Guías DRACMA (Diagnosis and. Rationale for Action against. Cow s Milk Allergy): aplicación. en la práctica clínica cotidiana

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1 Guías DRACMA (Diagnosis and G u í a s D R A C M A (D i a g n o s i s a n d Rationale for Action against R a t i o n a l e f o r A c t i o n a g a i n s t Cow s Milk Allergy): aplicación C o w s M i l k A l l e r g y): a p l i c a c i ó n en la práctica clínica cotidiana e n l a p r á c t i c a c l í n i c a c o t i d i a n a Carlos Fernando Chinchilla Mejía, MD Pediatra puericultor-alergólogo clínico Profesor Departamento de Pediatría Universidad de Antioquia Introducción En el año 2008, el Comité de Alergia Alimentaria de la Organización Mundial de la Alergia identificó la alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) como un problema prioritario y estableció una guía que permitiera un manejo racional de esta de acuerdo con la disponibilidad de recursos locales, dándole la importancia de un problema de salud pública. Con tal fin, el panel de expertos se basó en la metodología GRADE para definir algunas preguntas de diagnóstico y tratamiento. Conforme con dicha metodología, las recomendaciones se expresan como fuertes o condicionales. La fortaleza de una recomendación se basa en un balance entre todos los efectos deseables e indeseables de una intervención, la calidad de la evidencia disponible, las preferencias y los costos (utilización de recursos). En términos generales, entre mayor sea la calidad que soporta la evidencia, mayor es la fuerza de la recomendación. Definición La alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) se define como una reacción de hipersensibilidad iniciada por un mecanismo inmunológico específico. En los niños, este tipo de reacción puede ser mediada por IgE en el contexto de otras enfermedades, como la dermatitis atópica, la rinitis alérgica y el asma bronquial, y no mediadas por IgE, con presentación clínica diferente, como es el caso de la enterocolitis y la proctitis inducida por proteínas alimentarias. La prevalencia de la APLV es variable en los diferentes estudios, oscilando desde un 1,9% 42 Precop SCP

2 Carlos Fernando Chinchilla Mejía en uno finlandés, 2,22% en uno de Dinamarca y un 4,9% en uno de Noruega. Generalmente, la alergia alimentaria es más frecuente en la población pediátrica que en los adultos. Se ha estimado que la incidencia es mayor en lactantes (5-8%) que en adultos (1-2%). Un estudio americano de seguimiento en 480 recién nacidos hasta el tercer año de vida presenta un reporte de alergia alimentaria tan alto como un 28% realizado por los padres, siendo confirmada la APLV en un 8%, con un 2,27 a un 2,5% en los primeros dos años de vida. Fisiopatología Los principales alergenos de la leche de vaca se encuentran distribuidos en las fracciones del suero y de la caseína. Los alergenos del suero incluyen la alfalactoalbúmina (Bos d 4), la beta-lactoglobulina (Bos d 5), la albúmina sérica bovina (Bos d 6) y las inmunoglobulinas bovinas (Bos d 7). La beta-lactoglobulina es la proteína más abundante de la fracción sérica y no se encuentra en la leche materna. La fracción de la caseína incluye las fracciones alfa-1, alfa-2, beta y kappa. Los pacientes se encuentran a menudo sensibilizados a las fracciones alfa y kappa-caseínas. El organismo debe suprimir la respuesta inmune a los antígenos proteicos de los alimentos, concepto denominado tolerancia oral. Los mecanismos inmunológicos primarios incluyen la anergia, deleción, supresión y apoptosis de las células T. La APLV se considera el resultado de un defecto para desarrollar un proceso de tolerancia oral adecuada. En el caso de la APLV mediada por IgE, la activación de células TH2 conduce a la producción de clonas productoras de IgE específica, y en el caso de las reacciones no mediadas por IgE, el proceso inflamatorio puede ser debido a producción de células TH1 con sus respectivos mediadores inflamatorios. Manifestaciones clínicas Los pacientes con APLV pueden presentar una constelación de síntomas, según el mecanismo inmunológico de base, con reacciones inmediatas, mediadas por IgE, caracterizadas por manifestaciones gastrointestinales (32-60%), como edema de labios, prurito palatino, edema de