreáticos son defectos subyacentes importantes en la diabetes tipo 2, que se manifi estan en fase temprana de la enfermedad. 10,17,18 7

8 Resistencia a la insulina La sensibilidad a la insulina depende de diversos factores, como carga genética, edad, actividad física, obesidad y distribución de la grasa corporal. 11,16 La resistencia a la insulina a menudo está presente durante años antes de la aparición de diabetes tipo La resistencia a la insulina generalmente aparece en fase temprana de la evolución de la enfermedad, durante la transición entre una tolerancia normal a la glucosa, una tolerancia alterada a la glucosa y la diabetes tipo 2. 11,18,22 Los estudios han demostrado que las personas con tolerancia alterada a la glucosa ya tienen un grado considerablemente más alto de resistencia a la insulina que las personas con tolerancia normal a la glucosa. 16,18,22 En un estudio transversal reciente que analizó la resistencia a la insulina en 238 individuos, se encontró un grado más alto de resistencia a la insulina en las personas con tolerancia alterada a la glucosa que en aquellas con tolerancia normal a la glucosa, pero no se observó una diferencia signifi cativa en la resistencia a la insulina entre los individuos con tolerancia alterada a la glucosa y aquellos con diabetes tipo Esto sugiere que, aunque la presencia de resistencia a la insulina es un fenómeno temprano que resulta predictivo de la aparición de diabetes tipo 2, la sola resistencia a la insulina no basta para causar la enfermedad. 10,18 Muchas personas con resistencia a la insulina, incluidas un gran número con tolerancia alterada a la glucosa, nunca presentarán diabetes tipo 2. 17,22 Disfunción de las células β y α de los islotes pancreáticos La disfunción de las células beta de los islotes pancreáticos es un factor determinante en la aparición de la diabetes tipo 2 y en el deterioro del control de la glucemia en los pacientes a quienes se les diagnostica la enfermedad. 18 Conforme declina progresivamente el funcionamiento de las células beta, con el trasfondo de la resistencia a la insulina, surge un estado de defi ciencia relativa o absoluta de insulina y sobreviene la hiperglucemia. 17,18 La diabetes tipo 2 no aparece sino hasta que hay una pérdida considerable de función de las células beta. 17,18 Las disminuciones en la función de las células beta empiezan a ocurrir en fase temprana de la evolución de la diabetes tipo 2. 18,22 En las personas con intolerancia a la glucosa, tienen disfunción de las células beta, la cual empeora signifi cativamente durante la transición a diabetes tipo 2. 18,22,23 Para cuando se diagnostica diabetes tipo 2, la función de las células beta ya se ha reducido cerca de 50%. 4 En los pacientes con diabetes tipo 2, las células beta muestran indicios de defectos tanto en el funcionamiento como en la supervivencia. 10,12,17,24 En un estudio de los islotes pancreáticos, las células beta de seis pacientes con diabetes tipo 2 (donadores de órganos) demostraron un menor contenido de insulina, una cantidad disminuida de gránulos de insulina maduros y una baja expresión del ácido ribonucleico mensajero (RNAm) para la insulina. 24 La disfunción de las células beta en los pacientes con diabetes tipo 2 se manifi esta por reducciones cuantitativas en la secreción de insulina y cambios en la secreción pulsátil de insulina, menor capacidad de respuesta de la insulina a la glucosa, y una elevada proporción entre proinsulina e insulina. 10,17 En los pacientes con diabetes también se observan reducciones en la masa de células beta debidas a una apoptosis acelerada de estas células. 13,24 Conforme avanza la diabetes tipo 2, la función de las células beta sigue declinando, aun cuando la resistencia a la insulina se mantenga inalterada debido al tratamiento con antidiabéticos orales. 4 El UKPDS examinó los cambios en la función de las células beta en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada, tratados ya fuera con antidiabéticos orales o con modifi cación de la dieta. 4 El citado estudio demostró que, aunque la función de las células beta (% de beta, medido por la Evaluación del Modelo de Homeostasis, conocida por las siglas HOMA) mejoró 8

9 inicialmente durante el primer año en los pacientes que recibieron tratamiento con sulfonilureas, según lo demostró un incremento de 46% a 78% de beta, la mejoría en la función de las células no se mantuvieron durante el resto del tratamiento, con duración de 6 años. 4 Las reducciones en la función de las células beta durante los años 1 a 6 en los pacientes que recibieron tratamiento con sulfonilureas o metformina fueron similares a las observadas en los pacientes tratados únicamente con modifi cación de la dieta. 4 El deterioro en el control de la glucemia observado en los pacientes con diabetes tipo 2 que fueron tratados con antidiabéticos orales se atribuyó principalmente a una declinación progresiva en la función de las células beta, más que a un fracaso del tratamiento. 4 La disfunción de las células alfa del páncreas también desempeña un papel importante en la aparición de la diabetes tipo 2 y la progresión de la hiperglucemia. 19 En los pacientes con diabetes tipo 2, una defi ciente detección de la glucosa por las células alfa lleva a menor supresión de la liberación del glucagón que, a su vez, origina una mayor producción hepática de glucosa. 19 En los pacientes con diabetes tipo 2 se observa una secreción excesiva de glucagón, tanto en el estado de ayuno como en caso de ingestión de alimentos. 13,25 Después de consumir una comida abundante en carbohidratos, las concentraciones de glucagón en los pacientes con diabetes tipo 2 se suprimieron a un grado considerablemente menor que en las personas con tolerancia normal a la glucosa (Fig. 5). 25 De hecho, pese a la elevación en las concentraciones de glucosa en sangre, puede haber una estimulación paradójica de la liberación temprana del glucagón en los pacientes con diabetes tipo 2, en particular en aquellos con enfermedad más avanzada. 9

