Departamento de Obstetricia y Ginecología, Pediatría, Medicina Preventiva y Salud Pública, Toxicología y Medicina Legal y Forense

Transcripción

1 Departamento de Obstetricia y Ginecología, Pediatría, Medicina Preventiva y Salud Pública, Toxicología y Medicina Legal y Forense ELABORACIÓN DE LAS TABLAS SCORE DE PREDICCIÓN DE RIESGO CARDIOVASCULAR CALIBRADAS PARA CANARIAS Y COMPARACIÓN DE SU CAPACIDAD PREDICTIVA CON LAS TABLAS FRAMINGHAM TESIS DOCTORAL Doctorando: Director de Tesis: José Juan Alemán Sánchez Prof. Dr. Antonio Cabrera de León Santa Cruz de Tenerife España

2

3

4

5 Dedicatoria A mis padres, Juan y Mari, a quien les debo lo que soy A mis hijos, David y Carlos, por el tiempo que les he robado y la felicidad que me han dado A mi compañera de camino, que siempre me ha apoyado para seguir adelante con este trabajo, aún a pesar de que ya luzco canas. Gracias Caty

6

7 Agradecimientos Quiero empezar agradeciendo al Profesor Dr. Pedro Betancor León el que haya despertado en mí el interés por la prevención vascular y entrar con ello en el sorprendente y frecuentemente aterogénico mundo de los factores de riesgo. Para mí representa un referente y la primera piedra en la elaboración de esta Tesis. Agradecer al Dr. José Manuel Maldonado, mi tutor de formación MIR, el que me iniciara en el espíritu crítico y rigor de la medicina basada en la evidencia y complementar este enfoque con el componente humano que ha de presidir nuestras decisiones. Espíritu que he aplicado, con mayor o menor fortuna, en mi posterior formación y práctica clínica. Quiero agradecer al Profesor Dr. Emilio Sanz Álvarez que aceptara ser, temerariamente, mi primer tutor de Tesis Doctoral. Este hecho quedó sellado en Gijón con el pacto de pixín". Terminé claudicando por mis compromisos laborales de aquél entonces, pero Emilio ha sabido perdonarme el incumplimiento del pacto. Gracias Emilio. Al Profesor Dr. Antonio Cabrera de León, mi segundo tutor de Tesis (espero que el último), quiero agradecerle la enorme paciencia que demostró tener conmigo durante este más que largo periodo de elaboración de la Tesis. Antonio ha sabido cuándo apretarme para avanzar en ella pero, sobretodo, ha sabido cuándo tenía que aflojar, demostrándome con ello tener un gran conocimiento de la naturaleza humana, entre otros.

8 En el recorrido de la elaboración de esta Tesis es menester mencionar al Dr. y Ph.D José Carlos del Castillo, persona con la que comparto la pasión por el riesgo (vascular), compañero de viaje durante el largo camino de maduración de conocimientos y habilidades en el área cardiovascular, persona con la que compartí el estrés de esto era para ayer" y tú primero, que a mí me da la risa". Agradecer a mis compañeros los Dres. José María Lobos Bejarano, Josep Franch Nadal, Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases y Antonio Maiques Galán, entre otros muchos, que me hayan dado la oportunidad de crecer en el ámbito de la prevención cardiovascular, contribuyendo a ampliar mis conocimientos y experiencias que, de alguna manera, se han vertido en las páginas que siguen. A mis compañeros del CDC, que han soportado impertérritos mis momentos de maligna abstracción y que posteriormente han colaborado, a pesar de todo, a pulir los resultados y la presentación. Gracias.

9

10

11 Índice de contenidos ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN Estrategia del abordaje de la enfermedad cardiovascular Epidemiología de la enfermedad cardiovascular en Europa, España y Canarias Enfermedad isquémica del corazón Enfermedad cerebrovascular Epidemiología de factores de riesgo cardiovascular en Canarias Consideraciones sobre la epidemiología cardiovascular y los factores de riesgo Framingam Heart Study Factores de riesgo cardiovascular y su valor predictivo Concepto de riesgo cardiovascular y riesgo coronario Principales métodos de predicción del riesgo cardiovascular Principales tablas de predicción de riesgo Tabla de Anderson o Tabla de Framingham Clásica Tabla SCORE Tabla del Estudio REGICOR Tabla del Estudio CDC de Canarias Tabla SCORE calibrada para España Otras Tablas Tabla del Estudio RICORNA Tabla de D Agostino Tabla de OMS/SIH Tabla de las Sociedades Británicas Tabla de Wilson o Framingham por Categorías y modificación de Grundy Tabla del Estudio PROCAM Tabla de Nueva Zelanda Dundee Coronary Risk Disk Tabla Escocesa ASSIGN Tablas Británicas QRISK y QRISK Tabla de las Sociedades Americanas ACC y AHA JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS MATERIAL Y MÉTODOS Página 1

12 Índice de contenidos 3.1. Diseño del estudio Sujetos de estudio Selección y reclutamiento de los participantes Criterios de inclusión y exclusión Variables recogidas Encuesta administrada Definiciones utilizadas Calibración de la función SCORE para Canarias Análisis estadístico RESULTADOS Tablas SCORE CDC Mujeres Hombres Tabla SCORE CDC comparada a SCORE España Mujeres no fumadoras Mujeres fumadoras Hombres no fumadores Hombres fumadores Tablas SCORE CDC comparadas con Framingham CDC Mujeres no fumadoras Mujeres fumadoras Hombres no fumadores Hombres fumadores Área bajo la curva para la predicción de evento cardiovascular DISCUSIÓN CONCLUSIONES Tabla SCORE CDC Tabla SCORE CDC comparada con SCORE España Tabla SCORE CDC comparada con Framingham CDC BIBLIOGRAFÍA Página 2

13 Índice de ilustraciones ÍNDICE DE ILUSTRACIONES Ilustración 1: Principales causas de muerte en el mundo en Ilustración 2: Tasa de mortalidad ajustada por edad por algunas de las principales causas de muerte en España Ilustración 3: Tasa de mortalidad ajustada por edad por habitantes por cardiopatía isquémica en hombres y mujeres. España Ilustración 4: Índice de mortalidad por cardiopatía isquémica en varones en los países de la Unión Europea Ilustración 5: Índice de mortalidad por cardiopatía isquémica en mujeres en los países de la Unión Europea Ilustración 6: Índice de mortalidad por cardiopatía isquémica según Comunidad Autónoma. España Ilustración 7: Mortalidad provincial por cardiopatía isquémica según tasas ajustadas por población europea/ habitantes Ilustración 8: Tasa de mortalidad ajustada por edad por habitantes por ictus en hombres y mujeres. España Ilustración 9: Índice de mortalidad por ictus en varones. Países de la Unión Europea Ilustración 10: Índice de mortalidad por ictus en mujeres. Países de la Unión Europea Ilustración 11: Índice de mortalidad por ictus según Comunidad Autónoma. España Ilustración 12: Mortalidad provincial por ictus según tasas ajustadas por población europea/ habitantes Ilustración 13: Índice de mortalidad por Diabetes Mellitus según Comunidad Autónoma. España Ilustración 14: Algunos de los principales resultados del Framingham Heart Study Ilustración 15: Esquema de Kennel sobre la acción sinérgica de los tres principales factores de riesgo coronario Ilustración 16: Tabla de estratificación de riesgo cardiovascular según la OMS- SIH Página 3

14 Índice de ilustraciones Ilustración 17: Tabla de Anderson o "Tabla de Framingham clásica" Ilustración 18: Tabla de conversión puntos-probabilidad de evento coronario ajustada a 10 años Ilustración 19: SCORE para países de alto y bajo riesgo cardiovascular según colesterol total Ilustración 20: SCORE para países de alto y bajo riesgo cardiovascular según ratio colesterol total-hdlc Ilustración 21: Tabla REGICOR para hombres según status de tabaquismo y diabetes Ilustración 22: Tabla REGICOR para mujeres según status de tabaquismo y diabetes Ilustración 23: Tasas anuales de mortalidad cardiovascular por en Canarias según estadísticas oficiales y según estimación de las funciones calibradas para Canarias Ilustración 24: Tabla CDC-Canarias para hombres no fumadores y fumadores no diabéticos Ilustración 25: Tabla CDC-Canarias para hombres no fumadores y fumadores diabéticos Ilustración 26: Tabla CDC-Canarias para mujeres no fumadoras y fumadoras no diabéticas Ilustración 27: Tabla CDC-Canarias para mujeres no fumadoras y fumadoras diabéticas Ilustración 28: Tabla SCORE calibrada para España Ilustración 29: Tabla Estudio RICORNA (Framingham-Wilson calibrada para Navarra) Ilustración 30: Tabla de D Agostino Ilustración 31: Tabla de OMS-SIH Ilustración 32: Tabla de Sociedades Británicas Ilustración 33: Tabla de Wilson o "Framingham por categorías" para riesgo de enfermedad coronaria total según colesterol total Ilustración 34: Tabla de "Framingham por categorías" modificada según Grundy Ilustración 35: Tabla Estudio PROCAM Ilustración 36: Tabla de Nueva Zelanda Página 4

15 Índice de ilustraciones Ilustración 37: Dundee Coronary Risk-DisK Ilustración 38: Portal Web Tabla ASSIGN Ilustración 39: Portal Web Tabla QRISK Ilustración 40: Portal Web Tablas ACC-AHA Ilustración 41: Curva ROC para las funciones Framingham-CDC y SCORE- CDC Ilustración 42: Comparativa de las tablas SCORE calibradas para Canarias, SCORE para países europeos de bajo riesgo y SCORE calibrado para España para mujeres no fumadoras y fumadoras Ilustración 43: Comparativa de las tablas SCORE calibradas para Canarias, SCORE para países europeos de bajo riesgo y SCORE calibrado para España para hombres no fumadores y fumadores Ilustración 44: Tasas anuales de mortalidad cardiovascular por habitantes en Canarias según estadísticas oficiales y según estimaciones de las funciones calibradas Página 5

16 Página 6

17 Índice de tablas ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Número de defunciones por enfermedades del corazón, tasa de mortalidad bruta y tasa de mortalidad ajustada por edad, según comunidad autónoma. España Tabla 2: Número de defunciones por enfermedades del corazón, tasa de mortalidad bruta y tasa de mortalidad ajustada por edad, según comunidad autónoma. España Tabla 3: Prevalencia de los principales factores de riesgo cardiovascular en distintos estudios nacionales de corte poblacional Tabla 4: Clasificación de los factores de riesgo cardiovascular Tabla 5: Incidencia media anual (%) de episodios cardiovasculares en población diabética y no diabética (Framingham) Tabla 6: Distribución de la población del estudio CDC de Canarias según isla Tabla 7: Distribución de la población del estudio CDC de Canarias según grupos etarios Tabla 8: : Distribución de la población del estudio CDC de Canarias según edad y sexo Tabla 9: Distribución de los principales factores de riesgo según sexo Tabla 10: Equiparación de grupos según edad, presión arterial y colesterol entre tablas Tabla 11: Paleta de colores según nivel de riesgo Tabla 12: Tabla SCORE-CDC para Mujeres Tabla 13: Tabla SCORE-CDC para Varones Tabla 14: Total de puntuación de riesgo de las funciones SCORE-CDC, SCORE-Europa y SCORE-España Tabla 15: Identificación de perfiles de riesgo alto según funciones SCORE- CDC, SCORE-Europa y SCORE-España Tabla 16: Distribución del número de celdas según riesgo en las funciones SCORE calibrado para Canarias y SCORE calibrado para España Tabla 17: número de casillas clasificadas de alto riesgo según función SCORE- CDC y SCORE-España Página 7

18 Índice de tablas Tabla 18: Distribución del número de celdas según riesgo en las funciones SCORE calibrado para Canarias y Framingham calibrado para Canarias Tabla 19: Número de perfiles clasificados como de alto riesgo, según sexo y status de tabaquismo, según función SCORE-CDC y Framingham-CDC Tabla 20: Número de casillas clasificadas de alto riesgo según función SCORE- CDC y FRS-CDC Página 8

19 Más vale prevenir que curar Erasmo de Rótterdam If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art Sir William Osler Utiliza las estadísticas igual que un borracho usa las farolas, para sujetarse, y no para iluminarse Andrew Lang Página 9

20 Página 10

21 INTRODUCCIÓN Página 11

22 Página 12

23 Introducción 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Estrategia del abordaje de la enfermedad cardiovascular El pensamiento médico ha estado, hasta hace algunas décadas, dirigido a responder a las necesidades de los individuos enfermos, lo cual ha condicionado tanto a la ética médica como a la investigación y la planificación de la salud. Este planteamiento se ha ido ampliando a la identificación de riesgos y a la prevención de las enfermedades: identificación de pacientes con hipertensión, dislipemia, etc. con el objetivo de ayudar a un grupo poblacional vulnerable a la aparición de la enfermedad. La estrategia consiste en identificar y, si es posible tratar y curar, las causas fundamentales de la enfermedad, esto es, los factores y marcadores de riesgo 1. En relación a la enfermedad cardiovascular, si bien estudios previos señalaban que los eventos cardiovasculares podrían ocurrir hasta en un 50% de los casos en ausencia de los factores de riesgo clásicos -hipertensión, tabaquismo y dislipemia- 2;3, estudios posteriores muestran que estos factores de riesgo son determinantes en la incidencia de la enfermedad cardiovascular 4-7. Por ello, es obvio que una parte importante de la morbimortalidad cardiovascular podría disminuirse, e incluso evitarse, en un alto porcentaje con una detección y un abordaje precoz de los individuos afectados por estos factores de riesgos. Así pues, todos los esfuerzos para la mejora en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular orientada a la identificación e intervención de los grupos poblacionales en riesgo están sobradamente justificados Hasta hace poco más de una década, las recomendaciones clínicas en la prevención cardiovascular iban dirigidas fundamentalmente al manejo independiente de los factores de riesgo ( estrategia unifactorial ), especialmente hacia la hipertensión y la hipercolesterolemia. Con este enfoque, y de forma sistemática, se fueron elaborando de forma independiente por los respectivos paneles de expertos sucesivas guías para el abordaje de cada uno Página 13

24 Introducción de los factores de riesgo. Así se difundieron guías de actuación para los pacientes con hipertensión arterial 11, con dislipemia 12;13, con diabetes mellitus 14;15, etc. Las recomendaciones de estas guías estaban basadas fundamentalmente en los datos aportados por los estudios de cohortes que demostraban un incremento en los riesgos relativos de enfermedad cardiovascular en personas con niveles elevados del factor de riesgo en cuestión (presión arterial, colesterolemia, etc.) así como por la evidencia aportada por los ensayos clínicos que mostraban beneficios relativos con la disminución del factor. En base a ello, se aplicaba una estrategia de prevención orientada meramente a la prevención y control de los factores de riesgos que presentaba importantes limitaciones (entre otros, el no considerar la interdependencia ni el efecto multiplicador y sinérgico que presentan los distintos factores de riesgo En la práctica clínica este enfoque se traducía en la aplicación aditiva de las recomendaciones recogidas en las diversas guías que le fueran de aplicación a un individuo en particular según qué factores de riesgos estuvieran presentes. Desde hace más de una década, la idea de entender la enfermedad cardiovascular como una única entidad nosológica con carácter multifactorial ha ido cobrando mayor importancia constituyendo hoy en día un axioma en la prevención cardiovascular. Por otro lado, y en este mismo contexto, la cardiopatía isquémica, el ictus aterotrombótico, la claudicación intermitente, la estenosis carotídea, la insuficiencia cardiaca, etc. son interpretadas como distintas manifestaciones de una única entidad nosológica: la enfermedad vascular. Así pues, estas manifestaciones comparten no sólo factores de riesgo e intervenciones comunes, sino además una fisiopatología común centrada en la disfunción endotelial y en el continuum vascular enunciado por Dzau y Braunwald hace más de veinticinco años 20. Página 14

25 Introducción Esta concepción ha conllevado la superación de la estrategia unifactorial basada meramente en la prevención y control de los factores de riesgos cardiovasculares que, aún siendo necesaria, se ha mostrado insuficiente por sus marcadas limitaciones. Surge pues la denominada estrategia orientada a la de prevención y control de la enfermedad vascular, en contraposición a la orientada a la prevención y control de los factores de riesgo 19;21. Para su desarrollo se exige, entre otras, una metodología de trabajo en la que cobra protagonismo el riesgo cardiovascular global del individuo más allá de la presencia o ausencia de determinados factores de riesgo, planteándose con ello la necesidad de la estimación individual de este riesgo y su posterior incorporación en la toma de decisiones del clínico 22;23. De esta forma, la toma de decisiones en un paciente en particular se ha de basar en riesgos absolutos, tal como propuso hace más de veinte años Geoffrey Rose 1. Así pues, en la actualidad el objetivo es reducir el riesgo cardiovascular global de los individuos más allá del mero control de los factores de riesgos presentes, constituyendo éste la piedra angular de las últimas guías de práctica clínica en prevención cardiovascular El riesgo cardiovascular establece la probabilidad de sufrir un episodio cardiovascular en un determinado periodo de tiempo, generalmente cinco o diez años cuando se trata de prevención primaria (probabilidad de un primer evento) y de dos años para la prevención secundaria (probabilidad de una recurrencia). La mayoría de los métodos diseñados para la estimación del riesgo están basados en los datos aportados por el estudio epidemiológico de cohortes más importante, el Framingham Heart Study 32. Este estudio norteamericano, iniciado en 1948 en la ciudad de Framingham (Massachusetts), es el que más información ha proporcionado sobre los factores de riesgo y su papel en la predicción de eventos coronarios 33. Datos de más 50 años de seguimiento de la cohorte original de Framingham y 25 Página 15