lengua, náuseas, vómito, dolor abdominal tipo cólico y diarrea. Las reacciones cutáneas (5-90%) son caracterizadas por la presencia de urticaria, angioedema y eritema, producidos ya sea por ingesta o por contacto con proteínas de la leche; síntomas respiratorios altos, como rinorrea, estornudos en salva y obstrucción nasal presentes hasta en un 70% de los pacientes sometidos a pruebas de provocación oral, y menos frecuentemente síntomas inferiores, como sibilancias y disnea, los cuales se encuentran en reacciones más severas. En el espectro de severidad, está la anafilaxia, presente hasta en un 9% de las reacciones inmediatas, caracterizada por compromiso de la piel asociado a compromiso gastrointestinal, respiratorio o del sistema cardiovascular. En varios reportes, la APLV fue la responsable entre un 11 y 28% de las reacciones anafilácticas, con una mortalidad de un 11%. Las reacciones de comienzo tardío no son mediadas por IgE y aparecen varias horas e incluso varios días después de ingerir leche de vaca. La mayoría de estas están localizadas en el tracto gastrointestinal, sin embargo, puede existir compromiso cutáneo y del sistema respiratorio. Los pacientes con dermatitis atópica moderada-severa se encuentran sensibilizados hasta en un 30% a alimentos, siendo la leche el segundo en importancia en este grupo. CCAP Volumen 11 Número 1 43

3 Guías DRACMA (Diagnosis and Rationale for Action against Cow s Milk Allergy): aplicación en la práctica clínica cotidiana Las otras entidades son el espasmo cricofaríngeo, esofagitis eosinofílica, síntomas de ERGE, estenosis pilórica, síndrome de enterocolitis inducida por proteínas de la leche, enteropatía inducida por proteínas de la leche, proctocolitis, constipación y síndrome de intestino irritable. Otra entidad, aunque rara, merece la pena considerarse, el síndrome de Heiner o hemosiderosis pulmonar secundaria a APLV, caracterizada por la presencia de tos, hemoptisis, fiebre recurrente, fallo en el medro e infiltrados pulmonares. El diagnóstico se realiza por la presencia de anticuerpos precipitantes de la leche en suero y con la mejoría clínica del paciente al retirarla. Diagnóstico El diagnóstico de la APLV se fundamenta en la sospecha clínica de esta, acompañado de pruebas diagnósticas (intradérmicas de escarificación o puntura) y cuantificación de IgE específica en caso de sospecha de reacciones inmediatas, y se comprueba con la prueba de provocación oral con leche, de acuerdo con diferentes escenarios de práctica propuestos por el panel de expertos de la Organización Mundial de la Alergia. La prueba de provocación oral es considerada el medio de diagnóstico estándar para la APLV. Se debe llevar a cabo en las siguientes situaciones: 1. Confirmar la sospecha de APLV. 2. Investigar la tolerancia en lactantes alimentados con leche materna, con prueba de escarificación o puntura (SPT por su nombre en ingles Scarf or Punture Test) positivo, sin antecedente de ingesta previa de proteínas de la leche. 3. Investigar tolerancia a alimentos que presentan reactividad cruzada con leche (carne bovina, leche de bovinos, etc.). 4. Evaluar la reactividad cruzada en pacientes con múltiples restricciones dietarias, generalmente asociadas a síntomas subjetivos. 5. Excluir reacciones inmediatas a la leche de vaca en situaciones crónicas, tales como dermatitis atópica o esofagitis eosinofílica alérgica. 6. Hacer seguimiento de la tolerancia a las proteínas de la leche de vaca. La prueba de provocación oral, doble ciego placebo controlado, es el método de elección para el diagnóstico de APLV y también para los estudios de investigación. Se debe realizar en el escenario de una provocación abierta con resultados inciertos. Esta debe ser efectuada en sitios hospitalarios en el caso de sospecha de reacción mediada por IgE, con disponibilidad de recursos para tratamiento de anafilaxia. Tal procedimiento conlleva riesgos, consumiendo tiempo y recursos económicos, pero es fundamental para la planificación de los esquemas de alimentación, para reducir los riesgos de exposiciones accidentales y para validar esfuerzos a fin de evitar la leche de vaca. Una prueba de provocación oral es esencial porque amplía las opciones nutricionales, mejora la calidad de vida y minimiza los costos de utilizar fórmulas especiales de alto costo económico. Las guías DRACMA plantean en el escenario del diagnóstico varias preguntas que son válidas en los diferentes escenarios de la práctica clínica. Es relevante anotar que discrimina los pacientes de acuerdo con la probabilidad de presentar APLV previa a la realización de las pruebas diagnósticas en tres categorías: 1. Pacientes con baja probabilidad pretest (10%), la cual se indaga a través de la historia clínica, y podrían ser por ejemplo aquellos pacientes con síntomas gastrointestinales vagos. 