10 Producción elevada de glucosa por el hígado La producción elevada de glucosa por el hígado es un factor que contribuye de manera importante a la hiperglucemia en la diabetes tipo La producción hepática de glucosa aumenta en estado de ayuno en los pacientes con diabetes tipo 2 y no se logra suprimir de manera adecuada en la fase posprandial. 26 Después de la ingestión de una comida líquida, la producción de glucosa por el hígado se redujo apenas ligeramente en los pacientes con diabetes (n=18), en comparación con la rápida reducción en la producción hepática de glucosa observada en personas no diabéticas (n=12). 26 La elevación en la producción hepática de glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2 se debe a la combinación de una menor secreción de insulina y una liberación excesiva de glucagón. 13 La disminución en la función de las células beta es la principal causante de una menor secreción de insulina, en tanto que el incremento relativo en la actividad de las células alfa ocasiona la liberación excesiva de glucagón. 13,19 En las personas con intolerancia a la glucosa ya se observa una supresión alterada de la liberación temprana de glucagón después de la ingestión de glucosa, lo cual sugiere que la disfunción de las células alfa también aparece en fase temprana de la evolución de la diabetes tipo

11 Papel de las incretinas Regulación de la homeostasia de la glucosa Las incretinas son hormonas glucorreguladoras importantes producidas en el intestino Las incretinas se liberan en respuesta a la ingestión de nutrimentos orales, incluidos la glucosa, los ácidos grasos y la fi bra dietética. 28,29 La liberación de las incretinas es rápida, y se observan niveles elevados de dichas hormonas apenas 15 minutos después de la ingestión de una comida Tras su liberación, las incretinas se degradan rápidamente y desaparecen. 28,29 Las incretinas desempeñan un papel importante para modular las respuestas de las células de los islotes pancreáticos a la ingestión de alimentos Las incretinas potencian la secreción de insulina en las células beta del páncreas en respuesta a los niveles elevados de glucosa sanguínea que se presentan después de la ingestión de alimentos Además de esta función, una de las incretinas clave también inhibe la liberación del glucagón en las células alfa del páncreas en condiciones de hiperglucemia. 29,30 Este fenómeno, en el cual las incretinas infl uyen sobre la actividad de las células de los islotes pancreáticos, se conoce como eje de las incretinas o eje enteroinsular, y refl eja la estrecha relación entre la liberación de factores gastrointestinales inducida por los alimentos y la función pancreática. 31 El papel de las incretinas para infl uir sobre la secreción pancreática de insulina se reconoce desde hace mucho tiempo. 31,32 En estudios que se remontan a la década de 1960, se demostró que la administración oral de glucosa generaba una mayor respuesta de insulina que la infusión intravenosa (IV), pese a las concentraciones más elevadas de glucosa observadas después de esta última (Fig. 6) Este efecto se conoce como el efecto de las incretinas. 32 El efecto de las incretinas signifi ca que la ingestión de glucosa estimula la liberación de incretinas del intestino, y éstas a su vez estimulan la secreción de insulina más allá de la producida por la propia glucosa absorbida

12 Las incretinas GLP-1 (7-36) y GIP (1-42) infl uyen positivamente en la homeostasia de la glucosa al brindar un control de la glucosa sanguínea mediante la regulación de los niveles de insulina en una forma dependiente de la glucosa (Fig. 7) ,34,36 La intensa respuesta de la insulina ante la ingestión de alimentos se debe sobre todo a los efectos de las incretinas. 30 Se calcula que la estimulación de las incretinas constituye entre 20 y 60% de la respuesta a la ingestión de alimentos. 28 Además de su función como incretina, una de las principales incretinas también inhibe la secreción del glucagón en forma dependiente de la glucosa. 29,30 El efecto sobre la secreción de glucagón parece ser mediado en parte, indirectamente, por aumentos en la secreción de insulina y otras hormonas. 30 Como los efectos de las incretinas sobre la insulina son estrictamente dependientes de la glucosa, las incretinas tienen un efecto mínimo sobre las concentraciones de insulina o glucagón en condiciones de normoglucemia. 28,29,31 Esta naturaleza dependiente de la glucosa que caracteriza las incretinas ofrece un grado importante de protección contra la hipoglucemia. 28,31 12