26 Introducción años de la descendencia de la cohorte original han arrojado diversas observaciones demográficas, que conceptualmente son extrapolables a la mayoría de las poblaciones y al momento actual. La presente Tesis Doctoral explorará y analizará la capacidad predictiva de una de las ecuaciones derivadas de este estudio 22;34, calibrada para la población canaria 35 en comparación con la ecuación de las sociedades europeas (SCORE) calibrada para España 36 y para Canarias, estas últimas elaboradas en el presente trabajo Epidemiología de la enfermedad cardiovascular en Europa, España y Canarias La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye un reto para todos los sistemas de salud, ya sean de países industrializados como en vías de desarrollo. Esto no sólo es así por la magnitud y el impacto social y económico que representa esta entidad, sino también por su demostrada vulnerabilidad, lo que obliga a los sistemas de salud y a los gobiernos a adoptar medidas para su control 9. La población mundial continúa creciendo de forma imparable. Paralelamente, la población envejece y estamos siendo testigos de un incremento alarmante de determinados factores de riesgo cardiovascular, como los malos hábitos nutricionales y la obesidad, con un impacto incuestionable en el estado de salud de la población general. Nos encontramos, por lo tanto, ante una pandemia de la ECV, cuyas causas son multifactoriales y complejas e implican a diversos sectores de la sociedad. Recientemente la Organización Mundial para la Salud (OMS) ha publicado El informe del estado global de las enfermedades no transmisibles En este informe se señala que en ese año más de 36 millones de personas fallecieron por enfermedades no transmisibles, lo que constituyó el 64% de las muertes. Las dos principales causas de mortalidad fueron la Página 16

27 Introducción cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular (ilustración 1, extraída de la referencia 37 ). Más de 9 millones de las muertes se produjeron en pacientes <60 años y fueron, en su mayoría, prevenibles. En la posterior reunión de las Naciones Unidas se presentaron evidencias no sólo del efecto positivo de diferentes intervenciones para reducir la mortalidad por enfermedades no transmisibles, sino de la viabilidad y la rentabilidad económica de dichas intervenciones, incluso en los países más pobres 38. Ilustración 1: Principales causas de muerte en el mundo en 2011 En Europa, la ECV causa cada año unos 4 millones de fallecimientos y 1,9 millones en la Unión Europea, la mayor parte por cardiopatía isquémica, lo que supone un 47% de todas las muertes en Europa y el 40% de la Unión Europea. Además, la ECV constituye la principal causa de muerte en las mujeres en todos los países de Europa y es la principal causa de muerte en hombres en la gran mayoría de ellos. Ello conlleva un coste total estimado en Europa de millones de euros anuales, aproximadamente el 54% de la inversión total en salud, y da lugar a un 24% de las pérdidas en productividad 39. No obstante, hay que señalar que la mortalidad por ECV está disminuyendo en la mayoría de los países europeos, incluidos los países de Europa central y oriental, los cuales observaron un gran incremento hasta el comienzo del siglo 21. Efectivamente, el número de fallecimientos por ECV ha Página 17

28 Introducción descendido en los últimos años tanto en la Unión Europea (1,9 millones de muertes en el 40% de todos las muertes- frente a 2 millones en 2008 el 42% de todas las muertes-) como en el conjunto del continente europeo (4 millones de muertes en 2011 el 47% de todas las muertes- por 4,3 millones en 2008 el 48% de todas las muertes-) 39. También se debe de señalar que existen importantes diferencias geográficas en los patrones epidemiológicos de la ECV. En este sentido, es destacable cómo las tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica son generalmente más altas en Europa central y del este que en el norte, el sur y Europa occidental, mientras que las tasas de mortalidad por enfermedades cerebrovasculares son mucho más altas en Europa central y oriental que en el norte, el sur y Europa occidental. En España, es un hecho bien conocido que la ECV constituye una de las principales causa de muerte, destacando principalmente la cardiopatía isquémica y el ictus (en conjunto ambas producen más del 60% de la mortalidad cardiovascular total). La mortalidad por ECV en España ha experimentado también la tendencia decreciente que ha tenido el resto de los países europeos; sin embargo, la prevalencia de la ECV ha aumentado en las últimas décadas debido, entre otras razones, al aumento de la esperanza de vida de la población y a las mejoras en las estrategias terapéuticas y preventivas. Según informe publicado por el Instituto Nacional de Estadística en el año 2012 en relación a datos de causas de defunciones en el año 2010, las ECV continúan encabezando las principales causas de muerte en nuestro país. Este informe señala que la ECV es responsable del 31,2% del total de muertes que se produjeron a lo largo de 2010, causando un total de muertes, lo que significa que, de cada diez fallecimientos, más de tres se debieron a alguna de las manifestaciones clínicas de la ECV 40. En España, y en ese mismo año 2010, las tres principales causas de muerte por grandes grupos de enfermedades fueron: 1) las enfermedades del Página 18

29 Introducción sistema circulatorio (como se ha señalado, responsables del 31,2 de cada 100 muertes); 2) los tumores (responsable del 28,1 de cada 100) y 3) las enfermedades del sistema respiratorio (responsable del 10,5 de cada 100). Las dos primeras mantuvieron la tendencia de los últimos años: ascendente en los tumores (un 2,0% más de fallecidos) y descendente en las enfermedades circulatorias ( 0,8%) 40. Así pues, las enfermedades del sistema circulatorio y los tumores fueron las principales causas de mortalidad en hombres y mujeres, pero en distinto orden. Los tumores fueron la primera causa de muerte en los varones (con una tasa de 291,2 fallecidos por cada ) y la segunda en mujeres (con una tasa de 175,8 fallecidos por cada ). En cambio, las enfermedades del sistema circulatorio fueron la primera causa de mortalidad femenina (276,7 muertes por cada ) y la segunda entre los hombres (con una tasa de 239,6 muertes por cada ) 40. El informe del Ministerio de Sanidad del año , pone de manifiesto que la patología cardiovascular continúa siendo una de las principales causas de muerte de nuestro país a pesar de que su incidencia haya disminuido (ilustración 2). Ilustración 2: Tasa de mortalidad ajustada por edad por algunas de las principales causas de muerte en España Página 19

30 Introducción En cualquier caso, España ocupa un lugar privilegiado con respecto a otros países de nuestro entorno, presentando tasas de mortalidad coronaria más baja que la mayoría de los países occidentales y media-baja de mortalidad por ictus España, junto con Francia, Eslovenia y Países Bajos, es de los pocos países de Europa donde la mortalidad por la ECV compite muy de cerca con los tumores para constituir la primera causa de mortalidad global. De hecho, dependiendo del año que se analice según disponibilidad de datos y según el sexo, en algunos casos la ECV deja de ser la primera causa de mortalidad global para ser sustituida por los tumores. Sin embargo, este dato aún no puede aplicarse en ningún caso a la población femenina, toda vez que la ECV se presenta como la principal causa de muerte en todos y cada uno de los países europeos. Estos datos se derivan del último Informe de Estadísticas Europeas de la Enfermedad Cardiovascular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Red Europea del Corazón (EHN) publicado en el Atendiendo a ambos informes, Instituto Nacional de Estadística y el Informe de Estadísticas ESC-EHN , en lo que se refiere a la distribución según sexo, la población masculina representa el 27,46% de la mortalidad por ECV en España, mientras que a nivel europeo se observa una enorme disparidad: desde el 25% en Francia hasta el 60% en Bulgaria. En el caso de las mujeres, la tasa de fallecimientos por ECV sigue creciendo en todo el continente, muy especialmente por el incremento de las enfermedades cerebrovasculares, a día de hoy las más prevalentes. En España, esta causa representa el 35,19% y un 50% en Europa, donde una vez más se reflejan enormes disparidades: desde la tasa del 25% de Francia hasta un 70% en el caso de Bulgaria 39. Dado que las principales manifestaciones clínicas de la ECV son la cardiopatía isquémica y el ictus, y ambas representan más del 60% de la mortalidad por ECV, el presente capítulo se va a centrar en estas dos entidades. Página 20

31 Introducción Enfermedad isquémica del corazón En España la cardiopatía isquémica origina prácticamente la tercera parte de las muertes en el conjunto de las manifestaciones cardiovasculares. En 2006, el 31% de las muertes por ECV en España fueron debidas a enfermedad isquémica del corazón, lo que supuso una tasa de mortalidad ajustada por edad de 84,2 por habitantes 42. La evolución del riesgo de mortalidad, evaluada a través de la tendencia en la tasa de mortalidad ajustada por edad, muestra que entre 1990 y 2006 el riesgo de mortalidad por enfermedad isquémica del corazón descendió en España un 23%, tanto en hombres como en mujeres (ilustración 3) 42. Así mismo, el porcentaje de reducción entre los años 2001 y 2011 fue de 26% 41. En este descenso de la mortalidad por enfermedad isquémica del corazón, observado también, como se ha señalado, en los países desarrollados desde el último tercio de siglo XX 43, probablemente haya influido una menor incidencia de la enfermedad, como consecuencia de una menor exposición de la población a los factores de riesgo, junto a una mayor supervivencia de los enfermos, como consecuencia de una mejora en los tratamientos Ilustración 3: Tasa de mortalidad ajustada por edad por habitantes por cardiopatía isquémica en hombres y mujeres. España A pesar de la disminución en la tasa de mortalidad, la proporción de muertes por cardiopatía isquémica se ha mantenido prácticamente estabilizada en los países desarrollados. Así, las muertes por cardiopatía isquémica desde Página 21

32 Introducción el inicio de la década de los años noventa del pasado siglo se han mantenido en el 10% de las muertes totales. El aumento en el número de muertes por encima de los 75 años, cuya principal causa es la cardiopatía isquémica, explica este hecho. Como consecuencia de este incremento en la edad de los fallecidos, el riesgo de mortalidad prematura por cardiopatía isquémica ha experimentado un importante descenso: en 2006 el riesgo de mortalidad en menores de 75 años era un 32% inferior al riesgo de mortalidad en Sin embargo, la mortalidad prematura por cardiopatía isquémica constituye todavía un importante problema de salud. En 2006 el 44% de las muertes por cardiopatía isquémica en hombres se producían antes de los 75 años, si bien en las mujeres esta cifra era sólo del 16%. Esta diferencia en la edad de las muertes entre hombres y mujeres se traslada a la diferencia en el riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica entre unos y otros: el riesgo de mortalidad es dos veces mayor en hombres que en mujeres; en cambio, si se tiene en cuenta la mortalidad prematura, es decir los fallecimientos antes de los 75 años de edad, el riesgo de mortalidad por enfermedad isquémica del corazón es cuatro veces mayor en hombres que en mujeres 42. España, respecto a los países de la Unión Europea, presenta una tasa de mortalidad un 70% inferior a la media (especialmente en las mujeres). En general, los países mediterráneos son los que presentan una menor mortalidad por cardiopatía isquémica, mientras que los países del este son los que presentan la mayor mortalidad (ilustraciones 4 y 5) 39. Página 22

33 Introducción Ilustración 4: Índice de mortalidad por cardiopatía isquémica en varones en los países de la Unión Europea Ilustración 5: Índice de mortalidad por cardiopatía isquémica en mujeres en los países de la Unión Europea Como se ha señalado, la mortalidad por cardiopatía isquémica en los países desarrollados ha mostrado una tendencia descendente desde hace varias décadas. En los últimos tres lustros también se ha observado un descenso en la mortalidad por cardiopatía isquémica en todos los países de la Unión Europea, de tal forma que en el conjunto de la Unión Europea el riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica descendió más de un 13% desde el año Página 23

34 Introducción En España, al igual que en Europa, un aspecto importante a resaltar es el patrón geográfico característico que presenta la mortalidad por cardiopatía isquémica, observándose una mortalidad más alta en el sureste de la península y una mortalidad más baja en el norte peninsular y en la Comunidad de Madrid (ilustración 6). La única excepción es Asturias que, siendo una comunidad del norte, presenta una mortalidad relativamente elevada 42. Ilustración 6: Índice de mortalidad por cardiopatía isquémica según Comunidad Autónoma. España La mayor mortalidad por cardiopatía isquémica en 2008 se observó en Canarias, que tuvo una mortalidad un 40% superior a la mortalidad en el conjunto de España, estando ambas provincias canarias entre las primeras comunidades españolas (ilustración 8) 47. Página 24

35 Introducción Ilustración 7: Mortalidad provincial por cardiopatía isquémica según tasas ajustadas por población europea/ habitantes Página 25

36 Introducción Podemos observar como la provincia de Las Palmas ocupó el primer puesto nacional de mortalidad por cardiopatía isquémica en hombres y el segundo en mujeres. Por otro lado, la provincia de Tenerife ocupó el décimo puesto en hombres y el sexto en mujeres 47. El patrón geográfico cuando se tiene en cuenta la mortalidad antes de los 75 años es prácticamente similar al observado con la mortalidad para todos los grupos de edad. No obstante, es preciso resaltar que en Canarias el porcentaje de muertes por debajo de los 75 años es inferior a la media del resto de las comunidades autónomas. Mientras que en la mayoría de las comunidades autónomas ese porcentaje se encuentra al torno al 70%, en Canarias no alcanza el 60%. No por ello, la mortalidad prematura por cardiopatía isquémica deja de ser un importante problema de salud en Canarias. De hecho, el riesgo de mortalidad prematura en Canarias es 1,9 veces más alto que la mortalidad en el País Vasco que es comunidad autónoma con menor mortalidad-; en cambio el riesgo de mortalidad prematura por CI en Canarias es 2,9 veces más alto que la mortalidad en Cantabria que es comunidad autónoma con mayor mortalidad prematura- 42. Así pues, en nuestro país existe una gran variabilidad en la distribución de las tasas de eventos coronarios, de manera que las regiones de mayor incidencia de eventos tienen aproximadamente un riesgo un 50% mayor que las regiones de menor riesgo. Es importante señalar que este patrón que se observa en Canarias se presenta a pesar de contar con una estructura poblacional más joven que la de otras regiones españolas. En el año 2011, Canarias registró un número total de defunciones por causas de corazón de muertes, con una tasa de mortalidad bruta de 116,9. La tasa de mortalidad ajustada por edad para Canarias fue de 89,1, superada por Ceuta: 130,2; Melilla: 116,3; Andalucía: 113,8; Comunidad Valenciana y Asturias: 101,7; Murcia: 97,7; Baleares: 96,8 y Extremadura: 95,0 (Tabla 1). Página 26

37 Introducción Tabla 1: Número de defunciones por enfermedades del corazón, tasa de mortalidad bruta y tasa de mortalidad ajustada por edad, según comunidad autónoma. España Enfermedad cerebrovascular Se ha estimado que los ictus representan casi el 30% de las muertes en el conjunto de la ECV. En 2006 se produjeron muertes en España, lo que supuso una tasa de mortalidad de 74,7 por habitantes. En hombres, las defunciones por ictus representaron el 25% de los fallecimientos y una tasa bruta de mortalidad de 63,8 por ; mientras que en mujeres representaron el 29% y el 85,2 por respectivamente. En el año 2010 representaron fallecimientos ( en hombres y en mujeres) 42. En el año 2011 se registraron fallecimientos, representando una tasa bruta de 62,6 (ajustada por edad de 31,4) 41. La característica epidemiológica más relevante de la mortalidad por ictus en los países industrializados es el descenso tan espectacular ocurrido desde mediados del pasado siglo. Aunque este descenso se ha atribuido al mejor control de la hipertensión arterial, su principal factor de riesgo, la escasa Página 27

38 Introducción información de la que se dispone a cerca del control de la hipertensión en la mayoría de los países impide atribuir este fenómeno a este motivo sin cuestionamiento. Presumiblemente, los factores responsables del descenso de la mortalidad estaban presentes antes de que se difundiera el uso generalizado y más efectivo de los fármacos antihipertensivos. En España, el riesgo de mortalidad por ictus muestra igualmente esta tendencia descendente, de tal forma que la tasa de mortalidad ajustada por edad entre 1990 y 2006 descendió un 50%, tanto en hombres como en mujeres (ilustración 8) 42. Ilustración 8: Tasa de mortalidad ajustada por edad por habitantes por ictus en hombres y mujeres. España Las defunciones por estas enfermedades se producen mayoritariamente en personas de mayores de 74 años de edad, sobre todo en mujeres. En 2006, el 30% de las muertes por ictus en hombres se produjo antes de los 75 años, mientras que en mujeres el porcentaje de defunciones antes de los 75 años fue el 13%. Esa diferencia en la edad de los fallecimientos entre hombres y mujeres se traslada a la diferencia en el riesgo de mortalidad por estas enfermedades entre unos y otras: el riesgo de mortalidad es 1,15 veces mayor en hombres que en mujeres; en cambio, si se tiene en cuenta la mortalidad prematura, es decir los fallecimientos antes de los 75 años de edad, el riesgo de mortalidad por ictus es 1,90 veces mayor en hombres que en mujeres 42. Página 28