2. Pacientes con una probabilidad pretest promedio (40% aproximadamente), conforme con la historia clínica, y puede corresponder a la mayoría de las situaciones clínicas cotidianas. 44 Precop SCP

4 Carlos Fernando Chinchilla Mejía 3. Pacientes con una probabilidad pretest elevada (80%), de acuerdo con la historia clínica, y puede corresponder a aquellos con una historia de anafilaxia. En este orden de ideas, las guías DRACMA exponen una serie de preguntas con miras a tener una aproximación objetiva con respecto a la utilización de diferentes pruebas de diagnóstico: 1. Se deben utilizar las pruebas intradérmicas de escarificación o puntura (SPT) con leche en pacientes con sospecha de APLV mediada por IgE? En aquellos sitios donde la prueba de provocación oral es un requisito en todos los pacientes con sospecha de APLV, se recomienda realizarla como la única prueba sin realizar SPT, ya sea como tamización o como ayuda (recomendación fuerte/muy baja calidad de evidencia). En aquellos sitios donde la prueba de provocación oral no se considera un requisito para el diagnóstico de APLV, en pacientes con alta probabilidad pretest, una prueba con un reporte mayor o igual a 3 mm se puede utilizar como una tamización, con el fin de evitar la provocación oral (recomendación condicional/baja calidad de evidencia); lo mismo para los pacientes con una probabilidad pretest promedio, en quienes se sugiere una prueba de provocación oral con leche (recomendación fuerte/evidencia de muy baja calidad). Para los pacientes con baja probabilidad pretest, se recomienda realizar un SPT; si este es < 3 mm, se evitaría la elaboración de una prueba de provocación oral (recomendación condicional/baja calidad de evidencia). 2. Se debe usar la determinación de IgE in vitro específica para el diagnóstico de reacciones mediadas por IgE en pacientes con sospecha de APLV? En aquellos sitios donde la prueba de provocación oral es un requisito en todos los pacientes con sospecha de APLV, se recomienda realizarla como la única prueba sin necesidad de realizar IgE específica, ya sea como tamización o como ayuda (recomendación fuerte/muy baja calidad de evidencia). En aquellos sitios donde la prueba de provocación oral no se considera un requisito para el diagnóstico de APLV, en pacientes con alta probabilidad pretest, con una IgE específica de la leche de vaca con un valor de 0,7 IU/L, se puede utilizar como una tamización, con el fin de evitar la provocación oral (recomendación condicional/baja calidad de evidencia); lo mismo para los pacientes con una probabilidad pretest promedio, en quienes se sugiere una prueba de provocación oral con leche (recomendación fuerte/evidencia de muy baja calidad). En el caso de los pacientes con baja probabilidad pretest, se recomienda llevar a cabo una IgE específica para leche; con un punto de corte mayor de 0,35 IU/L, se evitaría la realización de una prueba de provocación oral (recomendación condicional/ baja calidad de evidencia). 3. Se debe emplear la determinación de IgE específica para el diagnóstico de APLV en pacientes con sospecha de esta y un resultado positivo de una prueba intradérmica de escarificación o puntura (SPT)? En pacientes con una baja probabilidad de reacción IgE mediada, con un resultado de SPT positivo, se sugiere efectuar una prueba de provocación oral más que determinar un nivel de IgE específica con un punto de corte > 0,35 IU/L (recomendación condicional/baja calidad de evidencia). En pacientes con una probabilidad inicial alta o promedio, con un SPT positivo, se recomienda hacer una dosificación de IgE específica con un punto de corte > 0,35 IU/L, con el fin de evitar una prueba de provocación oral (recomendación condicional/baja calidad de evidencia). 4. Se debe utilizar la determinación de IgE específica para el diagnóstico de APLV en pacientes con sospecha de esta y un resultado negativo de una prueba intradérmica de escarificación o puntura? En pacientes con una baja probabilidad pretest de APLV mediada por IgE, con un resultado negativo de SPT, se recomienda la determinación de IgE específica para leche de vaca como una tamización, con el fin de evitar la realización de una prueba de provocación oral con leche. En CCAP Volumen 11 Número 1 45