13 Incretinas: GLP-1 y GIP Hay dos incretinas principales: el péptido 1 análogo de glucagón (conocido por las siglas GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP; Cuadro 1; Fig. 6). 28,29 El GLP-1 se libera de las células L, localizadas en el íleon y el colon. 30 El GIP se libera de las células K, localizadas en el duodeno. 28 Tanto GLP-1 como GIP tienen una vida media corta. 28 Se calcula que la vida media de GLP-1 es de 2.3 ± 0.4 minutos, y la del GIP, de 5.0 ± 1.2 minutos. 28 La brevedad de la vida media de estas hormonas se debe a su rápida inactivación por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP- 4), una enzima tanto de circulación libre como fi ja a la membrana, expresada ampliamente, que está presente en las células de la mayoría de los tejidos, incluido el tubo gastrointestinal, el hígado, los riñones, los linfocitos y las células endoteliales. 30,38 La DPP-4 inactiva a GLP-1 y GIP al prescindir de los dipéptidos del extremo aminado de las incretinas e inducir la formación de dos metabolitos, GLP-1 (9-36) y GIP (3-42). 36,38 (Fig. 6). Esta rápida degradación por la DPP-4 es la que limita los efectos de GLP-1 y GIP sobre la homeostasia de la glucosa. 39 Tanto el GLP-1 como el GIP estimulan la secreción de insulina de las células beta pancreáticas de manera dependiente de la glucosa. 30,38 Además, se ha demostrado que el GLP-1 favorece la proliferación y la supervivencia de las células beta en estirpes de células de los islotes y modelos en roedores. 36,38,40,41 También se ha demostrado que el GIP favorece la proliferación y la supervivencia de las células beta en estudios de estirpes de células de los islotes. 36,42,43 Sin embargo, hacen falta más estudios para confi rmar si el GIP induce efectos similares en las células beta de los roedores y de los seres humanos. 36 El GLP-1 contribuye a reducir la glucemia no sólo por sus efectos sobre las células beta, sino también porque inhibe la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, inhibe el vaciamiento gástrico e induce una sensación de saciedad. 38 A diferencia del GLP-1, no se ha demostrado que el GIP suprima la secreción de glucagón, se ha observado que tiene un menor efecto sobre el vaciamiento gástrico y no se ha demostrado que infl uya sobre la saciedad. 28,30 13

14 Efecto de las incretinas sobre la diabetes tipo 2 En un estudio clínico, el efecto de las incretinas estaba reducido en los pacientes con diabetes tipo 2 (Fig. 8). 44 Los pacientes con diabetes tipo 2 seguían generando una mayor respuesta de insulina después de la administración oral de glucosa que después de su infusión IV. 44 Sin embargo, la magnitud del aumento en la respuesta insulínica a la administración de glucosa por vía oral con relación a su infusión intravenosa (efecto de las incretinas) estaba disminuida en comparación con los sujetos de control o testigos. 44 En el citado estudio, se midió un efecto reducido de las incretinas en los pacientes con diabetes tipo 2 en presencia de una secreción normal de GIP. 44 Esto sugiere que la capacidad de respuesta de las células beta a las incretinas está mermada en la diabetes tipo Los aumentos en los niveles de GLP-1 después de la ingestión de alimentos son notablemente menores en los pacientes con diabetes tipo Se ha demostrado que la infusión de GLP-1 en los pacientes con diabetes tipo 2 mejora la respuesta insulínica en comparación con la observada en personas normoglucémicas. 34 Esto sugiere que la capacidad de respuesta de las células beta al GLP-1 está conservada en los pacientes con diabetes tipo A diferencia del GLP-1, se ha demostrado que los incrementos en las concentraciones de GIP inducidos por los alimentos en general son normales o están apenas reducidos en los pacientes con diabetes tipo 2. Aunque en un estudio clínico, la respuesta insulínica al GIP pareció estar disminuida en los pacientes con diabetes tipo 2, no estaba del todo ausente. 45 En un estudio, la infusión de GLP-1 o de GIP mejoró la primera fase de la respuesta insulínica, (la secreción de insulina que se inicia en el curso de los 2 minutos siguientes a la ingestión de alimentos y continúa durante aproximadamente 10 minutos) en pacientes con diabetes tipo 2. 9,46,47 Como se demostró en un estudio clínico, la infusión de GLP-1 también mejoró la segunda fase de la respuesta insulínica (la secreción de insulina que sigue a la primera fase y se sostiene hasta que se restablece la normoglucemia); en cambio, el GIP no tuvo este efecto

15 Las incretinas como objetivos del tratamiento Aumentar los niveles circulantes de incretinas para reducir la glucosa sanguínea es una nueva estrategia para el tratamiento de la diabetes tipo 2. 36,38 La capacidad de las incretinas GLP-1 y GIP para potenciar la secreción de insulina inducida por la glucosa las convierte en blancos atractivos para el tratamiento antidiabético. 29,30,34,36 Los efectos adicionales de GLP-1 sobre la secreción de glucagón, el vaciamiento gástrico y la saciedad también son deseables en el contexto del tratamiento Efectos de GLP-1 y GIP en estudios en animales e in vitro de la diabetes tipo Además de estimular la secreción de insulina, el GLP-1 mejora diversos aspectos de la función de las células beta, como se ha demostrado en estudios en seres humanos, en animales e in vitro. 34 En los seres humanos, se ha demostrado que la infusión de GLP-1 o de un análogo de GLP-1 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y reduce la proporción entre proinsulina e insulina. 49,50 En los estudios en roedores e in vitro, el GLP-1 intensifi ca todos los pasos de la biosíntesis de insulina e incrementa la transcripción de los genes de la insulina, por lo cual proporciona un abasto continuo y aumentado de insulina para la secreción (Tabla 2). 34 In vitro, el GLP-1 también intensifi ca la expresión de los genes esenciales para el funcionamiento de las células beta, como el transportador de glucosa-2 (conocido como GLUT 2) y el de la glucocinasa. 34,48 El GLP-1 aumenta la replicación de las células beta y la expansión de la masa de células beta en los roedores. 40 También se ha demostrado que GLP-1 inhibe la muerte programada de las células beta en los roedores e in vitro. 40,41 Recientemente se demostró que otro sitio importante de acción de GLP-1 en los ratones es el sensor portohepático de la glucosa, que estimula la depuración de la glucosa sanguínea y su utilización en los tejidos. 51 Se ha demostrado que el GIP estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa. 28 Se ha observado que el GIP aumenta la replicación de las células beta en los estudios in vitro, y que favorece la supervivencia de las células beta, tanto en roedores como en estudios in vitro. 42,43,52,53 Los efectos de GIP sobre otros aspectos del funcionamiento de las células beta no se han investigado con tanta profundidad como los de GLP-1. Se espera contar con mayor información para determinar si el GIP también presenta los múltiples efectos de GLP

