XXXIII CONGRESO INTERNACIONAL DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA

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1 XXXIII CONGRESO INTERNACIONAL DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA CURSO DE GINECOLOGIA AVANCES EN CLIMATERIO FORMACION VS SUPRESION DE LA MASA OSEA OPCIONES TERAPEUTICAS DRA. PAULA REY BUENOS AIRES, 28-30, MAYO, 2015

2 FORMACION VS SUPRESION DE LA MASA OSEA OPCIONES TERAPEUTICAS 27 DE MAYO DE 2015 DRA PAULA REY

3 RESORCION Y FORMACION ACOPLADAS En estados fisiológicos normales la señalización molecular entre osteoclastos y osteoblastos coordina la tasa de resorción y formación por lo tanto si resorción aumenta lo hace la formación y si resorción disminuye también lo hace la formación En la deficiencia estrogénicapostmenopáusica la resorción y la formación están aumentadas con disbalancea favor de la resorción sobre la formación Las drogas anti-resortivas disminuyen la resorción pero por el acople también reducen la formación. Así como las drogas osteoanabólicas aumentan la formación y la resorción consecuentemente. Esto limita la efectividad para mejorar la resistencia. Las drogas que desacoplan resorción de formación, disminuyen la resorción y aumentan la formación con mejoría en la resistencia ósea.

4 Tratamiento osteo-activo Estructura Resistencia Tejido Unidad de remodelado oseo

5 REMODELADO OSEO

6 Drogas osteoactivas y sitios de acción Sclerostin/DKK1 Ac monoclonales Reid, Seminars in Cell and Developmental Biology 19 (2008)

7 ESTROGENOS Potente agente anti-resortivoesencial para el normal desarrollo y mantenimiento de la integridad del esqueleto en adultos de ambos sexos Receptores presentes en osteoblastos y clastos ACCION ANABOLICA Estimula a la célula mesenquimáticapara favorecer producción de osteoblastos sobre adipocitos Estimula la proliferación osteoblástica Estimula la producción osteoblásticade proteínas (IGF1, procolágenoi, TGF β, BMP 6) Inhibe la apoptosis de osteoblastos y osteocitos

8 ESTROGENOS ACCION ANABOLICA Y ANTI-CATABOLICA HISTOMORFOMETRIA Estimula apoptosis del osteoclasto reduciendo su actividad Disminuye producción de RANKL (OB Y CEL ESTROMA) Aumenta la producción de osteoprotegerina Menor producción a nivel de células de la médula ósea estromal y de células mononucleares de IL1/6, TNF α (reclutamiento y actividad osteoclástica) Marcadores nivel premenop/ Rta+ DMO y Fx OPCION ESTROGENO-SIMIL SERMS

9 Drogas para tratamiento de osteoporosis Mecanismo de acción Familia Drogas Inhibidores de la resorción ósea Inhibidores de la resorción ósea Bisfosfonatos Ac. Monoclonales Anti RANKL Alendronato (oral) Ibandronato (oral/iv) Risedronato (oral) Zoledronato (IV) Denosumab Moduladores del SERMs Raloxifeno receptor estrogénico (basedoxifeno y lasofox) Anabólicos óseos ADNr humano Teriparatide/ (1-84) Mecanismo mixto Metal alcalino de la tierra Ranelato de Estroncio

10 CRITERIOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS EVALUACIÓN DE RIESGO: HISTORIA CLÍNICA + DXA + MARCADORES + RADIOGRAFÍAS CUALQUIER TRATAMIENTO (BIEN CUMPLIDO) INDEPENDIENTEMENTE DEL RECAMBIO ÓSEO DA RESULTADOS + (EFICACIA ANTIFRACTURAS) OPTIMIZAR RESULTADOS: USAR EL ESTADO DE LA REPARACIÓN ÓSEA (RECAMBIO-TURNOVER) PARA EL MONITOREO DEL FÁRMACO QUE MÁS BENEFICIO ANTIFRACTURA PUEDA GENERARLE AL PACIENTE.

11 Marcadores de recambio óseo Indicadores de cuánta superficie de remodelado activo hay (intracortical, endocortical, trabecular) No expresan volumen resorbido o formado Su disociación no es reflejo de lo que ocurre a nivel celular Cambios predictores de la dmo y fx/ adherencia La eficacia anti-fx fue independiente del remodelado basal

12 Osteoporosis postmenopáusica: puntos claves Alteración del remodelado: resorción > formación Nuevos objetivos terapéuticos con el conocimiento del remodelado Denosumabanti-resortivopotente aprobado en la osteoporosis postmenopáusica con alto riesgo de fractura Odanacatibanti-resortivosuave con acción anabólica a comprobar Anti-esclerostinaanabólico con acción antiresortiva

13 Anti-resortivos: Bisfosfonatos y Denosumab Disminuyen intensidad del remodelado Mineralización del osteoide Distribución ósea. Acceso a la matriz Hueso trabecular > S/V Hueso cortical < S/V acceso a la profundidad de los canales Haversianos. Acción en radio (ALN = DMO, Dmab: mejor respuesta apendicular) Capacidad anti-resortiva: 1 extensión de la supresión por sitio 2 remodelado residual persistente

14 Potencia de los anti-resortivos Intensidad del remodelado (sitios activos) Remodelado residual Profundidad de la cavidad resorbida Cantidad de tejido depositado (cavidad más superficial) LA DMO NO REFLEJA ESTOS CAMBIOS

15 TERAPIA ANTIRESORTIVA OSEA Potencia de supresión Menor número de sitios de remodelado Menor superficie de remodelado activo Remodelado residual Sitios de resorción se llenan Menor porosidad Mayor tiempo para completar mineralización secundaria

16 Odanacatib anticatepsina K Es sólo un anti-resortivo óseo?

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19 Odanacatib inhibidor de la catepsina K No disminuye intensidad del remodelado Sitios más superficiales Relleno de la cavidad BALANCE POSITIVO = > DMO discreto >Volumen óseo formado = n de sitios activos BALANCE POSITIVO = > DMO discreto

20 Odanacatib inhibidor de la catepsina K EFECTO TERAPEUTICO REVERSIBLE SIN PERSISTENCIA EN EL TEJIDO Marcadores de recambio Formación: menor capacidad de disminución de la FAL Supresión: = alnen la potencia de inhibición del NTX Desacople a favor de la formación? Aposición perióstica?