39 Introducción España se encuentra entre los cuatro países de la Unión Europea, después de Francia, Austria e Irlanda, con menor mortalidad por ictus. La tasa de mortalidad es un 65% inferior a la media de la Unión Europea. Por su parte, Rumanía, Letonia y Bulgaria son los países de la Unión Europea con mayor mortalidad por esta enfermedad. La tasa de mortalidad por ictus en Rumanía, Letonia y Bulgaria es entre 4 y 6 veces más alta que en los países con menor mortalidad (ilustraciones 9 y 10) 39. Ilustración 9: Índice de mortalidad por ictus en varones. Países de la Unión Europea Ilustración 10: Índice de mortalidad por ictus en mujeres. Países de la Unión Europea Página 29

40 Introducción Como se ha mencionado, los ictus ocurren mayoritariamente en edades avanzadas y comparte algunos factores de riesgo con la cardiopatía isquémica, por tanto, pudiera ser que en los países con menor incidencia de enfermedad isquémica la población en riesgo que llega a las edades avanzadas sea mayor. Sin embargo, este razonamiento no explica lo que ocurre en España y Francia, que presentan una mortalidad relativa baja, o en Letonia y Bulgaria con una mortalidad relativa alta, para ambas manifestaciones clínicas. En cuanto al patrón de distribución geográfica, en España, y al igual que en el caso de la mortalidad por cardiopatía isquémica, la mortalidad por ictus es más alta en la zona del sureste peninsular (figura X). Andalucía, Murcia y Comunidad Valenciana fueron las comunidades autónomas con mayor mortalidad en 2006, siendo un 40%, un 28%, un 11% y un 11% superior, respectivamente, a la de España. Las comunidades de Madrid, Castilla y León y Canarias fueron las comunidades autónomas con una mortalidad más baja, siendo un 30%, un 20% y un 18% inferior a la media del conjunto del Estado 42. Ilustración 11: Índice de mortalidad por ictus según Comunidad Autónoma. España Página 30

41 Introducción Si atendemos a los datos de distribución por provincias, y según datos del 2008, ambas provincias canarias son las que presentan las tasas más bajas de toda España (ilustración 12). Podemos observar cómo en el caso de la mortalidad por ictus, la provincia de Las Palmas ocupó el último puesto en hombres el penúltimo en mujeres. La provincia de Tenerife quedó por debajo de la media nacional 47. Ilustración 12: Mortalidad provincial por ictus según tasas ajustadas por población europea/ habitantes Página 31

42 Introducción En el año 2011 Canarias registró un número total de defunciones por enfermedades cerebrovasculares de 630 muertes, con una tasa de mortalidad bruta de 29,9. La tasa de mortalidad ajustada por edad para Canarias fue de 22.2, superada por todas las restantes comunidades autónomas excepto por la Comunidad de Madrid, que con una tasa de mortalidad ajustada por edad de 20.1 fue la más baja de España 41. Tabla 2: Número de defunciones por enfermedades del corazón, tasa de mortalidad bruta y tasa de mortalidad ajustada por edad, según comunidad autónoma. España Página 32

43 Introducción 1.3. Epidemiología de factores de riesgo cardiovascular en Canarias La población de las islas Canarias, en su gran mayoría culturalmente europea y étnicamente caucasiana pero con permanencia genética de la población aborigen 48, presenta actualmente las tasas más elevadas de mortalidad cardiovascular y de diabetes mellitus del país 41;42. Resulta de un interés evidente el conocer la prevalencia de los principales factores de riesgo en esta población, y verificar así la posible correspondencia entre estas tasas de mortalidad, o bien descartar un posible fenómeno paradójico 49;50. Disponemos del primer y único estudio de una cohorte poblacional representativo de toda la Comunidad que estudia, entre otros, estas prevalencias de los factores de riesgo cardiovascular: estudio CDC de Canarias 51 que describiremos más adelante pues es de este estudio del que parten las calibraciones de las funciones de estimación de riesgo que son objeto de esta tesis. El estudio CDC ha confirmado la elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en relación a otros estudios poblacionales realizados en nuestro país: Estudio ERICE 52, Estudio de Medrano y cols. 53, Estudio ENRICA 54 y Estudio DARIOS 55.Los más recientes son el Estudio DARIOS y el Estudio ENRICA. El primero se trata de un análisis agrupado con datos individuales de 11 estudios de base poblacional (estudio DARIOS) en personas de años en 10 comunidades autónomas españolas, que incluyó a participantes. El segundo, el Estudio ENRICA es un estudio transversal realizado de junio de 2008 a octubre de 2010 sobre personas representativas de la población española no institucionalizada de 18 y más años de edad. Página 33

44 Introducción Con la excepción del tabaquismo, Canarias supera la media nacional (destacando especialmente la obesidad y la diabetes) en tres de los cuatro estudios con los que se han comparado, con la excepción del estudio DARIOS (tabla 3). FACTOR DE RIESGO Estudio HOMBRES MUJERES TABAQUISMO HIPERCOLESTEROLEMIA (CT 250 mg/dl salvo CDC 240 mg/dl y ENRICA 200 mg/dl) HIPERTENSIÓN ARTERIAL ( 140/90 mmhg) DIABETES MELLITUS OBESIDAD (IMC 30) CDC de Canarias DARIOS ENRICA Medrano 41,1 24,3 Estudio ERICE 35,9 13 CDC de Canarias DARIOS ENRICA 48,4 52,1 Medrano 27,3 23,4 Estudio ERICE 19,2 20,7 CDC de Canarias DARIOS ENRICA 38,5 27,8 Medrano 34,8 33 Estudio ERICE 48,5 51 CDC de Canarias DARIOS ENRICA 8 5,7 Medrano 11,7 8,4 Estudio ERICE 8,9 8,7 CDC de Canarias DARIOS ENRICA 24,4 21,4 Medrano 17,9 23,2 Estudio ERICE 21,9 30,1 Tabla 3: Prevalencia de los principales factores de riesgo cardiovascular en distintos estudios nacionales de corte poblacional Página 34

45 Introducción Efectivamente, la situación de Canarias respecto a la situación de la obesidad y de la diabetes mellitus exige una mención especial ya que se presume pueden significar el principal sustrato epidemiológico de las altas tasas de morbimortalidad cardiovascular de esta Comunidad. La mortalidad por diabetes mellitus presenta un patrón geográfico característico, con mayor mortalidad en el sur de la península, en Canarias y en las ciudades de Ceuta y Melilla y una mortalidad más baja en el norte peninsular y en la Comunidad de Madrid (ilustración 13) 42. Ilustración 13: Índice de mortalidad por Diabetes Mellitus según Comunidad Autónoma. España La mayor mortalidad por diabetes en el año 2011 se observaron, por este orden, en Canarias, Ceuta y Melilla, con unas tasas de mortalidad ajustadas por edad de 41.8, 24.1 y 19,4 respectivamente. Canarias multiplicó esta tasa por 16 a la observada en la Comunidad con la tasa más baja (Cantabria con 2,6), y por siete la observada, por ejemplo, en la Comunidad de Madrid (tasa de 6,1). Este mismo año 2011, Canarias presentó una mortalidad por diabetes cuatro veces superior a la del conjunto de España 41. Página 35

46 Introducción Cuando se tiene en cuenta la mortalidad antes de los 75 años, el patrón geográfico es prácticamente similar al observado con la mortalidad para el conjunto de la población. Un hecho especialmente a destacar es en Canarias, junto con Ceuta y Melilla, presenta las mayores tasas de mortalidad prematura por diabetes, donde alrededor de un 30% de las defunciones ocurren en menores de 75 años, frente al 20% del conjunto del Estado. Las diferencias en el riesgo de mortalidad por diabetes entre las Comunidades con mayor y menor mortalidad (Canarias y Cantabria y Madrid respectivamente) son mayores en la mortalidad prematura: mientras que la tasa de mortalidad por diabetes en Canarias es 4,8 veces más alta que en Madrid, cuando se tiene en cuenta la mortalidad prematura, este riesgo relativo pasa a ser de 5,7 42. La distribución geográfica de la mortalidad por diabetes es bastante similar a la de la frecuencia de obesidad, su principal factor de riesgo, pues más del 90% de los diabéticos presentan sobrepeso u obesidad. Así, Andalucía, Canarias, Extremadura o Castilla La Mancha son las comunidades autónomas con mayor riesgo de mortalidad por diabetes y con mayor frecuencia de obesidad. No es de extrañar, siendo como son tanto la diabetes como la obesidad factores de riesgo de la enfermedad isquémica del corazón, que la distribución geográfica del riesgo de muerte por esta enfermedad (figura 3), también coincida con la de aquellas 42. Si a la prevalencia de la obesidad en Canarias (cercana al 30% en ambos sexos), añadimos la de sobrepeso (45% en varones y 33% en mujeres), obtendríamos una prevalencia de sobrepeso-obesidad aproximadamente del 70%, lo que nos situaría en los primeros puestos de España y de Europa. Si a ello añadimos el porcentaje significativo de personas que progresarán a obesidad, la situación resulta ciertamente alarmante. Podemos concluir que, aunque la mortalidad y morbilidad cardiovascular presentan en España valores inferiores a otros países occidentales, existen diferencias notables entre las diversas Comunidades Autónomas, y en general Página 36

47 Introducción su tendencia será a aumentar a lo largo de las próximas décadas, por lo que resulta necesario intensificar las estrategias preventivas. Canarias presenta una situación de franca desventaja, sufriendo las tasas más sobresalientes de mortalidad por cardiopatía isquémica y diabetes, y con una alta prevalencia de los principales factores de riesgo cardiovascular, especialmente obesidad Consideraciones sobre la epidemiología cardiovascular y los factores de riesgo La epidemiología cardiovascular tuvo sus inicios en los años treinta como consecuencia de los cambios en los patrones de morbimortalidad que comenzó a experimentar los países más industrializados. Como respuesta a ello, en la década de los años cincuenta se pusieron en marcha una serie de estudios encaminados a estudiar las causas de la enfermedad cardiovascular. Algunos años después se empezaron a conocer los mecanismos fisiológicos y factores asociados como consecuencia de los resultados de los estudios que se iniciaron con este fin, tales como Twin Cities Prospective Study 56, MRFIT 17, Seven Countries 57, ERICA 58 y, muy especialmente, el Framingham Herat Study Framingam Heart Study Quizá el estudio que más conocimiento ha aportado sobre la historia natural de la ECV es el Estudio de Framingham. Datos de más de 50 años de seguimiento de la cohorte original de Framingham y 25 años de la descendencia de la cohorte original han arrojado diversas observaciones demográficas, que conceptualmente son extrapolables a la mayoría de las poblaciones y al momento actual. Es de este estudio del que se deriva uno los métodos predictivos que va a ser objeto de análisis comparativo en la presente tesis. En el año 1948 el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos inició el Framingham Heart Study (FHS) para depender un año más tarde del National Página 37

48 Introducción Heart Institute (actualmente National Heart, Lung and Blood Institute). Se desarrolló en la cuidad de Framingham (a 32 Kms. de Boston-Massachusetts) debido a la estabilidad de la población, a la colaboración de los médicos y a que ya en ella se había llevado a cabo con éxito otro estudio de base poblacional sobre tuberculosis. El primer director del proyecto fue el Dr. Thomas Doyle Dawber y unos años después el liderazgo pasó al Dr. Williams B Kannel y, aunque el estudio se diseñó para una duración de veinte años y un comité que revisó en 1970 los datos obtenidos y recomendó que se suspendiera dado que las hipótesis más importantes ya habían sido adecuadamente examinadas, Thomas Dawber buscó fondos de otras fuentes y, con la ayuda del Centro Médico de la Universidad de Boston, consiguió prolongar la duración del estudio 59. La primera cohorte la formaron habitantes sanos, de entre 30 y 60 años de edad y que se someten a exámenes de salud bianuales hasta el día de hoy. En 1971 se seleccionaron descendientes (y sus cónyuges) de la cohorte original para su inclusión en el Offspring Study. Por último, en 2002 un total de personas se incluyeron a la cohorte de tercera generación (Third Generation) del estudio 60. Este estudio ha generado un sin fin de hallazgos sumamente relevantes, algunos de los cuales se representan en la ilustración Asociación del tabaquismo con la EC 1971 Inicio del Framingham Offspring Study 1988 Asociación directa de PAS aislada con EC 2002 Inicio del Framingham Third Generation Study 1948 Inicio del Framingham Heart Study 1957 La hipertensión y el colesterol aumentan el riesgo de EC 1967 Asociación de la obesidad y la actividad física con la EC 1977 Asociación de triglicérido y lipoproteinas con la EC 1994 Descripción de FR para la fibrilación auricular Se introduce el término de Factor de Riesgo 1970 La hipertensión arterial aumenta el riesgo de ictus 1978 Asociación de la fibrilación auricular con el ictus 1996 Descripción de la evolución de la HTA a la insuf. cardiaca 1964 Primer Informe sobre Ictus 1974 Asociación de la diabetes con la enfermedad cardiovascular 1988 Asociación inversa del chdl con la mortalidad 1998 Elaboración de nuevos modelos para predicción del R. Coronario Ilustración 14: Algunos de los principales resultados del Framingham Heart Study Página 38

49 Introducción Unos de las aportaciones del Framingham Heart Study que más impacto ha podido tener en el devenir de la medicina es el haber acuñado en el año 1961 el término de "factor de riesgo", que motivó un cambio radical en los planteamientos clásicos de la medicina preventiva. En relación con la ilustración anterior, y después de todos estos años, resulta interesante conocer las principales hipótesis que se querían afirmar o descartar en este estudio. Por ejemplo, las primeras hipótesis que se probaron en los primeros veinticuatro años del estudio fueron: 1. La cardiopatía coronaria aumenta con la edad. 2. Las personas con hipertensión desarrollan más cardiopatía coronaria que las normotensas. 3. El colesterol elevado está asociado con el riesgo de cardiopatía coronaria. 4. Hay aumento del riesgo del desarrollo de la enfermedad coronaria en los pacientes con diabetes mellitus. 5. El consumo de cigarrillos está asociado con aumento de la frecuencia de la cardiopatía coronaria Factores de riesgo cardiovascular y su valor predictivo Como hemos señalado, la epidemiología cardiovascular moderna se basa en el concepto probabilística del riesgo, entendido como la probabilidad de presentar un evento cardiovascular en función de la presencia o ausencia de determinadas características biológicas o sociodemográficas. Entendemos como factor de riesgo como un elemento o característica mensurable que tiene una relación causal con un aumento de frecuencia de una enfermedad y constituye un factor predictivo independiente y significativo del riesgo de presentar el evento o la enfermedad en estudio. Surgen así los conceptos tan familiares y ampliamente aceptados de riesgo cardiovascular y factor de riesgo 19. Página 39

50 Introducción Tan sólo cuatro años después del inicio del Framingham Heart Study se asoció los niveles alto de colesterol y de la presión arterial como factores importantes en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular 61, pero la investigación epidemiológica ha sido verdaderamente pródiga en identificar variables relacionadas con el riesgo cardiovascular. Como ya se ha indicado al inicio de esta Introducción, se han publicado estudios que muestran que los eventos cardiovasculares podrían ocurrir hasta en un 50% de los casos en ausencia de los factores de riesgo clásicos - hipertensión, tabaquismo y dislipemia- 2;3, no obstante, estudios posteriores demuestran que estos factores de riesgo son determinantes en la incidencia de la enfermedad cardiovascular 4-7 y actualmente no se cuestiona la necesidad sanitaria de identificar a los grupos poblacionales en situación de alto riesgo para prevenir, o al menos retrasar, la aparición de la enfermedad y sus consecuencias. Por otro lado, también resulta de interés recordar nuevamente el efecto sinérgico entre los distintos factores de riesgo (ilustración 15) que exige el abordaje multifactorial de la enfermedad cardiovascular. Desde el estudio de Framingham Heart Study se conoce que a medida que se van sumando factores de riesgo, la incidencia de eventos cardiovasculares se incrementa de forma progresiva 18;19. A modo de ejemplo, en el Pooling Project, la incidencia de episodios coronarios fue de 20/1.000 en individuos sin factores de riesgo cardiovascular, y aumentó a 48/1.000 cuando existía un factor de riesgo, a 90/1.000 con dos factores y a 171/1.000 con tres factores de riesgo, es decir, ocho veces más que un sujeto sin factores de riesgo 62. Hábito tabáquico X1,6 X 4,5 X3 X6 X16 X4 X9 HTA (TAS > 195 mmhg) Hipercolesterolemia (CT > 330 md/dl) Ilustración 15: Esquema de Kennel sobre la acción sinérgica de los tres principales factores de riesgo coronario Página 40