16 JANUVIA (sitagliptina, antes MK-0431) JANUVIA es un nuevo agente terapéutico que ofrece un método novedoso para tratar la diabetes tipo La presente monografía describe este nuevo producto, incluidas las experiencias relevantes de los estudios clínicos de fase 3. JANUVIA es un miembro de una nueva clase de inhibidores de la DPP-4 Por su novedoso mecanismo de acción, JANUVIA se desarrolló para hacer lo siguiente: Inhibir a la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), lo que favorece mayores niveles de incretinas (GLP-1 y GIP) intactas Regular la proporción entre insulina y glucagón, al favorecer mayores niveles de incretinas intactas Como parte de un sistema endógeno, las incretinas regulan fi siológicamente la glucosa, al modular a la insulina (de las células beta) y al glucagón (de las células alfa) de una manera dependiente de la glucosa Mejorar diversos aspectos del funcionamiento de las células de los islotes pancréaticos y del control de la glucemia En los estudios clínicos, JANUVIA se asoció con una incidencia de hipoglucemia similar a la observada con placebo (de 0.9% a 1.2% con dosis de 200 y 100 mg, respectivamente, vs. 0.9% con placebo) 54 JANUVIA tiene propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que permiten administrarlo en un régimen de una sola toma al día 56 16

17 JANUVIA: farmacocinética y farmacodinámica Inhibidores de la DPP-4 Los inhibidores de la DPP-4 son una nueva clase de antihiperglucémicos orales para el tratamiento de la diabetes tipo 2. 38,56 Los inhibidores de la DPP-4 actúan incrementando los niveles circulantes de las incretinas GLP-1 (7-36) y GIP (1-42) intactas. 38,54,57 Las incretinas GLP-1 y GIP tienen efectos benéfi cos sobre la homeostasia de la glucosa ,34,54 Tanto GLP-1 como GIP aumentan la liberación de insulina de las células beta del páncreas de una manera dependiente de la glucosa. 30,38,54 El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas de una manera dependiente de la insulina. 29,30,38,54 La corta vida media de GLP-1 y GIP, debido a su rápida degradación por la dipeptidil peptidasa-4 (en el curso de unos cuantos minutos) limita los efectos benéfi cos de estas incretinas sobre la homeostasia de la glucosa (Fig. 9), 28,29 Los inhibidores de la DPP-4 prolongan y favorecen la acción dependiente de la glucosa de las incretinas, al retardar su descomposición en los metabolitos GLP-1 (9-36) y GIP (3-42). 38,54,55 17

18 JANUVIA JANUVIA es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), activo por vía oral. 54 JANUVIA inhibe la desintegración de las incretinas por la DPP-4, lo que incrementa los niveles de GLP-1 y GIP intactos (Figura 10). 54,59 Al aumentar las concentraciones de incretinas intactas, JANUVIA aumenta la liberación de insulina de una manera dependiente de la glucosa. Asimismo, JANUVIA reduce análogamente las concentraciones de glucagón de una manera dependiente de la glucosa. 54 En los estudios clínicos, en pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia, se ha demostrado que esto lleva a niveles más bajos de HbA 1c y concentraciones más bajas de glucosa en ayuno y posprandial. 54 Cuando las concentraciones de glucosa se elevan, las incretinas aumentadas estimulan: 18

19 Farmacocinética de JANUVIA Absorción Tras la administración por vía oral, JANUVIA se absorbe rápidamente. 54,56 Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 4 horas después de la administración. 54,56 La biodisponibilidad absoluta de JANUVIA es de aproximadamente 87%. 54 La coadministración de una comida rica en grasas con JANUVIA no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de JANUVIA. 54 JANUVIA puede administrarse con o sin alimentos. 54 Distribución El volumen de distribución en estado estable (equilibrio dinámico) después de la administración de una dosis intravenosa única de 100 mg de JANUVIA en personas sanas es de aproximadamente 198 litros. 54 JANUVIA se une de manera reversible sólo 38% a las proteínas del plasma. 54 Metabolismo JANUVIA se elimina principalmente sin modifi car en la orina, y el metabolismo constituye una vía menor. 54 Cerca de 79% de JANUVIA se excreta sin modifi car en la orina. 54 Tras la administración de una dosis oral de ( 14 C) JANUVIA, aproximadamente 16% de la radiactividad se excretó en forma de metabolitos. 54 Se detectaron seis metabolitos, en concentraciones mínimas, y no se prevé que contribuyan a la actividad de JANUVIA como inhibidor de la DPP Eliminación Tras la administración de una dosis oral de ( 14 C)JANUVIA en personas sanas, aproximadamente 100% de la radiactividad administrada se eliminó con las heces (13%) o con la orina (87%) en el curso de la semana siguiente a la administración. 54 La vida media terminal después de una dosis oral de 100 mg de JANUVIA fue de aproximadamente 12.4 horas, y la depuración renal fue de aproximadamente 350 ml/min. 54 JANUVIA se elimina principalmente por excreción renal, la cual comprende secreción activa en los túbulos. 54 JANUVIA es un substrato para el transportador aniónico orgánico humano-3 (conocido por la sigla hoat-3), el cual podría intervenir en la eliminación renal de JANUVIA. 54 No se ha establecido la relevancia clínica del hoat-3 en el transporte de JANUVIA. JANUVIA también es un sustrato de la p-glucoproteína, que podría mediar su eliminación renal. 54 Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la p-glucoproteína, no redujo la depuración renal de JANUVIA. 19