5 Guías DRACMA (Diagnosis and Rationale for Action against Cow s Milk Allergy): aplicación en la práctica clínica cotidiana pacientes con una probabilidad promedio pretest, con un reporte negativo del SPT, se sugiere llevar a cabo una prueba de provocación oral más que la determinación de un nivel específico de IgE (recomendación condicional/baja calidad de evidencia). En aquellos pacientes con una alta probabilidad pretest de una APLV mediada por IgE, con un SPT negativo, se recomienda una prueba de provocación oral más que una determinación específica de IgE (recomendación fuerte/baja calidad de evidencia). 5. Deben ser usados los microarrays o componentes resueltos de diagnóstico para el diagnóstico de APLV? El panel sugiere que el diagnóstico por componentes debe ser utilizado únicamente en el contexto de estudios bien diseñados que investiguen la eficacia de los componentes comercialmente disponibles en comparación con las pruebas de provocación oral. Se recomienda, igualmente, la realización de estudios bien diseñados y ejecutados adecuadamente, que comparen el diagnóstico por componentes en relación con las pruebas de provocación oral en aquellos pacientes con sospecha de APLV mediada por IgE. Tratamiento El principio fundamental del tratamiento de la APLV es la eliminación de la proteína de la leche de vaca de la alimentación del paciente. Existe una serie de consideraciones que deben ser preservadas en los pacientes: 1. La eliminación de la proteína debe ser completa. 2. Se debe prevenir igualmente el contacto por vías inhalatoria y de contacto. 3. Se deben preservar los derechos de los consumidores en una adecuada legislación con respecto a los ingredientes contenidos en los diversos productos alimentarios. 4. La alergia a la carne bovina se relaciona la mayoría de las veces con APLV, pero lo opuesto no es necesariamente cierto. 5. Las dietas de eliminación deben ser nutricionalmente seguras, en especial en el primer año de vida. 6. Se debe hacer un monitoreo estricto al seguimiento de la dieta. 7. Se debe efectuar un seguimiento periódico con provocaciones orales, con el fin de evitar la continuación innecesaria de dietas de eliminación. En los niños alimentados al pecho y en niños mayores de dos años de vida, puede no ser necesario un sustituto de la fórmula. Las madres lactantes deben recibir instrucción con respecto a la sustitución de productos lácteos, e, igualmente, recibir suplemento de calcio diariamente mientras restringen la leche de su alimentación cotidiana. En los niños menores de dos años de vida y en aquellos que no reciben lactancia, es fundamental el reemplazo con una fórmula sustituta. Las guías DRACMA, al respecto de la elección de las fórmulas de reemplazo, plantean varias preguntas: Se deben utilizar fórmulas a base de aminoácidos, extensamente hidrolizadas de suero, o de caseína, fórmulas a base de soya o a base de arroz en pacientes con APLV mediadas por IgE? Con respecto a la utilización de fórmulas a base de aminoácidos con relación a las extensamente hidrolizadas (a base de caseína o de suero), la conclusión a la cual llegan las guías es que el beneficio neto de sustituir la leche de vaca con fórmula de aminoácidos en relación con las extensamente hidrolizadas es incierto; la mayor parte de los resultados de interés no fueron medidos en los estudios clínicos y fueron imprecisos. No existe información de estudios clínicos controlados acerca de los beneficios de emplear fórmulas a base de aminoácidos en comparación con fórmulas de soya y de arroz. En cuanto al uso de fórmulas extensamente hidrolizadas (caseína-suero) en relación con fórmulas a base de soya, el beneficio clínico de tal conducta es incierto. 46 Precop SCP