51 Introducción Si bien la correlación entre las tasas de incidencias de enfermedad y mortalidad cardiovascular con las prevalencias de los factores de riesgo no está exenta de paradojas 49 y a una gran variabilidad geográfica 39;63, el conocimiento de éstas permiten adoptar medidas sanitarias, especialmente de intervención, sobre los sujetos portadores de los factores de riesgo modificables. Respecto a su clasificación o categorización de los factores de riesgo cardiovascular, han existido diversas propuestas 64 ; se han clasificado como clásicos (edad, tabaco, hipertensión y dislipemia) y no clásicos ; mayores (tabaco, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus) y menores o asociados o predisponentes (obesidad, sedentarismo, etc.), "emergentes" Posteriormente se ha ido instaurando la clasificación en factores de riesgo mayores, subyacentes y emergentes 65 que se detalla en la tabla 4. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Factores de Riesgo Cardiovascular Mayores Factores de Riesgo Cardiovascular Subyacentes Otros Factores de Riesgo Cardiovascular Tabaquismo Presión arterial elevada LDLc elevado Glucemia elevada HDLc disminuido Edad avanzada Sobrepeso / Obesidad Inactividad física Dieta aterogénica Estrés socioeconómico / psicosocial Historia familiar de ECV prematura Factores genéticos y raciales Factores lipídicos: triglicéridos apolipoproteinas lipoproteína (a) Subfracciones lipoproteicas Factores no lipídicos: Resistencia a la insulina Marcadores protombóticos Marcadores proinflamatorios Aterosclerosis subclínica Tabla 4: Clasificación de los factores de riesgo cardiovascular Página 41

52 Introducción Aunque el número de factores de riesgo asociados a la enfermedad cardiovascular es enorme y creciente 50;66, resulta de interés conocer si los factores emergentes aportarían precisión en la predicción de eventos; pero este extremo es un hecho poco conocido y el estudio más importante publicado que explora esta cuestión, en el que se incluían diez nuevos biomarcadores, concluyó que éstos aportan escaso valor predictivo a los factores clásicos 67;68. Seguidamente se expondrán algunas consideraciones de interés sobre los principales factores de riesgos que son utilizados para la estimación del riesgo cardiovascular en las ecuaciones que son objeto de análisis en la presente tesis. Edad y Sexo La prevalencia de enfermedad cardiovascular se incrementa con la edad y constituye un factor de riesgo cardiovascular independiente y refleja la exposición prolongada a los factores de riesgo y la acumulación progresiva de aterosclerosis 34. La presencia de una aterosclerosis avanzada supone el peligro de la ruptura de placas con el consiguiente evento vascular. Este peligro es independiente a la concurrencia de factores de riesgo, los cuales actúan como promotores de la aterosclerosis vascular. Así pues, se puede establecer la edad como una variable subrogada de riesgo vascular por la presencia de placas ateroscleróticas. Sin embargo, es importante señalar que el poder predictivo de los factores de riesgo clásicos, especialmente la hipertensión arterial 69 y la dislipemia, se atenúa con la edad avanzada 64;70. Para casi todas las edades el riesgo de enfermedad cardiovascular es mayor en varones que en mujeres, si bien esta diferencia tiende a igualarse a partir de los 75 años 69. A partir de la cohorte de Framingham se conoce que la incidencia de eventos coronarios aumenta en rápida progresión con la edad y que las mujeres tienen tasas correspondientes a 10 años menos que las de los Página 42

53 Introducción varones (un «retardo» medio de 10 años en las tasas de incidencia). Para el caso de infarto de miocardio y muerte súbita, el retardo de las tasas de incidencia en las mujeres es alrededor de 20 años, aunque el margen disminuye a edades avanzadas 71. La incidencia general de la enfermedad coronaria a edades entre 65 y 94 años se duplica en los varones y se triplica en las mujeres respecto a edades entre 35 y 64 años. En mujeres premenopáusicas las manifestaciones más graves de la enfermedad coronaria, como el infarto de miocardio y la muerte súbita, son relativamente raras. Después de la menopausia, la incidencia y la gravedad de la enfermedad coronaria aumentan rápidamente y alcanzan tasas 3 veces mayores en posmenopáusicas que en posmenopáusicas de la misma edad 72. Existe una relación general de que, por debajo de los 65 años, la tasa anual de incidencia de eventos coronarios en varones supera la tasa de todos los otros eventos ateroscleróticos combinados, mientras que en las mujeres la tasa de eventos coronarios iguala la tasa de todos los otros eventos ateroscleróticos combinados. Más allá de los 65 años, la enfermedad coronaria sigue siendo la más incidente de todos los eventos secundarios a la aterosclerosis. Hipercolesterolemia Existe una clara asociación entre el aumento de colesterol total y del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y el riesgo de enfermedad cardiovascular, tanto en pacientes sin enfermedad previa como en aquellos que ya han presentado algún evento cardiovascular 17; Esto es aplicable tanto a hombres como a mujeres, aunque éstas suelen presentar un riesgo menor, sobre todo en edad premenopáusica como ya se ha señalado 76. Efectivamente, varios estudios prospectivos han demostrado una relación lineal constante entre el riesgo relativo cardiovascular y los valores de colesterol total en el rango de 155 a 310 mg/dl 77;78. Una asociación más débil se ha demostrado con la enfermedad cerebrovascular isquémica. En cualquier caso, también las personas con alto riesgo cardiovascular y niveles de LDLc Página 43

54 Introducción bajos o normales pueden beneficiarse de la reducción del colesterol 79;80 y los beneficios absolutos son directamente proporcionales al riesgo individual absoluto y a la reducción absoluta de colesterol conseguida 81;82. El HDL-C predice de manera independiente el riesgo cardiovascular 34;83;84. En el Framingham Heart Study, la ratio CT:HDL se mostró ser mejor predictor de eventos cardiovasculares que el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL o triglicéridos considerados independientemente. Un HDL-C bajo incrementa el riesgo cardiovascular pero un HDLc elevado no necesariamente implica un riesgo bajo, si bien cifras superiores a 60 mg/dl se consideran como un factor de riesgo negativo 84;85. Aunque existen algunos estudios que concluyen que los triglicéridos son un factor de riesgo independiente para la ECV 86, la asociación no es tan fuerte como lo es para la hipercolesterolemia 87. Por otra parte el concepto de independencia de los efectos de los triglicéridos en el riesgo cardiovascular tiene, en este caso, un sentido limitado dada la compleja y multifactorial fisiopatología implicada, ya que, entre otras variables, la hipertrigliceridemia está asociada a otros mecanismos que favorecen la enfermedad cardiovascular: síndrome metabólico, diabetes, bajo consumo de frutas y hortalizas, obesidad y sedentarismo 85. Unos niveles de triglicéridos por encima de 150 mg/dl se consideran un marcador del incremento del riesgo cardiovascular, pero no se consideran un objetivo terapéutico 25;28-30;88. Hipertensión arterial La hipertensión arterial es la principal causa de ictus y contribuye a un incremento de riesgo de episodios de infarto recurrente en pacientes coronarios. Además de constituir un importante factor de riesgo para la enfermedad coronaria y cerebrovascular, también lo es para la insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, en hombres y en mujeres. Página 44

55 Introducción A partir de los 40 años la presión arterial está directamente relacionada con la mortalidad cardiovascular desde cifras desde los 115 mmhg. de TAS y desde los 75 mmhg. de TAD 89;90. Por cada 10 mmhg. de reducción de la presión arterial sistólica o 5 mm. de reducción de la presión arterial diastólica en las edades comprendidas entre los 40 y los 69 años hay una disminución del 40% del riesgo de enfermedad cerebrovascular y un del 30% de mortalidad por enfermedad cardiaca y otras enfermedades de causa vascular 69. Tabaquismo El tabaquismo aumenta el riesgo coronario en todas las edades y en ambos sexos, aunque tiene una mayor trascendencia como factor de riesgo en pacientes jóvenes. Además, la relación entre la cantidad consumida y enfermedad cardiovascular es continua, siendo el riesgo de enfermedad coronaria 2-3 veces mayor en fumadores y guarda relación con la cantidad diaria de cigarrillos y con la duración del hábito 91. El tabaquismo es el factor de riesgo coronario modificable más importante en la enfermedad coronaria prematura y se asocia con el 20-25% de la mortalidad coronaria. El descenso de la mortalidad cardiovascular en los últimos treinta años en países desarrollados se asocia con el descenso del hábito tabáquico. Diabetes mellitus Actualmente es indiscutible la fuerte relación existente entre la presencia de diabetes y enfermedad cardiovascular. Existe una fuerte evidencia que la diabetes mellitus, especialmente la tipo 2, confiere un alto riesgo de enfermedad vascular y sus complicaciones. El riesgo de enfermedad cardiovascular se observa especialmente en los diabéticos que presentan un mal control de las cifras de presión arterial y de lípidos, si bien además el riesgo tiene una relación contínua y directa con las concentraciones de hemoglobina glicada (HbA1c) 92;93. Página 45

56 Introducción Sin embargo es motivo de continua polémica la cuantía de este riesgo. En 1998 se propone que los pacientes diabéticos deben de ser considerados como equivalentes coronarios tras publicarse los resultados del estudio de Haffner y cols. que señalaba que la probabilidad de un diabético de presentar un primer evento coronario era similar que de un paciente coronario no diabético para sufrir un segundo evento 94, además otros estudios habían demostrado una mortalidad similar entre los pacientes diabéticos y los pacientes coronarios no diabéticos 95;96. Poco tiempo después, el grupo de Tayside publica la réplica con un estudio metodológicamente más correcto 97 poniendo en evidencia los errores del estudio de Haffner y cols. En este estudio, el riesgo que tenían los diabéticos era significativamente menor que el de los pacientes que ya hubieran tenido un infarto previamente. A partir de ese momento surgieron diversos estudios apoyando una u otra hipótesis, incluyendo varios metaanálisis que mayoritariamente apoyaban la hipótesis del grupo de Tayside 98. En España se ha publicado un estudio que reproduce la metodología de ambos autores y que demuestra que el RCV del diabético es significativamente inferior al del infartado previamente (OR de 0,34 para IAM, 0,12 para mortalidad coronaria, 0,39 para mortalidad global) 99. Globalmente, los estudios han demostrado que el riesgo cardiovascular de un varón con diabetes es aproximadamente 2-3 veces superior que el de uno que no tuviera la enfermedad. En la mujer diabética se incrementa aún más este riesgo, llegando a alcanzar las 4-6 veces 100 (tabla 5). Se estima que el diagnóstico de diabetes mellitus conlleva de promedio una reducción de 7 años en la esperanza de vida 101 y un incremento de la edad de la pared arterial ( edad vascular ) de hasta 15 años 102. Página 46

57 Introducción Tabla 5: Incidencia media anual (%) de episodios cardiovasculares en población diabética y no diabética (Framingham) Aunque la hiperglucemia en pacientes con diabetes puede incrementar el riesgo de la misma manera que el resto de los factores de riesgo 34, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con frecuencia tienen sobrepeso u obesidad así como hábito sedentario, y conllevan múltiples factores de riesgo metabólico, constituyendo frecuentemente el síndrome metabólico: resistencia a la insulina, hipertensión, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo y estado protombótico. Diversos estudios han explorado la capacidad predictiva del síndrome metabólico y, de forma general, se estima que el riesgo medio está aumentado aproximadamente dos veces para la enfermedad cardiovascular y entre tres y cinco veces para la diabetes mellitus tipo 2 en aquellos individuos con síndrome metabólico Página 47

58 Introducción Hipertrofia Ventricular Izquierda Se que conocen diversas alteraciones electrocardiográficas que presentan valor predictivo de enfermedad vascular. Respecto a la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), el estudio de Framingham mostró que la HVI detectada electrocardiográficamente tiene un fuerte poder predictivo. Además, es bien conocido que la hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante para la HVI. En la actualidad, la HVI está claramente establecida como factor de riesgo independiente de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca e ictus; además está claramente asociada a un incremento de mortalidad cardiovascular 106, especialmente la que presenta morfología concéntrica 107, pero incluso el remodelamiento cardíaco, medido mediante ecocardiografía, sin hipertrofia del ventrículo izquierdo, manifestado mediante un incremento del llamado grosor relativo de la pared, incrementa el riesgo de morbilidad y mortalidad vascular. Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura El riesgo de evento coronario se incrementa cuando se tienen antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura. Se define como la presencia, en los familiares de primer grado (padres o hermanos), de antecedentes de enfermedad cardiovascular (angina, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio o enfermedad cerebrovascular isquémica) antes de los 55 años en los varones o antes de los 65 años en las mujeres 108. En las personas con antecedentes familiares de enfermedad coronaria el riesgo de un evento coronario es aproximadamente el doble 109. El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en los hombres con un antecedente familiar de este tipo es ligeramente inferior al doble del de los varones que no lo presentan; riesgo relativo (RR): 1,89 (95% IC, 1,23-2,91) 110. Página 48

59 Introducción En estos casos, las funciones de estimación de riesgo infraestiman la probabilidad de evento cardiovascular. En caso particular de la ecuación de Framingham (Anderson 1991), esta situación se compensa multiplicando por 1,3 el riesgo Concepto de riesgo cardiovascular y riesgo coronario La estimación del riesgo cardiovascular se realiza en base a los principales factores de riesgo cardiovascular: edad/sexo, hipertensión, diabetes mellitus, dislipemia, (aumento de colesterol total, del colesterol LDL y/o disminución del colesterol HDL) y tabaquismo 64, si bien otras funciones de predicción han incluido otros factores. Como ya se ha señalado anteriormente, el riesgo cardiovascular establece la probabilidad de sufrir una enfermedad cardiovascular en un determinado periodo de tiempo, generalmente 5 ó 10 años. Clásicamente, las enfermedades incluidas dentro del concepto de riesgo cardiovascular son: la cardiopatía isquémica, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopatía periférica, y dentro riesgo coronario sólo la cardiopatía isquémica. Sin embargo, se habla de riesgo coronario o cardiovascular indistintamente, aspecto no exento de controversias. Si bien en las publicaciones originales se establecía ya que ambos términos se correlacionan bien 112, otros autores proponen funciones ajustadas según la manifestación a estimar, o bien que el riesgo coronario estimado se multiplique por 1,3 para calcular el riesgo cardiovascular 111. La equivalencia aproximada entre los distintos riesgos es la siguiente: si el riesgo de infarto se multiplica por 1,5, se obtiene el riesgo coronario, y si éste se multiplica por 1,3, se obtendría el riesgo cardiovascular 113. A efectos prácticos el riesgo coronario es una aproximación razonable del riesgo cardiovascular 112. Página 49

60 Introducción Pero se deben hacer otras puntualizaciones, pues dentro del concepto de riesgo coronario se distinguen dos tipos: el riesgo coronario total y el riesgo coronario restringido. Dentro de riesgo coronario total se incluye: ángor estable, ángor inestable, infarto de miocardio silente o sintomático y muerte coronaria. Por su parte, dentro del término riesgo coronario restringido se incluye: infarto de miocardio sintomático y muerte coronaria. Finalmente, podemos distinguir el riesgo cardiovascular global que incluye: ángor estable o inestable, infarto de miocardio silente o sintomático, ictus, accidente isquémico transitorio, claudicación intermitente, estenosis carotídea y otras manifestaciones ateroescleróticas periféricas, insuficiencia cardiaca y muerte por causa cardiovascular y riesgo de muerte cardiovascular que incluye: muerte coronaria y muerte cerebrovascular Principales métodos de predicción del riesgo cardiovascular Como ya se ha señalado, la estimación del riesgo cardiovascular ha constituido la piedra angular de las últimas guías clínicas de prevención cardiovascular 25-30;90, posibilitándose la valoración global de la situación de riesgo del paciente al ponderarse los factores y circunstancias clínicas existentes en cada individuo. La mayoría de los métodos diseñados están basados en los datos aportados por el mayor estudio epidemiológico de cohortes existente, el Framingham Heart Study 32. Esta metodología de trabajo, tomando las decisiones en base a riesgos vasculares, comporta una serie de ventajas, entre las que destacan: 1. Se establece un nuevo objetivo primordial: disminuir el riesgo cardiovascular del paciente, más allá del simple control de parámetros intermedios. 2. Aporta un dato objetivable y medible (probabilidad) que nos informa de la evolución e impacto en el tiempo de las intervenciones. Página 50

61 Introducción 3. Pondera en su justa medida la importancia de cada factor en cada paciente, no permitiendo que se produzca un efecto eclipse entre los factores, esto es, que se prioricen unos factores u otros por criterios no puramente clínicos. 4. Permite identificar a los pacientes de alto riesgo que son subsidiarios de intervenciones más precoces e intensas. 5. Sirve para motivar a los pacientes en la adherencia a las medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas prescritas. 6. Permite modular la intensidad de la intervención en cada factor de riesgo y su impacto en el riesgo global así como su evolución en el tiempo. 7. Facilita la toma de decisiones para la introducción de medidas farmacológicas, especialmente antiagregación, hipolipemiantes y antihipertensivos, así como fármacos vasculoprotectores según cada caso (betabloqueantes, IECAs, estatinas). Los métodos de estimación del riesgo cardiovascular los podemos clasificar en "métodos categóricos o cualitativos" y "métodos cuantitativos". Los primeros, los métodos categóricos o cualitativos, realizan las estimaciones en base a cualidades del individuo. El ejemplo más conocido, y ya clásica, es quizá la tabla de predicción de riesgo cardiovascular de la OMS/SIH (ilustración 16) 114 : Ilustración 16: Tabla de estratificación de riesgo cardiovascular según la OMS-SIH En general, los métodos cualitativos presentan como principal ventaja su facilidad de uso (no precisan cálculos matemáticos) pero también presentan Página 51