20 Farmacodinamia de JANUVIA JANUVIA es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP En un estudio de dosis múltiples, la administración por vía oral de JANUVIA a individuos sanos (n=56) llevó a una inhibición de 80% o mayor (con respecto al placebo) de la actividad de la DPP-4 a lo largo de 24 horas con dosis de 50 mg diarios o menos, y produjo un incremento al doble o al triple en las concentraciones posprandiales de GLP-1 activo en comparación con el placebo. 55 En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de una dosis oral única de JANUVIA lleva a inhibición de la enzima DPP-4 durante un periodo de 24 horas, lo que produce un incremento al doble o al triple en las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP activos, mayores concentraciones plasmáticas de insulina y péptido C, menores concentraciones de glucagón, glucosa en ayuno reducida y menores elevaciones de la glucosa tras una carga de glucosa oral o la ingestión de una comida. 54 Inhibición selectiva de la enzima DPP-4 Aunque JANUVIA es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas DPP-8 y DPP-9, estrechamente relacionadas con aquella. 54 A diferencia de la inhibición de la DPP-4, la inhibición de DPP-8 o DPP-9 se asocia con toxicidad en los modelos preclínicos en animales y con alteración de la función inmunitaria in vitro. 63 Efectos sobre la presión arterial No se han observado reducciones en la presión arterial tras la administración de JANUVIA en personas con presión arterial normal. 54 En un estudio con distribución al azar, controlado con placebo, cruzado, de pacientes hipertensos que tomaban cuando menos un fármaco antihipertensivo, la coadministración de JANUVIA (100 mg) tuvo un modesto efecto reductor de la presión arterial. 54 JANUVIA redujo la presión sistólica ambulatoria media aproximadamente 2 mm Hg en comparación con el placebo

21 Electrofi siología cardiaca En un estudio controlado con placebo, cruzado, de 79 individuos sanos, la administración de una dosis oral única de 100 mg de JANUVIA no tuvo efecto alguno sobre el intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca (intervalo QTc). 54 Tras la administración de una dosis única de 800 mg de JANUVIA (8 veces la dosis recomendada), el incremento máximo en el cambio medio del intervalo QTc corregido para el placebo con respecto al inicio, 3 horas después de la dosis, fue de 8 mseg. 54 Este incremento no se consideró clínicamente signifi cativo. 54 En pacientes con diabetes tipo 2 a quienes se les administró JANUVIA en dosis de 100 mg (n=81) o 200 mg (n=63) diariamente, no hubo cambios de consideración en el intervalo QTc con base en los datos electrocardiográfi cos obtenidos al momento de la máxima concentración plasmática esperada. 54 JANUVIA: Datos clínicos Estudios de Fase 2 y de Fase 3: resumen del programa clínico Tres estudios de fase 2 doble ciego, con distribución al azar, controlados con placebo, en los que participaron más de 1000 pacientes, evaluaron la efi cacia y seguridad de JANUVIA para el tratamiento de la diabetes tipo En dos estudios de 12 semanas, la monoterapia con JANUVIA logró mejorías signifi cativas en HbA 1c en comparación con el placebo en los pacientes con diabetes tipo 2 (P<0.001). 64 En un estudio cruzado de 8 semanas en 28 pacientes con diabetes tipo 2, la adición de JANUVIA al tratamiento con metformina (>1500 mg diarios) redujo signifi cativamente la glucosa ponderada media (GPM) de 24 horas (P<0.001) y la glucosa plasmática en ayuno (GPA) (P<0.001), y mejoró otras mediciones del control de la glucemia después de 4 semanas, en comparación con la metformina (>1500 mg diarios) más placebo. 64 En los estudios de fase 2, JANUVIA se asoció con una baja incidencia de hipoglucemia, no hubo aumento de peso y no aumentó la incidencia de eventos adversos gastrointestinales. 54 Se realizaron cuatro estudios doble ciego, con distribución al azar, controlados con placebo de fase 3, en los que participaron 2316 pacientes, para evaluar los efectos de JANUVIA sobre el control de la glucemia. 54 Fue común que los pacientes de dichos estudios tuvieran comorbilidades. 54 En total, 58% de los pacientes tenían hipertensión, 53% presentaban dislipidemia y más de 50% eran obesos (índice de masa corporal [IMC] 30 kg/m 2 ). 54 La mayoría de los pacientes de tales estudios cumplían con los criterios de síndrome metabólico del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol, de Estados Unidos (conocido por la sigla NCEP). 54 Se está llevando a cabo otro estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insufi ciencia renal moderada a grave