21 RANK-RANKL-OSTEOPROTEGERINA

22 Acción sostenida DENOSUMBAB Reducción de riesgo de fx vert, cadera y no vertebrales ATRIBUÍBLE A Reducción de la resorción ósea sostenida Ganancia de la DMO a 8 años 18% col y 8% cadera Acción anabólica cortical? MENOR POROSIDAD CORTICAL CON MEJORIA DE LA MASA Y LA RESISTENCIA ÓSEA

23 Diseño del estudio FREEDOM Estudios de extensión FREEDOM EXTENSION Year R A N D O M IZ A TI O N Year Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 3902) Placebo SC Q6M (N = 3906) Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2343) Calcium andvitamin D Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2207) Long-term Denosumab Cross-over Denosumab

24 Eficacia anti fractura de reducción P < 0.01 INCIDE ENCIA DE FRACTURAS (%) VERTEBRALES CADERA NO 1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361: VERTEBRALES* 24

25 DENOSUMAB DENSITOMETRIA OSEA Percentag ge Change From Baseline * * * Placebo Lumbar Spine * * Long-term Denosumab 18.4% 13.7% Cross-over Denosumab Total Hip FREEDOM EXTENSION FREEDOM EXTENSION * Study Year Cross-over n LS means and 95% confidence intervals. n = number of subjects with values at baseline and the time point of interest. n 2111 *P < 0.05 vs FREEDOM baseline; P < vs FREEDOM baseline and extension baseline. Represents subjects from the FREEDOM DXA substudy * * * * * * 1997 * * Study Year % 4.9%

26 INCIDENCIA ANUAL DE NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES Placebo Long-term Denosumab Cross-over Denosumab Yearly Incidence of New Vertebral Fractures (%) n N FREEDOM Years of Denosumab Treatment EXTENSION n = number of subjects with 1 fracture. 4/5* N = 6number of randomized 7/8* subjects who remained on 58 study 18 at the beginning of each period. *Annualized incidence: (2-year incidence) / 2. Lateral radiographs (lumbar and thoracic) were not obtained at years 4 and 7 (years 1 and 4 of the extension). 2101

27 FRACTURAS DE CADERA Placebo Long-term Denosumab Cross-over Denosumab Yearly Incidence of Hip Fractures (%) FREEDOM 0.4 < < 0.1 EXTENSION Years of Denosumab Treatment n N

28 FRACTURAS NO VERTEBRALES Placebo Long-term Denosumab Cross-over Denosumab Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures (%) FREEDOM EXTENSION Years of Denosumab Treatment n N

29 REMODELADO OSEO Y DROGAS ANABÓLICAS REMODELADO FISIOLÓGICO REMODELADO EN OSTEOPOROSIS PTH Wnt

30 DROGAS ANABÓLICAS ACCION texto simulado texto simulado

31 OSTEOCITO ACCION DE PTH y Wnt

32 ESCLEROSTINA Y DDK1 Inhibidores endógenos de la señal Wntcon inhibición del osteoblasto y de la formación ósea Anticuerpos monoclonales contra Scl y DKK1 estimulan formación ósea osteoblástica

33 ENERO, 2014

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43 Study design randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase 2 clinical trial of blosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density

44 Enrollment of the study patients through 52 weeks of treatment

45 Study design Shown is the study design of the randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase 2 clinical trial of blosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density

46 Percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral density of the lumbar spine from baseline to Week 52 for all study patients according to study group. Shown is the least squares mean percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral density of the lumbar spine from baseline to Week 52. (*) indicate statistically significant differences (*p <0.050, **p <0.010, ***p <0.001) for each study group as compared with placebo. COLUMNA LUMBAR

47 Percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral density of the total hip from baseline to Week 52 for all study patients according to study group. Shown is the least squares mean percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral density of the total hip from baseline to Week 52. (*) indicate statistically significant differences (*p <0.050, **p <0.010, ***p <0.001) for each study group as compared with placebo. CADERA TOTAL

48 Median percent change (IQR) in biochemical markers of bone turnover from baseline to Week 52.

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54 RANELATO DE ESTRONCIO Mecanismode Acción

55 Mecanismode Acción El osteoblasto: target principal del ranelato de estroncio estroncio

56 Nuevos objetivos terapéuticos Anti catepsina K odanacatib dosis oral semanal Anti esclerostinaromosozumaby blosozumabdosis subcutánea semestral FUTURO INCIERTO Anti-DKK1 Anti-Serotonina intestinal (fase preclínica) Oxido Nitrico transdérmico(fase clínica) Antagonistas del receptor del calcio vía oral diaria (fase II clínica)

57 Antagonistas del receptor de calcio uso de PTH endógena con el objetivo de usar su acción anabólica > resorción < DMO apendicular DESAFIOS TRATAMIENTOS COMBINADOS (cascada de fx)

58 GRACIAS POR SU ATENCION

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