62 Introducción una serie de limitaciones que han conllevado numerosas críticas, de tal forma que últimamente han proliferado más los métodos cuantitativos. Entre estas limitaciones destacan: se da mayor protagonismo a un determinado factor de riesgo (en el caso de la señalada tabla de la OMS/SIH sería la hipertensión arterial), son menos discriminativas, más groseras y, finalmente, tienden a ser más intervencionistas 115;116. Los métodos cuantitativos, como su nombre indica, cuantifica asignando una puntuación a cada factor de riesgo que pondera, obteniéndose una puntuación determinada que, trasladándose cando proceda a una tabla de conversión, nos señala la probabilidad de riesgo de evento en un periodo de tiempo según se haya ajustada la tabla, pero que habitualmente son cinco o diez años. La tabla más difundida como método cuantitativo es la Tabla de Anderson de ;22;112 basada en el estudio de Framingham (ilustración 17). En ella se ponderan cinco factores de riesgo como variables continuas (edad y sexo, colesterol total, colesterol HDL y presión arterial sistólica) y tres como variables dicotómicas (tabaquismo, diabetes e hipertrofia ventricular izquierda). Si bien la ecuación permite estimaciones de riesgos entre los cuatro y doce años, la versión original está ajustada para la predicción a los diez años. Esta tabla es la más difundida y ampliamente utilizada, habiendo sido validada en distintos estudios; al ser objeto principal de la presente tesis, será analizada más detalladamente posteriormente. No obstante, como el resto de las funciones, presenta también importantes limitaciones que serán expuestas más adelante. Las tablas de predicción no sólo se diferencian en cuanto si son métodos cuanti o cualitativos. Existen otras diferencias que condicionan las estimaciones Página 52

63 Introducción obtenidas según el instrumento empleado. Las principales diferencias que podemos encontrar en las diversas tablas de predicción de riesgo son: 1. Los factores de riesgo cardiovascular que son ponderados. No todas la tablas de predicción contemplan los mismos factores, si bien la mayoría incluyen los factores de riesgo mayores. Otros factores, tales como presión arterial diastólica, colesterol LDL, triglicéridos, menopausia, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, etc. están presentes o ausentes según qué tablas utilicemos. 2. Prevención primaria versus prevención secundaria. La mayoría de las tablas están diseñadas para el cálculo de un primer evento vascular, es decir, prevención primaria; sin embargo, otras están diseñadas para la estimación de recurrencias e, incluso existen para ambos. El valor de la estimación de las recurrencia es puramente pronóstico, pues en lo relativo a la toma de decisiones para moderar la intensidad y para determinar la intervención farmacológica no varían una vez que ha debutado la enfermedad. 3. Poblaciones en las que se basan. Extremo éste de especial interés y repercusión. La gran mayoría de las tablas existentes provienen, como ya se ha señalado, del estudio de Framingham, población norteamericana de conocido elevado riesgo cardiovascular, por lo que la validez externa, la extrapolación y aplicación de estas tablas en otras poblaciones, es discutible. Algunas de estas tablas han podido ser validadas en poblaciones diferentes pero igualmente de alto riesgo 117, pero también ha demostrando una sobrestimación del riesgo en poblaciones con riesgo medio o bajo Aunque disponemos de tablas basadas en otras poblaciones (de Munich con el estudio PROCAM 127, entre otras), son tablas con limitaciones metodológicas y de discutida validez externa 119. Se han publicados tablas basadas en estudios con poblaciones europeas SCORE 128, ajustadas según los riesgos basales de cada país. 4. Periodo de tiempo de la estimación del riesgo. Este periodo puede ser variable: dos, cuatro, cinco y diez años. En prevención secundaria se Página 53

64 Introducción utilizan los periodos cortos (uno, dos o cinco años) y en prevención secundaria periodos de tiempo mayores (cinco y diez años). Algunos autores preconizan la utilización de los cinco años por adaptarse a la duración promedio de los grandes ensayos clínicos Definición de las variables (acontecimientos) que predice. Este punto es de extraordinario interés por dos aspectos: a. Porque justifica la mayoría de los resultados discordantes entre las distintas tablas. Así pues, podemos distinguir tablas diseñadas para estimar la probabilidad de sufrir eventos coronarios restringidos (infarto de miocardio silente o manifiesto, angina inestable y muerte coronaria), eventos coronarios totales (los anteriormente señalados más angina de pecho), eventos cardiovasculares globales (incluyen además ictus, ateromatosis periférica e insuficiencia cardiaca) y, finalmente las que predicen sólo eventos cardiovasculares fatales. En términos generales, se pueden establecer las siguientes relaciones: el riesgo coronario restringido por 1,5 obtiene una aproximación al riesgo coronario total 133, y éste multiplicado por 1,3 estimaría el riesgo cardiovascular 111, si bien generalmente se acepta que el riesgo coronario total es extrapolable al riesgo cardiovascular global 22;112. b. La mayor importancia de este punto radica en que la definición de los riesgos en los estudios epidemiológicos no suelen ser concordantes con los utilizados en los ensayos clínicos con fármacos (variables primarias y secundarias), significando este extremo un punto de importante controversia por sus implicaciones en lo que a la intervención farmacológica se refiere. 6. Estratificaciones de los grupos de riesgo. Las distintas tablas nos presentan a menudo diversos umbrales discordantes de estratificación de riesgos con su correspondencia en probabilidad que, a veces, también resultan discrepantes. Estos pueden variar entre muy bajo riesgo, bajo riesgo, riesgo moderado, riesgo alto y riesgo muy Página 54

65 Introducción alto. El umbral más consensuado es el de alto riesgo para una probabilidad igual o superior al 20% de sufrir un primer evento en los siguientes 10 años 113;134. Se corresponde esta probabilidad a la que presentaron los pacientes del estudio de Framingham cuando debutaron con una enfermedad coronaria 64;113. Finalmente, hay que tener presente los "modificadores del riesgo", de tal forma que, una vez calculado el riesgo, debe tenerse en cuenta que el riesgo puede ser superior al indicado en la tabla en los siguientes casos: sedentarismo, obesidad central, pacientes con historia familiar de enfermedad cardiovascular precoz (multiplica el riesgo por 1,7 en mujeres y por 2 en varones), personas con problemas de adaptación social, niveles bajos de apo- A1 o elevados de triglicéridos, lipoproteína A, fibrinógeno o proteína C reactiva ultrasensible y los asintomáticos con evidencia de aterosclerosis subclínica, como por ejemplo un índice tobillo/brazo reducido o alteraciones en pruebas de imagen, como ecografía carotídea o TAC Principales tablas de predicción de riesgo La tabla de predicción de riesgo ideal debiera cumplir una serie de condiciones básicas: 1. Que determine el riesgo cardiovascular global: la etiología de la cardiopatía isquémica, ictus aterotrombótico y claudicación intermitente es similar, y por tanto recientes ensayos clínicos han demostrado que diversas intervenciones terapéuticas previenen no sólo los eventos coronarios, sino también el ictus isquémico y la enfermedad arterial periférica. Por tanto, las decisiones a cerca del abordaje de los pacientes deben estar orientadas por la estimación del riesgo global, y no sólo coronario. 2. Que estuviera basada en datos de la población a la que se van aplicar: el riesgo absoluto depende de la población de padecer una enfermedad cardiovascular. Las peculiaridades geográficas en la Página 55

66 Introducción distribución de las enfermedades y de sus factores de riesgo exigen métodos específicos propios de cada población. 3. Que no omita factores de riesgo de importante valor predictivo, especialmente la diabetes y el colesterol HDL 73;93; Se sea un método fácil de aplicar en la realidad de la práctica clínica. En este apartado se van a mostrar las tablas de predicción de riesgo vascular en atención primaria más relevantes, con una breve descripción de las características más importantes. Tan sólo se realizarán unas consideraciones más detalladas para las tablas de Anderson 22, por tratarse de la más utilizada y que más se aproxima al método ideal y por ser objeto de comparación en su versión calibrada para Canarias 35 en la presente tesis. También se detallarán las tablas del Proyecto SCORE 128, por estar adecuadas a la población europea, por ser las recomendadas por la mayoría de las sociedades científicas europeas más relevantes y por ser también objeto de calibración y comparación de la presente tesis. Y, finalmente, las tablas del estudio REGICOR 137, por tratarse hasta la fecha la aproximación más rigurosa a la situación española y haber sido su método de calibración el referente para la calibración para Canarias Tabla de Anderson o Tabla de Framingham Clásica La Tabla de Anderson es la tabla de predicción de riesgo coronario más ampliamente utilizada y contrastada. Basada en los datos obtenidos de la población incluida en el estudio de Framingham Heart Study, también se le denomina Tabla de Framingham clásica. Esta tabla, publicada en 1991, se basó en la ecuación que previamente se había elaborado en el Framingham Heart Study y publicada en 1976 por Kannel 18 mejorando su poder predictivo al disponerse ya de mayor información y de un grupo más amplio y numeroso de población (se incluye la segunda Página 56

67 Introducción generación del estudio). Las dos principales mejoras de esta tabla sobre la anterior fueron: a) mayor número de población incluida, especialmente relevante en el rango de edad de mayores de 60 años, pues la primera generación del estudio ya superaban los 50 años de edad; b) se incorporan datos de niveles de HDLc que anteriormente no se disponían dado que su determinación sistemática sólo se inició a partir de 1968, habiéndose previamente evidenciado el importante valor predictivo de esta lipoproteina. Factores ponderados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes, 7) Hipertrofia ventricular izquierda. Tipo de prevención Primaria: estima la probabilidad de un primer evento Tiempo de predicción 10 años Evento estimado Riesgo coronario total Población basal Norteamericana Grupos estratificados Dos. Identifica a los pacientes de alto riesgo Año de publicación 1991 Referencia bibliográfica Anderson KM, Wilson PW, Odel PMl, Kannel WB. principal An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation : Mujeres Puntos Varones Puntos chdl Puntos Colesterol Puntos PAS Puntos Otros Puntos ( edad ) ( edad ) ( mg/dl ) ( mg/dl ) Factores Tabaquismo Diabetes: Varones Mujeres HVI Ilustración 17: Tabla de Anderson o "Tabla de Framingham clásica" Página 57

68 Introducción Si bien el rango de edad de la población incluida en el Framingham Heart Study comprendía desde los 12 a los 82 años, la población utilizada para la elaboración de la ecuación de esta tabla se comprendía entre los 30 y 74 años (5.573 personas mujeres y hombre-) y que cumplieran los siguientes criterios: 1. Disponibilidad de medidas de presión arterial sistólica y diastólica. 2. Situación respecto al hábito tabáquico. 3. Determinaciones de colesterol total y HDLc. 4. Diagnóstico (si o no) de diabetes mellitus. Se utilizó como punto de corte para el diagnóstico una cifra igual o superior de 140 mg/dl de glucemia en ayunas. 5. Diagnóstico (si o no) de hipertrofia ventricular izquierda mediante electrocardiograma. 6. Estar libre de enfermedad cardiovascular, que incluía: ictus, ataque isquémico transitorio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca y claudicación intermitente. La tabla de predicción de riesgo de Anderson incluye ocho factores de riesgo ponderados como variables continuas o dicotómicas, tal como sigue: 1. Edad: se pondera como variable continua con un rango entre los 30 y 74 años. 2. Sexo: variable dicotómica ponderada conjuntamente con la edad. 3. HDLc: variable continua con rango entre 25 y 96 mg/dl. 4. Colesterol total: variable continua con rango entre 139 y 330 mg/dl. 5. Presión arterial sistólica: variable continua con rango entre 98 y 185 mmhg. 6. Hábito tabáquico: variable dicotómica. 7. Diabetes mellitus: variable dicotómica. 8. Hipertrofia ventricular izquierda: variable dicotómica. El modelo estadístico utilizado se basó en un modelo de regresión paramétrica, permitiendo una fácil utilización en la práctica clínica mediante una planilla que posteriormente fue computarizada en una aplicación informática elaborada por uno de los autores de la tabla 138. Página 58

69 Introducción La aplicación de la ecuación permite calcular la probabilidad, en términos de riesgo absoluto, de presentar una primera manifestación de enfermedad coronaria ( riesgo coronario total que comprende: ángor estable, ángor inestable, infarto fatal o no fatal y muerte súbita) en un periodo de tiempo que puede variar de 4 a 12 años, sin embargo los autores proponen su utilización (justificada por razones estratégicas de intervención) para cálculos en 5 y 10 años mediante la siguiente tabla de conversión ajustada a 10 años: Puntos Riesgos Puntos Riesgos Puntos Riesgos Puntos Riesgos < 1 < Ilustración 18: Tabla de conversión puntos-probabilidad de evento coronario ajustada a 10 años También resultan de interés las siguientes consideraciones: 1. Riesgo coronario total vs riesgo cardiovascular global: La Tabla de Anderson se ajustó para predicción de riesgo coronario total, esto es, para la predicción de ángor estable, ángor inestable, infarto fatal o no fatal y muerte súbita. Esta predicción se acepta por la comunidad científica que sea extrapolado como predicción de riesgo cardiovascular global, concepto que engloba además el ictus y la claudicación intermitente. No obstante, se ha calculado que el riesgo cardiovascular global se podrá obtener con mayor aproximación multiplicando el riesgo coronario total por 1,3. 2. Extrapolación a otras poblaciones: una crítica frecuente que se realiza para la utilización generalizada de la tabla de Anderson es que, al estar basada en una población anglosajona por otro lado con riesgo vascular basal claramente superior a muchos países, entre los que se encuentra España- Página 59

70 Introducción el cálculo aportado por la tabla podría sobrestimar el riesgo en poblaciones con riesgos poblacionales inferiores, y los propios autores advierten de esta limitación. Si bien se ha constatado su poder predictivo en otras poblaciones objeto de estudios clínicos (entre los que destacan el RIFLE Pooling Proyect y MRFIT 139 y el WOSCOPS 117 ), la tabla de Anderson se ha de utilizar con cautela en poblaciones con riesgos basales que difieran del perfil anglosajón 121;122;128; Infraestimación en situaciones clínicas determinadas: diabetes, proteinuria, antecedentes familiares de enfermedad vascular precoz, hiperlipemias familiares, larga evolución de los FR, cifras extremas en los factores de riesgo Facilidad de uso: una de las indudables ventajas de esta tabla de Anderson es su facilidad de uso en la práctica clínica, al estar integrados todos los parámetros a ponderar en una única tabla, se permite realizar la predicción en unos pocos segundos. 5. Factores imprescindibles y prescindibles para el cálculo: los autores definieron y recomendaron unos factores indispensables para la realización del cálculo para cuando se pretenda su aplicación a grandes grupos poblacionales en aras de la eficiencia; estos factores son: edad y sexo, colesterol total, presión arterial sistólica y tabaco. Para los restantes factores ponderados en la tabla, cuando no se dispusiese de sus resultados se podría actuar de la siguiente forma: a) cuando se careciese de una glucemia se presumiría que el paciente no es diabético; b) cuando no se dispusiese de un electrocardiograma se presumiría la ausencia de hipertrofia ventricular izquierda y c) si no se dispone de las cifras de colesterol de presumirían valores de 39 mg/dl en los hombres y de 43 mg/dl en la mujeres, valores que se correspondían a los promedios poblacionales americanos. En nuestro entorno, máxime en la actualidad, se considera que se han de conocer cada uno de los factores, principalmente la condición de diabetes al considerarse esta como uno de los factores que más carga de riesgo supone (en la actualidad hay autores y paneles de expertos que Página 60

71 Introducción recomiendan valorar a la diabetes como una enfermedad cardiovascular ya establecida), igualmente, debemos recordar que la hipertrofia ventricular izquierda constituyó un potente predictor de enfermedad cardiovascular, de tal forma que su existencia significa asignarle la máxima puntuación nueve puntos- superando a la cualquier otro factor en situación extrema salvo para los hombres mayores de 50 años y las mujeres mayores de 60 años. Finalmente, respecto a los valores promedio poblacionales del colesterol HDL de la población americana son muy diferentes a los de la población española, que según el estudio DRECE II se estiman en 48 mg/dl en los hombres y 58 mg/dl en las mujeres El valor predictivo del riesgo coronario absoluto de esta tabla es relativamente bajo (del orden del 50%), si bien aumenta conforme se incrementa la edad y los valores de los factores de riesgo (menor valor predictivo en jóvenes de bajo riesgo) Punto de corte para alto riesgo corresponde al 20%, al corresponderse este porcentaje al observado en al debut de un evento coronario en la población de Framingham 64. Indicar finalmente que de la ecuación original se han elaborado una gran diversidad de tablas para la estimación de otros eventos vasculares, como son ictus, insuficiencia cardiaca y arteriopatía periférica. Incluso, teniendo en cuenta que la mayoría de los eventos cardiovasculares ocurren en poblaciones de riesgo bajo o moderado, surge la necesidad de contar con herramientas predictivas más eficaces. Una opción es extender el periodo para predecir los eventos vasculares, por lo que se ha publicado un nuevo score (basado en los descendientes de la cohorte de Framingham original) que extiende el horizonte temporal de 10 a 30 años (SF30) 142. La ecuación de Anderson original es la siguiente 22;112 : Página 61