22 Estudios de Fase 3: efi cacia en los estudios decisivos Monoterapia con JANUVIA Dos estudios multicéntricos, doble ciego, con distribución al azar, controlados con placebo, uno con duración de 18 semanas y el otro de 24 semanas, evaluaron la efi cacia y seguridad de la monoterapia con JANUVIA para el tratamiento de la diabetes tipo Se distribuyó a pacientes con diabetes tipo 2, con un control inadecuado de la glucemia con dieta y ejercicio, en proporción 1:1:1 en el estudio de 24 semanas y 2:2:1 en el estudio de 18 semanas para recibir ya fuera 100 mg de JANUVIA, 200 mg de JANUVIA o placebo una vez al día. 64 Objetivos primarios 64 Evaluar el efecto de JANUVIA en comparación con el placebo sobre la HbA 1c Evaluar el perfi l de seguridad y tolerabilidad de JANUVIA Objetivos secundarios clave incluidos 64 Evaluar el efecto de JANUVIA en comparación con el placebo sobre la glucosa plasmática en ayuno Evaluar el efecto de JANUVIA en comparación con el placebo sobre la glucosa 2 horas después de los alimentos (glucosa posprandial de 2 horas) Criterios de inclusión 64 Edad: de 18 a 75 años HbA 1c 7% y 10% Uno de los siguientes: Que no estuvieran usando medicamentos antihiperglucémicos (sin medicamento durante 8 semanas o más) Que usaran un solo antihiperglucémico Que usaran dosis bajas de un tratamiento oral combinado con dos medicamentos Resultados El tratamiento con JANUVIA en dosis de 100 mg diarios logró mejorías signifi cativas en la HbA 1c, la glucosa plasmática en ayuno y la glucosa posprandial de 2 horas, en comparación con el placebo (P<0.001) (Cuadro 3). 54,64 En términos globales, los pacientes tratados con JANUVIA 100 y 200 mg mostraron mejorías similares en estos puntos fi nales glucémicos. 54,64 Grupos de tratamiento 64 Estudio de 18 semanas: JANUVIA, 100 mg una vez al día (n=205) JANUVIA, 200 mg una vez al día (n=206) Placebo (n=100) Estudio de 24 semanas: JANUVIA, 100 mg una vez al día (n=238) JANUVIA, 200 mg una vez al día (n=250) Placebo (n=253) 22

23 En términos generales, la dosis de JANUVIA 200 mg/día no ofreció mayor efi cacia sobre la glucemia ni mayores cambios en el peso corporal que la dosis de 100 mg/día. Por ese motivo, no se muestran los resultados del grupo con 200 mg. 64 El tratamiento con JANUVIA 100 mg diarios logró que más pacientes alcanzaran una HbA 1c <7% en comparación con el placebo (Fig. 11). 54,64 23

24 La intensidad de la hiperglucemia al inicio se correlaciona positivamente con la respuesta a JANUVIA. 64 Los pacientes con HbA 1c más elevada al inicio ( 9%) presentaron reducciones numéricamente mayores de HbA 1c en comparación con el placebo en ambos estudios (Cuadro 4). 54,64 El tratamiento con JANUVIA pareció tener un efecto neutral sobre el peso corporal (Cuadro 5). 54,64 El peso corporal no aumentó con respecto al tratamiento inicial con JANUVIA en ninguno de los estudios * Media de los cuadrados mínimos ajustada según condiciones de tratamiento antihiperglucémico previo y valor al inicio

25 Tratamiento combinado con metformina Un estudio multinacional, doble ciego, con distribución al azar, controlado con placebo, de 24 semanas evaluó el perfi l de efi cacia y seguridad de JANUVIA combinado con metformina en 701 pacientes con diabetes tipo Todos los pacientes iniciaron con monoterapia con metformina y recibieron dosis crecientes, de hasta un mínimo de 1500 mg al día. 54,64 Después, los pacientes fueron distribuidos al azar en proporción 2:1 para agregarles ya fuera JANUVIA 100 mg o placebo una vez al día. 64 Objetivos primarios 64 Evaluar el efecto de la adición de JANUVIA en comparación con el placebo sobre la HbA 1c Evaluar el perfi l de seguridad y tolerabilidad de JANUVIA Objetivos secundarios clave incluidos 64 Evaluar el efecto de la adición de JANUVIA en comparación con el placebo sobre la glucosa plasmática en ayuno Evaluar el efecto de la adición de JANUVIA en comparación con el placebo sobre la glucosa posprandial de 2 horas Selección de criterios de inclusión 64 Edad: de 18 a 78 años HbA 1c 7% y 10% Uno de los siguientes: Que no estuvieran usando medicamentos antihiperglucémicos Que usaran un solo antihiperglucémico (ya fuera metformina o algún otro fármaco) Que usaran un tratamiento oral combinado con metformina y algún otro antihiperglucémico Resultados La adición de JANUVIA 100 mg al tratamiento con metformina logró mejorías signifi cativas en HbA 1c, la glucosa plasmática en ayuno y la glucosa posprandial de 2 horas, en comparación con el placebo combinado con metformina (P<0.001) (Cuadro 6). 54,64 En la mejoría de los niveles de HbA 1c no infl uyó la HbA 1c inicial, el tratamiento antihiperglucémico previo, el índice de masa corporal (IMC) al inicio, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de diabetes o la presencia de síndrome metabólico. 54 Grupos de tratamiento 64 JANUVIA 100 mg una vez al día más metformina (n=464) Placebo más metformina (n=237) 25