6 Carlos Fernando Chinchilla Mejía En lo referente a la utilización de fórmulas extensamente hidrolizadas (suero, caseína) en relación con fórmulas extensamente hidrolizadas de arroz, igualmente, se concluye que el beneficio clínico de tal conducta es incierto. Respecto al empleo de fórmulas de soya en relación con fórmulas extensamente hidrolizadas de arroz, se llega a la conclusión de que el beneficio clínico de esa conducta es incierto. Se requiere entonces del diseño adecuado de estudios clínicos aleatorizados que comparen diferentes tipos de fórmulas utilizadas a largo plazo en los pacientes con APLV, los cuales permitan el seguimiento apropiado de los resultados en los pacientes y de los efectos adversos asociados. Las guías sugieren, en pacientes con APLV en alto riesgo de anafilaxia (historia previa de anafilaxia y sin uso previo de fórmulas extensamente hidrolizadas), el uso de fórmulas a base de aminoácidos más que de fórmulas extensamente hidrolizadas (recomendación convencional/baja calidad de evidencia). En pacientes con APLV en bajo riesgo de anafilaxia, recomiendan el empleo de fórmulas extensamente hidrolizadas en vez de fórmulas a base de aminoácidos (recomendación convencional/baja calidad de evidencia). En pacientes con APLV mediada por IgE, las guías prefieren la utilización de fórmulas extensamente hidrolizadas sobre las fórmulas de soya (recomendación convencional/baja calidad de evidencia). En pacientes con APLV, mediada por IgE, se sugiere el uso de fórmulas extensamente hidrolizadas (recomendación convencional/ baja calidad de evidencia). Con relación a las leches de diferentes animales para sustituir la leche de vaca, el panel del DRACMA consideró que los estudios realizados con la utilización de otras leches no permiten una evaluación bajo la metodología GRADE, por lo que presentan los siguientes puntos de vista: 1. La leche de cabra, oveja, no se debe utilizar en pacientes con APLV, pues estas pueden exponerlos a una reacción severa. 2. La leche de camello puede ser considerada un sustituto válido para los pacientes mayores de dos años de edad. 3. La leche de equino puede ser considerada un sustituto válido, en particular para pacientes con APLV de inicio tardío; sin embargo, su disponibilidad es limitada y probablemente esto no la hace económicamente rentable. Conclusiones La alergia a la proteína de la leche de vaca es un problema prevalente a nivel mundial que merece un enfoque multidisciplinario. Las guías DRACMA son un esfuerzo importante para realizar un diagnóstico y tratamiento racional de la APLV mediada por IgE, situándose en diferentes escenarios de acuerdo con la disponibilidad de recursos locales existentes. Es necesaria la implementación de estas guías en el país, ya que permiten un manejo racional de esta patología, uniendo esfuerzos entre las diferentes especialidades médicas, como la pediatría, la gastroenterología pediátrica y la alergología clínica, lo cual conlleva a un diagnóstico oportuno, a un tratamiento adecuado, a una disminución en los costos de atención medica y a una mejoría en la calidad de vida de los pacientes. CCAP Volumen 11 Número 1 47

7 Guías DRACMA (Diagnosis and Rationale for Action against Cow s Milk Allergy): aplicación en la práctica clínica cotidiana Lecturas recomendadas 1. World Allergy Organization. Diagnosis and Rationale against Cow s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. World Allergy Organization Journal 2010;3(4): Bock SA, Sampson HA. Evaluation of food allergy. In: Leung D, Sampson HA, Geha R, Szefler S. Pediatric allergy: principles and practice. 2nd edition. Saunders Elseviers; p Host A, Halken S. Aproach to feeding problems in the infant and young child. In: Leung D, Sampson HA, Geha R, Szefler S. Pediatric allergy: principles and practice. 2nd edition. Saunders Elseviers; p Friedman NJ. Prevention and natural history of food allergy. In: Leung D, Sampson HA, Geha R, Szefler S. Pediatric allergy: principles and practice. 2nd edition. Saunders Elseviers; p Sicherer SH. Enterocolitis, proctocolitis and enterophaties. In: Leung D, Sampson HA, Geha R, Szefler S. Pediatric allergy: principles and practice. 2nd edition. Saunders Elseviers; p Liacouras CA, Markowitz JE. Eosinophilic esophagitis, gastroenteritis and proctocolitis. In: Leung D, Sampson HA, Geha R, Szefler S. Pediatric allergy: principles and practice. 2nd edition. Saunders Elseviers; p Precop SCP