72 Introducción a = ( x log TAS (0.2767xTab) ( x log (Colesterol Total / C-HDL)) x HVI Sexo = V Sexo = M m = a x log Edad x Diab m = a x (log Edad) x Diabetes µ = m â = exp ( x m) Ö = (log (t) - µ)) / â P = 1 exp (- eö) Página 62

73 Introducción Tabla SCORE Como ya se ha señalado, son conocidas las limitaciones de la ecuación de Framingham para su aplicación en otras poblaciones con baja incidencia de acontecimientos coronarios, tales como los países mediterráneos, aunque se ajusta bien a la situación de otros países (Escocia y países nórdicos entre otros). Diversos estudios han observado las variaciones que tienen los factores de riesgo como predictores de enfermedad. Así por ejemplo, los autores del estudio de los Siete Países observaron que las variables que tenían un mayor poder predictivo de mortalidad por cardiopatía isquémica en el sur de Europa eran el tabaquismo, la presión arterial sistólica, la edad y el índice de masa corporal, mientras que el colesterol no se asociaba significativamente con el riesgo de presentar un acontecimiento coronario 122. Las Tablas del estudio SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) están basadas en 12 cohortes europeas, con personas que representan 2,7 millones de persona-año de seguimiento. Se han elaborado para la población europea, una para países con baja incidencia de acontecimientos cardiovasculares (Bélgica, Francia, Grecia, Italia, Luxemburgo, España, Suiza y Portugal) y otra para los países con incidencia alta (resto de los países europeos). Se he de señalar que las cohortes españolas únicamente aportan el 6% de la población utilizada para construir las tablas para países de bajo riesgo, y un 2,8% del total. Además, son mayoritariamente de origen laboral y no cohortes poblacionales puras. La ecuación permite ajustarse para eventos fatales cerebrovasculares o coronarios, si bien se propone la ecuación que agrupa ambos eventos: mortalidad cardiovascular global. Así mismo están ajustadas para estimar el riesgo según colesterol total o ratio colesterol total-hdlc. A diferencia de las tablas de Framingham, se basan exclusivamente en acontecimientos mortales (con un punto de corte del 5%), lo que permite estimar el riesgo cardiovascular global, lo cual representa una importante Página 63

74 Introducción limitación pues la predicción exclusivamente letales en una época en que la mortalidad por cardiopatías isquémica está disminuyendo y las manifestaciones clínicas de la enfermedad vascular reciben tratamiento temprano, evitándose complicaciones, podría dar una visión desconcertante, alejándose de la realidad clínica, en la que el objetivo primordial es la de identificar a los pacientes no sólo con mayor riesgo de morir, sino también de padecer un evento cardiovascular que pueda causar secuelas. Se han elaborado calibraciones específicas para distintos países (Chipre, República Checa, Alemania, Grecia, Polonia, Eslovaquia, España y Suecia) y las versiones específicas para otros (Bosnia-Herzegovina, Croacia, Estonia, Francia, Rumania, Federación Rusa y Turquía) que se pueden encontrar en La calibración para la población española fur publicada en el año 2007 por Susana Sans y cols. La capacidad predictiva de esta ecuación ha sido evaluada en el estudio MONICA-Cataluña 36. El hecho de que esta ecuación no pueda discriminar según eventos no fatales obedece a la diversidad de estudio en que está basada, en los que existen variabilidad en la definición de variables clínicas (infarto, angina, muerte súbita, etc.) y en defectos en los registros. En que existe unanimidad de criterio es en "evento fatal". El SCORE no puede aplicarse más allá de los 64 años (aconsejan calcular como si tuviesen 64 años). En publicaciones posteriores se han incluido estrategias de estimación de riesgos relativos para aplicar a la población más joven con riesgos absolutos bajos pero con una gran carga de riesgo potencial ante la presencia de factores de riesgo que queda atenuada por la corta edad 143. Igualmente se han introducido métodos para derivar la estimación a eventos no fatales 29 y así aproximar más la estimación a la realidad de la práctica clínica, orientada no sólo a reducir la mortalidad sino también la aparición de los eventos no fatales, especialmente si son precoces. Esta ecuación no incluye la estimación de riesgo a la población diabética, toda vez que existió variabilidad en el criterio diagnóstico y registro Página 64

75 Introducción de diabetes en los distintos estudios. Se equipara la condición de diabetes a riesgo alto, o en su caso, aconsejan corregir multiplicando por dos en varones y por cuatro en mujeres el riesgo estimado. Los pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida, un factor de riesgo muy marcado (PAS >180, colesterol total >305 mg/dl), enfermedad renal crónica, diabetes mellitus tipo 1 con microalbuminuria o diabetes mellitus tipo 2 presentan alto riesgo y no se les deben aplicar dichas tablas. Se estima que el riesgo en personas diabéticas es 5 veces mayor en mujeres y 3 veces mayor en varones al calculado para no diabéticos. Finalmente, el rango de edad es sustancialmente más corto que el que permite la ecuación de Framingham, de 40 a 65 años, frente a los 35 a 74 de esta última. Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3)Presión arterial sistólica, 4) Tabaquismo, 5) Incidencia vascular del país. Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 10 años Riesgo de mortalidad cardiovascular (evento fatal) Europea Año de publicación 2003 Referencia bibliográfica Siete grupos Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP y cols. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J Jun;24: Página 65

76 Introducción Ilustración 19: SCORE para países de alto y bajo riesgo cardiovascular según colesterol total Ilustración 20: SCORE para países de alto y bajo riesgo cardiovascular según ratio colesterol total-hdlc Página 66

77 Introducción Tabla del Estudio REGICOR La tabla de REGICOR es una calibración de la ecuación de Framingham para la población española. La ecuación de Framingham estima el riesgo coronario a 10 años comparando el riesgo del individuo evaluado con el promedio de la población, y lo calcula a partir de la media de edad y de la prevalencia de los factores de riesgo considerados en dicha población; así mismo, también se tiene en cuenta la tasa promedio de acontecimientos a 10 años de dicha población. Estos valores no coinciden en España con los de la población de Framingham. La calibración de la ecuación consiste en la sustitución del elemento de comparación promedio de Framingham por uno local, por lo cual se hace necesario disponer de una estimación fiable de la prevalencia local de los factores de riesgos, de la a tasa local de la incidencia de acontecimientos coronarios considerados y de los coeficientes originales de la ecuación. Marrugat y colaboradores han diseñado esta tabla partiendo de la ecuación publicada por Wilson en , sustituyendo los datos correspondientes a la prevalencia poblacional de los factores de riesgo observados en el estudio español REGICOR, así como la tasa de incidencia de acontecimientos coronarios mayores observados en el mismo estudio, y cuya población es de aproximadamente habitantes de edades comprendidas entres 35 y 74 años de edad y residentes en seis comarcas de Girona. Para la elaboración de estas tablas se utilizó el procedimiento de calibración de la ecuación de Framingham 118;144, consistente en sustituir la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y la tasa de incidencia de acontecimientos coronarios de Framingham por las de la población de Gerona. Se han calculado las probabilidades de acontecimiento a los 10 años y se han elaborado unas tablas. Se ha usado la ecuación de Framingham-Wilson 34, que incluye el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL colesterol) con códigos de color y la probabilidad exacta en cada casilla correspondiente a las Página 67

78 Introducción distintas combinaciones de los factores de riesgo clásicos, para una concentración de chdl de mg/dl. Las tablas se calcularon para el colesterol HDL promedio de Girona en varones de años (47,5 mg/dl). Si se dispone del valor de colesterol HDL puede corregirse el riesgo hallado multiplicándolo por 1,5 si está por debajo de 35 mg/dl y por 0,5 si está por encima de 59 mg/dl. La lectura es directa si el valor se encuentra entre 35 y 59 mg/dl. La proporción de casillas con una probabilidad de acontecimiento coronario a los 10 años superior al 9% es 2,3 veces menor, y la de casillas con una probabilidad > 19% es 13 veces menor en las tablas calibradas que en las originales de Framingham. En general, el riesgo producido por las combinaciones de factores de riesgo es mucho menor que en las tablas originales. Las limitaciones más reseñables y específicas de esta tabla es que esta calibración se ha realizado con datos provenientes de un estudio de prevalencia de factores de riesgo y del registro poblacional, no pudiéndose afirmar que se trate de la misma población. Por todo ello, se discutía si estos datos eran realmente extrapolables al resto de la población española, pues es conocido que Girona presenta una incidencia de infarto de miocardio cerca de un 15% inferior a la media del país. Este extremo quedó resuelto favorablemente tras el Estudio VERIFICA de validación de la ecuación a nivel nacional 145, que utilizó una cohorte de pacientes de 35 a 74 años de edad procedentes de 67 centros de atención primaria distribuidos por diferentes zonas de España. Tras ello, el punto de corte para identificar "alto riesgo", inicialmente establecido en 20%, se ajuntó al 10%. Página 68

79 Introducción Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Presión arterial sistólica, 4) Presión arterial diastólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes, 7) Colesterol HDL Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 10 años Año de publicación 2003 Riesgo coronario total. Ecuación original de EEUU calibrada con datos de población española (población de Girona) Estratifica en cinco grupos Referencia bibliográfica Marrugat J, Solanas P, D'Agostino R, Sullivan L, Ordovas J, Cordon F, Ramos R, Sala J, Masia R, Rohlfs I, Elosua R, Kannel WB. Estimación del riesgo coronario en España mediante la ecuación de Framingham calibrada. Rev Esp Cardiol Mar;56(3): Página 69

80 Introducción Ilustración 21: Tabla REGICOR para hombres según status de tabaquismo y diabetes Ilustración 22: Tabla REGICOR para mujeres según status de tabaquismo y diabetes Página 70

81 Introducción Tabla del Estudio CDC de Canarias Estas tablas son objeto de análisis comparativo en la presente tésis por lo que se expondrán con mayor detalle. El trabajo original fue fruto del la Tesis Doctoral del Dr. José Carlos del Castillo, dirigida por el Prof. Dr. Antonio Cabrera de León presentada y defendida en la Universidad de La Laguna 146. Una parte de este trabajo fue publicado un año antes en Medicina Clínica (Barcelona) 35. Para la elaboración de las tablas se comparó el riesgo del individuo evaluado con el promedio de la población. Para esta estimación, se necesitaba conocer la prevalencia de los factores de riesgo considerados así como la tasa promedio de acontecimientos coronarios a 10 años en Canarias. Se utilizaron las siguientes variables: edad, sexo, tabaquismo, diabetes (estas dos últimas como variables dicotómicas), colesterol total (mg/dl), colesterol-hdl (mg/dl) y presión arterial (TA) sistólica y diastólica (mmhg). Se elaboraron las tablas para el modelo general de todos los acontecimientos coronarios de Framingham utilizando la ecuación publicada por Wilson 34 y empleando el método de calibración descrito por Marrugat 137 y basado en estudios previos 118;144. Conforme a ello se realizó una sustitución del elemento de comparación promedio de Framingham por otro local obtenido a partir de los datos de prevalencia de los factores de riesgo en la cohorte CDC de Canarias y de la tasa local de incidencia de los acontecimientos coronarios considerados, obtenidos de los datos de morbilidad hospitalaria más los datos de mortalidad coronaria obtenidos a través del Instituto Nacional de Estadística. Dado que en la ecuación de Framingham-Wilson se consideran todos los acontecimientos coronarios y que se desconocía la tasa de incidencia de angina y de IAM silente en nuestra población, se asumió que la proporción de estos acontecimientos es similar a la observada en el estudio de Framingham. De esta forma se ha aplicado el factor de corrección a la tasa de Página 71

82 Introducción acontecimientos mayores para varones y mujeres tal como se ha realizado en estudios previos 137;147. Dado que la tasa de incidencia de angina y de IAM silente es aún desconocida en nuestra comunidad, tal como se hizo para la población de Girona en el estudio REGICOR 137 se ha asumió también que la proporción será similar a la de Framingham, para lo que se ha incrementado la de acontecimientos mayores de forma proporcional. Para ello se utilizó la siguiente razón: H0(t)/FramTodos H0(t)/FramMayor donde t representa el tiempo de seguimiento, que en este caso es de 10 años; H0(t)/FramTodos, la tasa de acontecimientos coronarios incluyendo la angina y el IAM silente en Framingham, y H0(t)/FramMayor, la tasa de IAM mortal o no mortal con síntomas. El valor de este cociente es 1,400 para los varones y 1,910 para las mujeres. La tasa de acontecimientos mayores de Canarias en varones fue del 3,91%, que se multiplica por 1,400 para obtener la tasa estimada de todos los acontecimientos coronarios (5,48%). Esto, a su vez, permite calcular la tasa de población libre de acontecimiento de la siguiente manera: 100 5,48% = 94,52%. Para las mujeres, el procedimiento fue similar: la tasa de acontecimientos mayores (1,37%) se multiplica por su cociente correspondiente (1,910) para obtener la tasa estimada de todos los acontecimientos coronarios (2,61%). La tasa de población femenina libre de acontecimiento será: 100 2,61% = 97,39% La forma de uso de la ecuación predictiva se basa en el cálculo de la probabilidad de un acontecimiento en el modelo de riesgos proporcionales de Cox: Página 72

83 Introducción donde Px i (t) es la probabilidad de un acontecimiento coronario en un tiempo t (10 años en este caso) en un paciente con un conjunto de factores de riesgo xi, en un medio en que exista una tasa acumulada basal de acontecimientos H0(t) en ese tiempo t, una probabilidad basal S0(t) de estar libre de acontecimientos coronarios en ese mismo tiempo t, Σ( βi xm) una función lineal de riesgo promedio del conjunto de valores xm de cada grado de cada factor en la población, y Σ( βi xi) la función lineal calculada con el conjunto de valores xi que representa el valor de cada factor en un individuo dado. En ambas funciones lineales, son los coeficientes de la función de riesgos proporcionales de Cox para cada grado de cada factor considerado. Sx i (t) es la probabilidad de que no ocurra ningún acontecimiento coronario en un paciente con un conjunto de factores de riesgo xi y las mismas condiciones descritas, y e es la base de los logaritmos neperianos. Una calibración correcta indica que las probabilidades de aparición del acontecimiento estimadas se ajustan a la realidad y normalmente se utiliza como estadígrafo la x 2 de Nam-D Agostino 118. El método para realizar la estimación mediante esta fórmula ha sido detalladamente descrito por Marrugat y cols 137. Las tablas se han calculado para el colesterol HDL promedio de Canarias en la población de 35 a 74 años (46 7 mg/dl en varones y 53 9 mg/dl en mujeres). Se utilizó un código de color de intensidad de riesgo para las distintas combinaciones de factores de riesgo para varones y mujeres diabéticos y no diabéticos por separado. Se registró el riesgo, redondeado al entero más próximo siempre por exceso, en cada casilla de combinación de los grados de factores de riesgo. Estas tablas aún no han podido ser validadas. Un posterior estudio, publicado en el año , comparó la estimación de eventos cardiovasculares fatales con la función de Framingham calibrada para Canarias (Framingham-CDC) con las ecuaciones SCORE calibras para Canarias (tanto las de países de bajo riesgo como las de alto riesgo), concluyendo que la Página 73

84 Introducción función de Framingham calibrada para Canarias estimó mejor las tasas de mortalidad que la función SCORE calibrada. Ilustración 23: Tasas anuales de mortalidad cardiovascular por en Canarias según estadísticas oficiales y según estimación de las funciones calibradas para Canarias Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados Año de publicación 2006 Referencia bibliográfica 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes. Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 10 años Riesgo cardiovascular Ecuación original de EEUU calibrada con datos de población española (población de las Islas Canarias) Dos: moderado y alto riesgo Cabrera de León A, Rodríguez-Pérez Mdel C, del Castillo-Rodríguez JC, Brito-Díaz B, Pérez-Méndez LI, Muros de Fuentes M, Almeida-González D, Batista-Medina M, Aguirre-Jaime A. [Coronary risk in the population of the Canary Islands, Spain, using the Framingham function]. Med Clin (Barc). 2006;126:521-6 Página 74