26 La adición de JANUVIA 100 mg al tratamiento con metformina llevó a que una mayor proporción de pacientes lograran una HbA 1c <7%, en comparación con el placebo combinado con metformina (Fig. 12). 64 Figura 12 Porcentaje de pacientes que lograron una HbA 1c <7% % Pacientes (%) JANUVIA 100 mg + metformina 18.3% 213/453 44/224 Placebo + metformina 26

27 El peso corporal disminuyó con respecto al inicio en los grupos tratados con JANUVIA y placebo (Tabla 7). 54,64 No hubo una diferencia signifi cativa en las reducciones en el peso corporal entre los dos grupos. 64 Tratamiento combinado con pioglitazona Un estudio multicéntrico, doble ciego, con distribución al azar, controlado con placebo, de 24 semanas evaluó el perfi l de efi cacia y seguridad de JANUVIA combinado con pioglitazona en 353 pacientes con diabetes tipo Todos los pacientes iniciaron con monoterapia con pioglitazona en dosis de mg/día. 54,64 Después, los pacientes fueron distribuidos al azar en proporción 1:1 para agregarles ya fuera JANUVIA 100 mg o placebo una vez al día. 64 Objetivos primarios 64 Evaluar el efecto de adicionar JANUVIA en comparación con el placebo sobre HbA 1c Evaluar el perfi l de seguridad y tolerabilidad de JANUVIA Objetivos secundarios clave incluidos 64 Evaluar el efecto de la adición de JANUVIA en comparación con el placebo sobre la glucosa plasmática en ayuno Grupos de tratamiento JANUVIA 100 mg una vez al día más pioglitazona (n=175) Placebo más pioglitazona (n=178) Selección de criterios de inclusión 64 Edad: de 18 años en adelante HbA 1c 7% y 10% Uno de los siguientes: Que no estuvieran usando medicamentos antihiperglucémicos Que usarán un solo antihiperglucémico (ya fuera un agonista de los receptores gamma activado por un proliferador de peroxisoma [PPARγ] o un fármaco distinto a los PPARγ) Que usaran un tratamiento oral combinado con un PPARγ y algún otro antihiperglucémico Resultados La adición JANUVIA 100 mg al tratamiento con pioglitazona logró mejorías signifi cativas de HbA 1c y la glucosa plasmática en ayuno, en comparación con el placebo combinado con pioglitazona (P<0.001) (Tabla 8).54,64 En la mejoría de los niveles de HbA 1c no infl uyó la HbA 1c inicial, el tratamiento antihiperglucémico previo, el índice de masa corporal (IMC) al inicio, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de diabetes o la presencia de síndrome metabólico

28 La adición de JANUVIA 100 mg diarios al tratamiento pioglitazona llevó a que una mayor proporción de pacientes lograran una HbA 1c <7%, en comparación con el placebo combinado con pioglitazona (Fig. 13). 54 Los cambios en el peso corporal con respecto al inicio fueron similares en los grupos tratados con JANUVIA y con placebo. 54,64 28

29 Estudios adicionales de monoterapia con JANUVIA Pacientes con diabetes tipo 2 e insufi ciencia renal Un estudio multicéntrico, doble ciego, con distribución al azar, controlado con placebo, evaluó el perfi l de seguridad y tolerabilidad de JANUVIA en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insufi ciencia renal crónica. 64 Este estudio, de 52 semanas de duración, sigue en curso. Funcionamiento de las células de los islotes En tres estudios clínicos de fase 3, de 18 y 24 semanas de duración, el tratamiento con 100 mg diarios de JANUVIA, ya fuera como monoterapia o agregado a la metformina, JANUVIA fue generalmente bien tolerado en los estudios clínicos controlados, tanto en monoterapia como en tratamiento combinado. 54 La incidencia global de eventos adversos en los pacientes tratados con JANUVIA fue similar a la reportada en los pacientes que recibieron placebo en los estudios clínicos controlados. 54 En los estudios clínicos de fase 3, no se reportó que se presentaran eventos adversos relacionados con el medicamento en 1% de los pacientes tratados con JANUVIA. 54 La incidencia global de hipoglucemia y eventos adversos gastrointestinales en los pacientes tratados con JANUVIA fue similar que con el placebo, con excepción de una incidencia más alta de náusea con la dosis de 200 mg. 54 La incidencia global de hipoglucemia en los pacientes tratados con JANUVIA 100 ó 200 mg diarios y placebo fue de 1.2%, 0.9% y 0.9%, respectivamente. 54 El Cuadro 9 muestra los eventos adversos en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró signifi cativamente el funcionamiento de las células beta pancreáticas (en comparación con el placebo solo o combinado con metformina), evaluado por varios marcadores, que incluyeron el Modelo de Evaluación de la Homeostasiabeta (conocido como HOMA-beta), la proporción entre proinsulina e insulina y las mediciones de la capacidad de respuesta de las células beta a partir de una prueba de tolerancia a los alimentos con muestreo frecuente (los valores de P oscilaron entre 0.03 y <0.001). 54,64 JANUVIA: PERFIL DE SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD reportados en 3% o más de los pacientes tratados con 100 mg o 200 mg diarios en los estudios clínicos de monoterapia y tratamiento combinado. 54 Aunque se observó un pequeño incremento medio en el ácido úrico en todos los estudios clínicos en los pacientes tratados con JANUVIA, no se reportó un aumento en la incidencia de gota. 54 También se observaron pequeñas reducciones medias en la fosfatasa alcalina total y ligeros incrementos en la cifra de leucocitos, debido a un incremento en los neutrófi los. 54 Sin embargo, estos cambios en los parámetros de laboratorio no se consideraron clínicamente relevantes. 54 No se observaron cambios clínicamente importantes en los signos vitales o el electrocardiograma con el tratamiento con JANUVIA