8 Carlos Fernando Chinchilla Mejía examen consultado 15. Con respecto a la alergia a la proteína de leche de vaca, señale la opción correcta: 16. En lo referente a las manifestaciones clínicas de los pacientes con alergia a la proteína de leche de vaca, indique la opción incorrecta: A. la fracción beta-lactoglobulina es la más frecuente de la caseína y no se encuentra en la leche materna. B. esta es una reacción de hipersensibilidad iniciada por mecanismos inmunes inespecíficos C. la prevalencia en la población infantil es de un 18% D. dicha alergia se considera el resultado de un defecto para desarrollar un proceso de tolerancia oral adecuada A. el órgano blanco más frecuentemente afectado es la piel B. la anafilaxia está presente hasta en un 9% de las reacciones inmediatas (mediadas por IgE) C. los pacientes con dermatitis atópica moderada-severa se encuentran sensibilizados hasta en un 30% a alimentos, siendo la leche el más importante D. la hemosiderosis pulmonar por proteínas de la leche de vaca es una entidad rara, cuyo diagnóstico se realiza al determinar anticuerpos precipitantes de la leche en el suero y al obtener mejoría clínica del paciente al retirar la leche de vaca CCAP Volumen 11 Número 1 49

9 Guías DRACMA (Diagnosis and Rationale for Action against Cow s Milk Allergy): aplicación en la práctica clínica cotidiana examen consultado 17. En cuanto al diagnóstico de la alergia a la proteína de leche de vaca, marque la opción correcta: A. las guías DRACMA consideran pacientes con baja probabilidad pretest (10%) a aquellos que, a través de la historia clínica, presentan síntomas gastrointestinales definidos, como, por ejemplo, diarrea mucosanguinolenta, náuseas y vómito tras la ingesta de leche B. pacientes con una probabilidad pretest elevada (80%) son aquellos que se clasifican de acuerdo con la historia clínica, con manifestaciones clínicas relevantes, excepto aquellos con historia de anafilaxia C. la prueba de provocación oral, doble ciego placebo controlado, es el método de elección para el diagnóstico de APLV D. las guías DRACMA no discriminan a los pacientes de acuerdo con la probabilidad de presentar APLV previo a la realización de las pruebas diagnósticas 50 Precop SCP

10 Carlos Fernando Chinchilla Mejía examen consultado 18. Respecto del diagnóstico de alergia a la proteína de leche de vaca, señale la opción correcta: A. en aquellos sitios donde la prueba de provocación oral no se considera un requisito para el diagnóstico de APLV, en pacientes con alta probabilidad pretest, una IgE específica a la leche de vaca con un valor de 0,35 IU/L se puede utilizar como una tamización, con el fin de evitar la provocación oral B. en aquellos sitios donde la prueba de provocación oral no se considera un requisito para el diagnóstico de APLV, en los pacientes con baja probabilidad pretest, se sugiere realizar una IgE específica para leche; si esta presenta un punto de corte mayor de 0,35 IU/L, se estaría evitando la realización de una prueba de provocación oral C. en pacientes con una baja probabilidad de reacción IgE mediada, con un resultado de SPT negativo, se aconseja efectuar una prueba de provocación oral más que determinar un nivel de IgE específica con un punto de corte > 0,35 IU/L D. en pacientes con una baja probabilidad pretest de APLV mediada por IgE, con un resultado negativo de SPT, no se recomienda la determinación de IgE específica para leche de vaca como una tamización con el fin de evitar la realización de una prueba de provocación oral con leche 19. En lo concerniente al tratamiento de la alergia a la proteína de leche de vaca, indique la opción incorrecta: A. la eliminación de la proteína debe ser completa B. la alergia a la carne bovina se relaciona la mayoría de las veces con APLV, pero lo opuesto no es necesariamente cierto C. las dietas de eliminación deben ser nutricionalmente seguras, en especial en el primer año de vida D. en los niños alimentados al pecho y en niños mayores de dos años de vida, un sustituto de la fórmula debe ser necesario CCAP Volumen 11 Número 1 51