85 Introducción Ilustración 24: Tabla CDC-Canarias para hombres no fumadores y fumadores no diabéticos Página 75

86 Introducción Ilustración 25: Tabla CDC-Canarias para hombres no fumadores y fumadores diabéticos Página 76

87 Introducción Ilustración 26: Tabla CDC-Canarias para mujeres no fumadoras y fumadoras no diabéticas Página 77

88 Introducción Ilustración 27: Tabla CDC-Canarias para mujeres no fumadoras y fumadoras diabéticas Página 78

89 Introducción Tabla SCORE calibrada para España Esta tabla es objeto de análisis comparativo en la presente Tesis, por lo que igualmente se describirá con detalle los datos y aspectos más relevantes de la misma. En el proceso de adaptación de las guías de prevención se aconsejó calibrar los modelos SCORE al nivel de riesgo de cada país 149;150, procedimiento que en España fue realizado por Susana Sans y cols. y que fue publicada el año El riesgo fue calculado por los autores con una función basada en tres parámetros utilizados en la calibración para la población de Bélgica 151 Los niveles medios de los factores de riesgo específicos por sexo y quinquenios de edad. Para ello se eligió el tercer examen del estudio MONICA-Catalunya (MONItoring Trends and Determinants in CArdiovascular Disease), realizado en Los coeficientes conjuntos de todas las cohortes SCORE de la asociación de cada factor de riesgo con la mortalidad CV. Las tasas específicas de mortalidad CV de la población española por sexo y grupos de edad quinquenales derivadas del Instituto Nacional de Estadística. Se escogió el año 2002 para simular un tiempo entre la exposición a los factores de riesgo y la muerte. En la tabla calibrada se añadió una categoría extra para la presión aterial sistólica de mmhg, que no existía en la tabla SCORE, para adaptarse a la distribución de la presión arterial de la población española, especialmente la femenina. Para comparar ambas tablas, los efectivos de esta categoría fueron agregados a la categoría superior. Se calculó la prevalencia de las distintas combinaciones de factores de riesgo del tercer examen de salud del estudio MONICA, para cada grupo de edad y sexo, utilizando las mismas definiciones y niveles de corte que en Página 79

90 Introducción SCORE y añadiendo la categoría de presión arterial mencionada anteriormente. Esta tabla no ha sido aún validada, si bien se ha publicado un estudio retrospectivo que compara el rendimiento predictivo de SCORE y REGICOR respecto a los acontecimientos ocurridos en una cohorte (no aleatoria) de 608 personas 155. Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3)Presión arterial sistólica, 4) Tabaquismo. Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 10 años Año de publicación 2007 Referencia bibliográfica Riesgo de mortalidad cardiovascular (evento fatal) Europea con datos de incidencia de la población española Siete grupos Sans S, Fitzgerald AP, Royo D, Conroy R, Graham I. [Calibrating the SCORE cardiovascular risk chart for use in Spain]. Rev Esp Cardiol May;60(5): Página 80

91 Introducción Ilustración 28: Tabla SCORE calibrada para España Página 81

92 Introducción Otras Tablas Tabla del Estudio RICORNA Siguiendo la metodología descrita para la elaboración de las tablas del estudio REGICOR 137, basada en los datos publicados por D Agostino y Marrugat 118, en el año 2009 se publicaron las Tablas derivadas del Estudio RICORNA (Riesgo Cardiovascular Navarra). Se trata de de la adaptación de la ecuación de Framingham-Wilson mediante los datos de prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular y la tasa de acontecimientos coronarios de una población de Navarra. Factores ponderados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes. Tipo de prevención Primaria: estima la probabilidad de un primer evento Tiempo de predicción 10 años Evento estimado Riesgo cardiovascular Población basal Ecuación original de EEUU calibrada con datos de población española (población de las Islas Canarias) Grupos estratificados Dos: moderado y alto riesgo Año de publicación 2009 Referencia bibliográfica González-Diego P, Moreno-Iribas C, Guembe MJ, Viñes JJ, Vila J. Adaptation of the Framingham- Wilson Coronary Risk Equation for the Population of Navarra (RICORNA). Rev Esp Cardiol. 2009;62:875 Página 82

93 Introducción Ilustración 29: Tabla Estudio RICORNA (Framingham-Wilson calibrada para Navarra) Página 83

94 Introducción Tabla de D Agostino Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes, 7) Hipertensión con tratamiento farmacológico, 8) en mujeres: consumo de Alcohol, Triglicéridos y Menopausia Primaria y secundaria. Estima la probabilidad de un primer evento y recurrencia. 2 años Año de publicación 2000 Referencia bibliográfica Riesgo coronario total Norteamericana No estratifica D'Agostino RB, Russell MW, Huse DM, Ellison RC, Silbershatz H, Wilson PWF et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J 2000; 139: Ilustración 30: Tabla de D Agostino Página 84

95 Introducción Tabla de OMS/SIH Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 10 años Año de publicación 1999 Referencia bibliográfica Riesgo cardiovascular Norteamericana Cuatro categorías de riesgo Guidelines Subcomité. WHO/ISH Guidelines for management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: PRESIÓN ARTERIAL (mmhg) Otros FRCV y Grado 1 (hipertensión leve) Grado 2 (hipertensión moderada) Grado 3 (hipertensión severa) Antecedentes de Enfermedad TAS o TAD TAS o TAD TAS 180 o TAD 110 I.. Sin otros FR BAJO RIESGO RIESGO MEDIO ALTO RIESG0 II. 1-2 FRCV RIESGO MEDIO RIESGO MEDIO MUY ALTO RIESGO III. 3 o FRCV o MUY ALTO OD 1 ALTO RIESG0 ALTO RIESG0 L o diabetes RIESGO MUY ALTO MUY ALTO MUY ALTO IV. ECA 2 RIESGO RIESGO RIESGO 1. LOD Lesión de ógano diana 2. ECA Enfermedades clínicas asociadas Ilustración 31: Tabla de OMS-SIH Página 85

96 Introducción Tabla de las Sociedades Británicas Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes, 7) Hipertrofia ventricular izquierda, 8) Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz. Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 10 años Año de publicación 1998 Referencia bibliográfica Riesgo coronario total Norteamericana Tres categorías Joint British Societies. Heart 1998; 80 Supl S1 Ilustración 32: Tabla de Sociedades Británicas Página 86

97 Introducción Tabla de Wilson o Framingham por Categorías y modificación de Grundy Con el fin de adaptar la ecuación de riesgo de Framingham a las recomendaciones del ATP-III del National Cholesterol Education Program (NCEP) 156;157 y V Joint National Committee (V JNC) 11, en 1998 se publican por Wilson y cols. las llamadas tablas de riesgo de Framingham por categorías 34 ; las variables que utiliza son: edad, sexo, tabaquismo, diabetes y las categorías de: HDL-colesterol, colesterol total (existen otras tablas cuya categoría no es el colesterol total, sino el LDL- colesterol) y presión arterial sistólica y diastólica; esta tabla sirve para calcular la probabilidad de presentar una enfermedad coronaria total (angina estable, inestable, IAM y muerte coronaria), en un periodo de 10 años. Posteriormente, en 1999 Grundy y cols publicaron una modificación de estas tablas considerando la diabetes como glucosa basal >126 mg/dl (acorde con los nuevos criterios de la Asociación Americana de Diabetes), además de poder realizar un cálculo del riesgo de presentar lo que llamaron hard CHD o eventos duros, que incluye sólo la angina inestable, IAM y muerte coronaria 113. Esta función es la que se utilizó para calibrar las tablas derivadas del estudio REGICOR 137 y del Estudio CDC de Canarias 35 ya es la más habitual para realizar las calibraciones de la ecuación de Framingham al disponer de un método validado 118;144. Factores ponderados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial diastólica, 5)Presión arterial sistólica, 6) Tabaquismo, 7) Diabetes. Tipo de prevención Primaria: estima la probabilidad de un primer evento Tiempo de predicción 10 años Evento estimado Riesgo coronario restringido Población basal Norteamericana Grupos estratificados Tres y cinco categorías Año de publicación 1998 Referencia bibliográfica Wilson PWF, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB: Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97: Página 87

98 Introducción Ilustración 33: Tabla de Wilson o "Framingham por categorías" para riesgo de enfermedad coronaria total según colesterol total Página 88

99 Introducción Ilustración 34: Tabla de "Framingham por categorías" modificada según Grundy Página 89

100 Introducción Tabla del Estudio PROCAM El estudio PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study) es un estudio prospectivo alemán realizado a partir de individuos. Calcula el riesgo de infarto de miocardio o muerte coronaria a los 10 años, utilizando como variables la edad, el colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos, el tabaquismo, la diabetes, la presión arterial sistólica y los antecedentes familiares. No se ha realizado validación externa. Esta ecuación original es sólo es aplicable a varones, si bien se puede aplicar un coeficiente corrector para estimar el riesgo coronario en mujeres. Factores ponderados 1) Edad, 2) Colesterol LDL, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Triglicéridos, 6) Tabaquismo, 7) Diabetes, 8) Antecedentes familiares de cardiopatía precoz. Tipo de prevención Primaria: estima la probabilidad de un primer evento Tiempo de predicción 10 años Evento estimado Riesgo coronario restringido Población basal Alemana Grupos estratificados No estratifica. Año de publicación 2002 Referencia bibliográfica Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation Jan 22;105(3): Ilustración 35: Tabla Estudio PROCAM Página 90

101 Introducción Tabla de Nueva Zelanda Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal 1) Edad/sexo, 2) colesterol total, 3) colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) tabaquismo, 6) diabetes. Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 5 años Riesgo cardiovascular Norteamericana (basada en Framingham Heart Study) Grupos estratificados Tres grupos y ocho subgrupos Año de publicación 2000 Referencia bibliográfica Jackson R. Br Med J. 2000;320: Ilustración 36: Tabla de Nueva Zelanda Página 91

102 Introducción Dundee Coronary Risk-Disk Formando parte de una estrategia desarrollada en el Reino Unido sobre prevención de la cardiopatía isquémica, se diseñó un plan de actuación que incluía la confección de un método de cálculo del riesgo coronario que fuera fácil uso en la práctica clínica con el objetivo de identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de presentar enfermedad coronaria (Coronary Prevention Group and British Heart Foundation, 1991). Así, con los datos procedentes de las cohortes británicas participantes en la United Kingdom Heart Disease Prevention Project y en el Scottish Heart Health Study, se elaboró un disco, el disco de Dundee o Dundee Coronary Risk-Disk. Este original disco permite estimar la probabilidad que un individuo tiene de padecer una coronariopatía a los 5 años mediante el Dundee score, pudiendo además situar con el Dundee rank el riesgo de este mismo individuo en relación a la población de su mismo sexo y edad. Cuando más alta es la puntuación obtenida con el Dundee score y/o menor con la obtenida con el Dundee rank, mayor es el RCV del sujeto analizado. El Dundee score nos define el riesgo absoluto y en Dundee rank nos informa del riesgo relativo al establecer el lugar de orden que ocupa el paciente estudiado, de forma que un individuo con rango 1 tendrá el máximo riesgo entre 100 sujetos de su mismo sexo y edad y un rango de 100, el mínimo. El rango no necesariamente aumenta con la edad ya que está diseñado para ser sensible a las variables que el paciente puede modificar. Esto permite aumentar la motivación del paciente ya que él mismo puede comprobar los cambios aparecidos en el rango al introducir modificaciones en su estilo de vida 158. Página 92

103 Introducción Factores ponderados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Presión arterial sistólica, 4) Tabaquismo. Tipo de prevención Primaria: estima la probabilidad de un primer evento Tiempo de predicción 5 años Evento estimado Riesgo coronario Población basal Escocesa Grupos estratificados Aporta un rango de 1 a 100 con riesgos absolutos y relativos Año de publicación 1991 Referencia bibliográfica Tunstall-Pedoe H. The Dundee coronary risk-disk for management of change in risk factors. BMJ Sep 28;303(6805): Ilustración 37: Dundee Coronary Risk-DisK Página 93

104 Introducción Tabla Escocesa ASSIGN Las tablas ASSIGN (cardiovascular risk estimation model from the Scottish Intercollegiate Guidelines Network) han sido elaboradas a partir de una cohorte escocesa, añade una evaluación del estatus social, dada su relación con el riesgo resultante. El algoritmo muestra solo una mejora marginal con respecto al Framingham, a costa de un modelo mucho más complejo. Factores ponderados Tipo de prevención Tiempo de predicción Evento estimado Población basal Grupos estratificados Año de publicación 2007 Referencia bibliográfica 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) tabaquismo, 6) diabetes, 7) Deprivación social, 8) Antecedentes familiares Primaria: estima la probabilidad de un primer evento 10 años Riesgo cardiovascular Escocesa Dos (identifica a los pacientes de alto riesgo) Woodward M, Brindle P, Tunstall-Pedoe H; SIGN group on risk estimation. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC). Heart. 2007;93:172-6 Ilustración 38: Portal Web Tabla ASSIGN Disponible en versión online en: Página 94

105 Introducción Tablas Británicas QRISK y QRISK-2 Derivadas de una base de datos británica que incluye a 10 millones de pacientes y validadas también en Gran Bretaña, el algoritmo resultante incluye, además de los factores de riesgo habituales (edad, sexo, tabaquismo, diabetes mellitus, presión arterial y colesterol total/colesterol HDL), los antecedentes familiares, el índice de masa corporal, la toma de antihipertensivos, la raza y la presencia de artritis reumatoide, enfermedad renal o fibrilación auricular. El Q- RISK2 ha demostrado mejor discriminación y calibración que el Framingham modificado para Gran Bretaña. Factores ponderados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes, 7) Deprivación social, 8) Antecedentes familiares, 9) IMC Tipo de prevención Primaria: estima la probabilidad de un primer evento Tiempo de predicción 10 años Evento estimado Riesgo cardiovascular Población basal Británica Grupos estratificados Dos (aunque incluye RR comparativos) Año de publicación QRISK: 2007; QRISK-2: 2008 Referencia bibliográfica Hippisley-Cox J, Coupland C, Vinogradova Y, Robson J, May M, Brindle P. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study. BMJ. 2007;21;335:136 Hippisley-Cox J, Coupland C, Vinogradova Y, Robson J, Minhas R, Sheikh A, et al. Predicting cardiovascular risk in England and Wales: prospective derivation and validation of QRISK2. BMJ. 2008;336: Página 95

106 Introducción Ilustración 39: Portal Web Tabla QRISK-2 Disponible online: Página 96

107 Introducción Tabla de las Sociedades Americanas ACC y AHA 2013 Las dos sociedades médicas más importantes que se ocupan de la salud cardiovascular de los EE.UU. el American College of Cardiology (AHA) y la American Heart Association (ACC) han publicado recientemente nuevas guía para el tratamiento de las dislipemias e hipertensión arterial que sustituyen a las recoemndaciones del Panel ATP-III y JNC-VII respectivamente 88;90. Estas nuevas guías introducen sustanciales cambios en sus recoemndaciones. Entre ellas, se propugna una nueva función para la estimación del riesgo cardiovascular, ASCVD Risk Score (Atherosclerotic cardiovascular disease Risk Score) 24 derivada del estudio The Pooled Cohort Equations y establecen como punto de corte de alto riesgo el 7,5% a los 10 años. Diversos autores ha analizado la capacidad predictiva de la nueva función con este punto de corte (RCV 7,5%) y han señalado una significativa y sistemática sobreestimación del riesgo (utilizando las poblaciones de los estudios de Women's Health Study, Physicians Health Study, Women's Health Initiative Observational Study, MESA y REGARDS). Esta sobrestimación puede provocar un incremento de entre un 75 y un 150% de pacientes a tratar, lo que se traduce en el 30% de la población estadounidense. Página 97

108 Introducción Factores ponderados 1) Edad/Sexo, 2) Colesterol total, 3) Colesterol HDL, 4) Presión arterial sistólica, 5) Tabaquismo, 6) Diabetes, 7) Tratamiento para HTA y 8) Raza Tipo de prevención Primaria: estima la probabilidad de un primer evento Tiempo de predicción 10 años Evento estimado Riesgo cardiovascular Población basal Norteamericana Grupos estratificados Dos. Identifica a los pacientes de alto riesgo Año de publicación 2013 Referencia bibliográfica Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D'Agostino RB Sr, Gibbons R, Greenland P, Stone NJ, Wilson PW ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63: Ilustración 40: Portal Web Tablas ACC-AHA 2013 Disponible en y en prevention-guideline-tools.aspx) Página 98

109 JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Página 99

110 Página 100

111 Justificación y objetivos 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Como se ha expuesto en la introducción de la presente Tesis Doctoral, la ECV constituye un reto para todos los sistemas de salud, ya sean de países industrializados como en vías de desarrollo. Para su abordaje, se hace necesaria la adopción de medidas de intervención a nivel político y sanitario que hayan demostrado coste-efectividad. Cada año la ECV causa más de 4 millones de muertes en Europa y más de 1,9 millones de muertes en la Unión Europea (UE), lo que representa el 47% de todas las muertes en Europa y el 40% en la UE. Además, constituye la principal causa de muerte en las mujeres en todos los países de Europa y es la principal causa de muerte en hombres en la gran mayoría de ellos 39. En España, es un hecho bien conocido que la ECV constituye una de las principales causa de muerte, destacando principalmente la cardiopatía isquémica y el ictus (en conjunto ambas producen más del 60% de la mortalidad cardiovascular total) 40. La estimación del riesgo cardiovascular (RCV) constituye la piedra angular en las actividades clínicas de prevención cardiovascular ya que facilitan la valoración global de la situación de riesgo del individuo y permiten graduar la intensidad de la intervención 29. En los últimos años las guías de práctica clínica han ido introduciendo de forma sistemática la aplicación de funciones que estiman la probabilidad de sufrir un primer episodio cardiovascular en un determinado plazo de tiempo, generalmente diez años 24-30;90. Así pues, las actuales recomendaciones de prevención enfatizan la necesidad de valorar el riesgo multifactorial para ofrecer un consejo preventivo integrado a los individuos. La estimación del RCV o de enfermedad coronaria de una persona es un instrumento esencial para tomar decisiones clínicas sobre las intervenciones necesarias para controlar los factores de riesgo. Página 101