30 JANUVIA : Consideraciones clínicas Indicaciones JANUVIA está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo JANUVIA también está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Dosis y administración La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día. 54 JANUVIA puede administrarse con o sin alimentos. 54 No se requiere ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada, insufi ciencia hepática leve a moderada o insufi ciencia renal leve. 54 para mejorar el control de la glucemia en combinación con la metformina o con un agonista PPARγ cuando la dieta y el ejercicio con un solo fármaco no logran un control adecuado de la glucemia. 54 de creatinina 30 a <50 ml/min) es de 50 mg una vez al día. 54 La dosis recomendada para pacientes con insufi ciencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min) o con nefropatía terminal que requiera hemodiálisis es de 25 mg una vez al día. 54 La dosis recomendada para pacientes con insufi ciencia renal moderada (depuración Contraindicaciones La única contraindicación de JANUVIA es hipersensibilidad a cualquier componente del producto. Precauciones JANUVIA no debe usarse en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética. 54 Debe tenerse precaución al administrar JANUVIA junto con medicamentos que puedan causar hipoglucemia. No se ha estudiado a fondo la coadministración de JANUVIA con estos medicamentos. 54 Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insufi ciencia renal moderada o grave y en los pacientes con nefropatía terminal que requiera hemodiálisis. 54 Uso durante el embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso en mujeres embarazadas; por consiguiente, se desconoce la inocuidad de JANUVIA en las embarazadas. Al igual que otros antihiperglucémicos orales, JANUVIA no se recomienda para usarse durante el embarazo. 54 Se desconoce si la sitagliptina se secreta en la leche materna. No se ha estudiado la seguridad y efi cacia de JANUVIA en mujeres embarazadas o que están lactando ni en pacientes pediátrico. Por consiguiente, JANUVIA no debe usarse en esos pacientes. 30

31 Interacciones medicamentosas Efectos de JANUVIA sobre otros medicamentos En los estudios clínicos, JANUVIA no alteró de manera importante la farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales, lo que brindó evidencias in vivo de una baja propensión a causar interacciones medicamentosas con los sustratos de las isoenzimas CYP3A4, CYP2C8 o CYP2C9, ni con un transportador catiónico orgánico. 54 Los datos in vitro indican que tampoco se prevé que JANUVIA inhiba a las isoenzimas CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 o CYP2B6. 54 Aunque las dosis múltiples de JANUVIA elevaron ligeramente las concentraciones de digoxina, no es probable que tales aumentos tengan repercusiones clínicas. 54 Debe vigilarse apropiadamente a los pacientes que toman digoxina. No se recomienda ningún ajuste en las dosis de digoxina ni de JANUVIA. Efectos de otros medicamentos sobre JANUVIA En los estudios clínicos, la coadministración de múltiples dosis de metformina dos veces al día al día con JANUVIA no alteró de manera considerable la farmacocinética de JANUVIA en los pacientes con diabetes tipo La coadministración de dosis orales únicas de 100 mg de JANUVIA y 600 mg de ciclosporina, un potente inhibidor de las p-glucoproteínas, produjo un modesto incremento en la C máx y el área bajo la curva (ABC) de JANUVIA. 54 Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes. 54 La depuración renal de JANUVIA tampoco se alteró de manera considerable, lo cual sugiere que son poco probables las interacciones importantes de JANUVIA con otros inhibidores de las p-glucoproteínas. 54 En un análisis de los estudios de fase 1 y de fase 2 de JANUVIA, se revisaron 83 medicamentos concomitantes por sus posibles efectos sobre JANUVIA. 54 Las concentraciones de JANUVIA no se alteraron de manera considerable por ninguno de los medicamentos evaluados, lo cual sugirió que no es probable que JANUVIA sea susceptible a las interacciones con otros medicamentos. 54 Antes de iniciar el tratamiento, consulte la Información para prescribir completa que se anexa. Resumen JANUVIA una vez al día es el primer potenciador de las incretinas por vía oral aprobado - una nueva clase de antihiperglucémicos orales JANUVIA impide que la enzima DPP-4 degrade a las incretinas, hormonas que regulan la función de las células beta y alfa 54 JANUVIA intensifi ca la respuesta fi siológica a la glucosa elevada, al aumentar el nivel de incretinas activas Cuando las concentraciones de glucosa se elevan, JANUVIA favorece una mayor liberación de insulina por las células beta y menor liberación de glucagón por las células alfa, al aumentar el nivel de incretinas activas Su doble acción sobre las células pancreáticas beta y alfa complementa a otras clases de antihiperglucémicos. JANUVIA redujo los niveles de glucosa posprandial y glucosa plasmática en ayuno para lograr disminuciones significativas (P<0.001) de HbA 1c 54 Como monoterapia en los pacientes no controlados con dieta y ejercicio Como medicamento agregado en los pacientes que no logran un control adecuado con metformina (1500 mg/ día) o pioglitazona mg/día) Respuesta en la glucosa de 24 horas con una dosis al día 31