112 Justificación y objetivos Como se ha señalado anteriormente, las primeras funciones derivan del estudio norteamericano de Framingham 18;22;23;34;112 y son las más ampliamente utilizadas, especialmente las ecuaciones de Anderson 22 y de Wilson 34 que predicen eventos coronarios. La aplicación de estas funciones a otras poblaciones con menor riesgo, como es el caso de las poblaciones mediterráneas, ha demostrado conllevar una sobrestimación ;139;159. No obstante disponemos ya de algunas calibraciones de estas funciones para otras poblaciones 118; incluyendo para nuestro país 35;137;144;147. Sin embargo en Europa las principales sociedades científicas recomiendan las tablas del Proyecto SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) 29;128, derivadas de los datos procedentes de un conjunto de doce cohortes europeas entre las cuales se encuentra una limitada población española. Estas tablas están ajustadas para estimar eventos mortales y dan la posibilidad de ajustar para la predicción de mortalidad cardiovascular global o bien mortalidad coronaria y no coronaria separadamente. En Canarias disponemos ya de la función de Framingham (ecuación de Wilson 34 ) calibrada para la población de Canarias 35 y también disponemos de los datos necesarios para calibrar igualmente la función SCORE a través de la cohorte CDC de Canarias, que incluye una muestra representativa de la población general de Canarias y cuya metodología ha sido publicada 51. Canarias presenta una de las tasas de mortalidad cardiovascular más elevadas de nuestro país 40 con unas prevalencias de factores de riesgo igualmente altas, estando algunas de ellas más próximas a las que presentan los países anglosajones que mediterráneos 55. Actualmente disponemos de información que sugiere que la ecuación de Framingham calibrada predice con mayor precisión la mortalidad cardiovascular que la ecuación de SCORE en la población canaria 148. El actual Programa de Prevención de la Enfermedad Cardiovascular del Servicio Canario de la Salud 163 contempla la utilización de la ecuación de Framingham- Página 102

113 Justificación y objetivos Anderson 22 población canaria. no calibrada para la estimación del riesgo cardiovascular en la Ante la necesidad clínica de disponer de datos comparativos que señalen qué función es la más recomendable para utilizar en la población canaria, es especialmente pertinente la elaboración de las tablas SCORE calibradas para la población canaria y el analizar el comportamiento de sus predicciones con la ecuación de Framingham en los distintos grupos poblacionales. Los objetivos de la presente Tesis Doctoral son los siguientes: 1. Calibrar la función SCORE de predicción de riesgo cardiovascular para la población de Canarias 2. Elaborar las tablas SCORE calibradas para Canarias según sexo y status de tabaco 3. Comparar y analizar las funciones SCORE calibradas para Canarias con las funciones SCORE calibradas para España y Framingham calibradas para Canarias Página 103

114 Página 104

115 MATERIAL Y MÉTODOS Página 105

116 Página 106

117 Material y métodos 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. Diseño del estudio Los datos utilizados en la presente Tesis Doctoral provienen del análisis de los participantes reclutados en la primera fase del estudio de seguimiento de la cohorte denominada "CDC de Canarias". Este es un estudio descriptivo, transversal, efectuado en una muestra representativa de la población adulta de Canarias con edades comprendidas entre los 18 y 75 años. Las siglas son el acrónimo del nombre de las tres enfermedades que son objeto de estudio en el mismo: Cáncer, Diabetes y Cardiovascular. El objetivo del CDC de Canarias es el de establecer la incidencia del cáncer, diabetes mellitus y enfermedades cardiovasculares en Canarias, así como conocer la prevalencia de estas enfermedades y de sus factores de riesgo. La financiación para llevar a cabo este estudio procedió de dos becas: una otorgada por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) y otra por la Fundación Canaria de Investigación y Salud (FUNCIS). Es conocida la gran complejidad de los estudios de cohortes en general pero en este caso, es quizá más complejo dada la gran fragmentación del territorio canario donde se encuentra la población a seguir, que hace muy difícil y costoso la movilidad y puesta en marcha de cada fase en las distintas islas Sujetos de estudio Para el estudio CDC de Canarias se ha seleccionado una muestra representativa de la población mayor de 18 años de cada una de las islas del archipiélago. Para el cálculo de tamaño muestral se tomó como referencia el cáncer, al ser la más infrecuente de las tres enfermedades estudiadas en el proyecto CDC. Tras dividir cada isla en sus comarcas naturales, se realizó dentro de cada comarca, un muestreo bietápico (Ayuntamiento, individuos), considerando una tasa de respuesta de 0.45, para un seguimiento de 20 años, Página 107

118 Material y métodos y para una tasa de incidencia mínima de 2 por sujetos y año en los cánceres menos frecuentes; con una posibilidad de detectar factores de riesgo asociados a los que esté expuesto no menos del 1%, para riesgos relativos de al menos 3.0 entre expuestos y no expuestos a ellos, con un nivel de significación alfa límite de 0.05 (estimación del 95% para los efectos y medidas de riesgo), y una potencia del 90% ante la imposibilidad de rechazo de hipótesis de nulidad o colaterales de igualdad. En Gran Canaria el número de mujeres seleccionadas fue intencionadamente mayor que el de hombres, para permitir un mejor estudio de las diferencias existentes entre islas del cáncer de mama. El trabajo fue pilotado con una muestra histórica de trabajos previos en la isla de El Hierro. Esta población, junto con la de la isla de la Gomera se encuentra sobrerepresentada en el estudio, dada la escasa población de las mismas. Por tanto, se trata de una cohorte concurrente y cerrada, con un ámbito que es el de las siete islas del archipiélago canario y seguimiento mediante encuestas periódicas cada 3-4 años. En la primera fase de reclutamiento o fase 0 se hace la selección de la población a la que se invita a participar de forma voluntaria y a la que se irá siguiendo en el tiempo. A cada participante se le realiza una analítica sanguínea, medición antropométrica y de tensión arterial y frecuencia cardiaca, además de un extenso cuestionario. Así, la distribución y las características principales de la población seleccionada se muestra en las siguientes tablas: Tabla 6: Distribución de la población del estudio CDC de Canarias según isla ISLA Población Censo Tamaño Muestra (%) FUERTEVENTURA (4,4) GOMERA (5,1)* GRAN CANARIA (33,4) HIERRO (6,9)* LANZAROTE (5,9) LA PALMA (5,9) TENERIFE (38,4) TOTAL (100) * Población sobre-representada Página 108

119 Material y métodos Tabla 7: Distribución de la población del estudio CDC de Canarias según grupos etarios Grupos de edad (años) n (%) (7,9) (21,2) (26,4) (21,3) (20,2) (3,0) Total (100) Tabla 8: : Distribución de la población del estudio CDC de Canarias según edad y sexo Mujeres Varones Total Número de individuos n (%) (56,7) (43,3) (100) Edad media (años) 43,03 43,07 43,05 Tabla 9: Distribución de los principales factores de riesgo según sexo HTA n (%) Mujeres (31,5) Varones (39,9) CT (mg/dl) Mujeres n (%) Varones n (%) < (49,9) (47,1) (50,1) (52,9) Total (100) (100) CT (mg/dl) Mujeres n (%) Varones n (%) < (81,9) (79,7) (18,1) 590 (20,3) Total (100) (100) CT (mg/dl) Mujeres n (%) Varones n (%) < (86,2) (84,8) (13,8) 442 (15,2) Total (100) (100) Página 109

120 Material y métodos CT (mg/dl) Mujeres n (%) Varones n (%) < (46,9) (43,9) (35,1) (35,8) (18,1) 590 (20,3) Total (100) (100) chdl 40 mg/dl en varones ó chdl 50 mg/dl en mujeres Mujeres n (%) Varones n (%) NO (62,7) (70,2) SÍ (37,3) 854 (29,8) Total (100) (100) DM n (%) Mujeres 369 (9,7) Varones 344 (11,8) Consumo de tabaco n (%) Mujeres 816 (21,4) Varones 906 (31,2) IMC (Kg/m²) Mujeres n (%) Varones n (%) Peso ideal (18,5-24,9) (37,6) 804 (28,2) Sobrepeso (25-29,9) (33,0) (44,7) Obesidad ( 30) (29,5) 775 (27,2) SM n (%) Mujeres (32,9) Varones (38,8) Página 110

121 Material y métodos 3.3. Selección y reclutamiento de los participantes La selección de los participantes se efectuó aleatoriamente entre las personas censadas, en número como se ha descrito con anterioridad, con un envío mayor a la muestra necesaria para compensar la falta de respuesta derivada de errores en el censo y a la tasa de participación. El censo empleado fue el de tarjetas sanitarias ya que reúne las condiciones idóneas de universalidad, actualización permanente, informatización de los datos y accesibilidad para su empleo en investigación. A las personas seleccionadas se les realizó un primer envío de correo informando del proyecto e invitándoles a participar. Para reducir la tasa de no respuesta se contó con el apoyo del Servicio Canario de Salud, institución que avala la solicitud de participación. Asimismo, se solicitó el permiso a los directores de cada Área de Salud e informado a través de una carta a todos los médicos y enfermeros de Atención Primaria en cada isla de la puesta en marcha del estudio. Posteriormente, una semana antes del comienzo del trabajo de campo en cada municipio, se invitó a los médicos y enfermeros de la zona a una presentación del estudio en la que los investigadores explicaron el proyecto y aclararon las dudas que hubieran podido surgir. Tras esto se realizó una campaña informativa en los medios de comunicación locales, y a posteriori se envió una segunda misiva dándoles cita a los sujetos seleccionados para que acudan a su Centro de Salud para realizarles una extracción de sangre y una exploración física. Realizada la extracción de muestra sanguínea a los individuos que acudieron a la cita, se les entregó una nueva carta, recordándoles una nueva cita pactada con el participante, a la hora y día de su conveniencia, para la realización de la fase de encuesta. Este procedimiento se diseñó así debido a que a la hora de realizar la exploración física y extraer la muestra de sangre se acumula habitualmente una veintena de participantes que acuden en ayunas, y resulta imposible efectuar en ese mismo momento la entrevista, ya que la Página 111

122 Material y métodos misma precisa de aproximadamente una hora para su realización. El personal que recibe a los individuos reclutados para realizar la recogida de datos de afiliación, la exploración y la extracción sanguínea no perteneció al equipo de atención primaria que trabaja en cada Centro de Salud, sino que fue contratado en exclusiva para esta labor por el proyecto CDC de Canarias Criterios de inclusión y exclusión Los participantes debían de ser residentes censados en Canarias, que voluntariamente dieron su consentimiento para ser incluidos en el estudio después de haber sido informados, verbalmente y por escrito, acerca de las características y objetivos del estudio CDC de Canarias. En este consentimiento se manifiesta expresamente no sólo el conocimiento del proyecto por el participante, sino su autorización para consultar su historial clínico en caso de que fuera necesario, para almacenar sus muestras hemáticas, obtención de su ADN, y la realización de las determinaciones previstas, en aras a los objetivos del proyecto que le han sido explicados. Los sujetos debían que estar libres del padecimiento de cualquier neoplasia conocida en el momento de su inclusión y ser capaces de responder por sí mismos al encuestador. Se aceptó la presencia de una persona próxima al individuo seleccionado como intérprete en los casos en que ésto se consideró pertinente. De la muestra total de los sujetos de esta cohorte se excluyó a los menores de 30 años y a los mayores de 69, así como a los que ya habían presentado un evento de cardiopatía isquémica (incluida angina) o ictus, y a los que presentaban valores extremos de las variables siguientes: colesterol total 320 mg/dl, colesterol LDL 240 mg/dl, presión arterial sistólica 180 mmhg o presión arterial diastólica 110mmHg.Tras ello, la muestra de estudio quedó constituida por personas. Página 112

123 Material y métodos 3.5. Variables recogidas Se obtuvo la información sobre las características antropométricas y bioquímicas de cada individuo. Todo ello acompañado de otras variables de índole médico, social y laboral. La exploración física fue realizada en la primera cita a la que acudieron los sujetos seleccionados, a primera hora de la mañana (8:00 a.m.) en ayunas. Esta exploración consistió en: Pesar en una báscula calibrada. Tallar en posición erecta y descalzo, usando el mismo modelo de báscula anterior, con una escala en centímetros. Medir con una cinta métrica inextensible la circunferencia pélvica, estando los individuos de pie, a nivel de las caderas sobre las prominencias de los trocánteres mayores de ambos fémures. Medir igualmente la circunferencia abdominal a nivel umbilical, tomando como referencia la mitad de la distancia entre el margen costal inferior y las crestas iliacas. Medir el perímetro braquial a nivel de la muñeca. Toma de presión arterial con el individuo en sedestación, después de cinco minutos en reposo, con el brazo derecho apoyado en una mesa, y el manguito de medición en el brazo, a la altura del corazón. La toma de presión se realizó en dos ocasiones, con un intervalo de cinco minutos entre ambas mediciones, registrándose los dos resultados. Las determinaciones se realizaron con un tensiómetro de mercurio calibrado. Frecuencia cardiaca medida por el pulso radial. Todas estas determinaciones fueron realizadas por un profesional diplomado de enfermería. Página 113

124 Material y métodos A continuación se extrajo una muestra de sangre venosa en ayunas, aproximadamente 10 ml. Repartiéndose en dos tubos de ensayo: Un primer tubo contiene en su interior una sustancia anticoagulante, el EDTA, que mantiene la sangre anticoagulada para la posterior extracción de ADN. El otro tubo se centrifuga a revoluciones por minuto, durante 10 minutos, a temperatura ambiente, permitiendo la separación del suero de las células sanguíneas. Realizado esto, los dos tubos se introducen en neveras portátiles, manteniendo la temperatura a 4 0 Centígrados, y transportándola diariamente por el personal del proyecto (diplomados de enfermería) por carretera, avión y barco según el caso, hasta el laboratorio de referencia, en el Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria en las primeras 24 horas desde su extracción. Así, al laboratorio central del estudio llegaban dos tubos que eran utilizados de la siguiente manera: uno de ellos, con sangre total, se dividía en dos muestras, una para estudio de ADN y otra con sangre total, ambas se conservan a C. El otro tubo, con suero, se subdividía en cinco alícuotas. La primera alícuota se conserva en fresco y era utilizada para, en las primeras 24 horas tras la extracción, medir: Glucemia Colesterol total, HDL-colesterol. Triglicéridos. Las otras cuatro alícuotas de suero han sido almacenadas a C para posteriores mediciones, como medición de leptinas o péptido C Encuesta administrada En cuanto a las encuestas realizadas, se llevaron a cabo en una cita posterior a la de la exploración física y la extracción de sangre periférica. La entrevista tuvo lugar el día, la hora y el lugar acordado con los individuos seleccionados, incluidos los días festivos. Se realizó por encuestadores entrenados y contratados para el proyecto CDC, generando el cuestionario variables iniciales. Página 114

125 Material y métodos El cuestionario fue validado, en sus apartados de dieta (CDC-FFQ) 164 y de actividad física mediante comparación de la información obtenida en tres cortes efectuados en la muestra piloto de El Hierro (n=464). El primer corte se efectuó aplicando un breve cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos (técnicamente denominado lista corta ). El segundo corte para la validación de efectuó con el cuestionario CDC, y el tercero con un recordatorio de veinticuatro horas de ingesta más la recogida de información sobre una actividad sedentaria tipo (horas diarias que ve televisión). Las preguntas realizadas en el cuestionario CDC pueden dividirse en los siguientes apartados: 1) Datos de filiación de cada individuo, incluyendo nombre y apellidos, DNI, domicilio, teléfono, fecha y lugar de nacimiento, y estado civil, número de hijos y de hermanos. 2) Datos sobre número de personas que conviven en su casa y número de dormitorios del domicilio, lo cual puede dar un índice de hacinamiento. 3) Datos de ocupación laboral. 4) Seguridad social, número, nombre de su médico de cabecera y centro de salud al que acude, y con qué frecuencia. 5) Datos étnicos referentes a color de piel, color de ojos, color de pelo y presencia de pecas. 6) Datos de lugar de nacimiento de padres y abuelos. Si existe algún tipo de consanguinidad familiar. 7) Antecedentes patológicos, tanto propios como familiares de: a. Cáncer. b. Diabetes. c. Cardiopatía coronaria. d. Ictus e. Muerte súbita. f. Hemorroides o estreñimiento. g. Patologías que hayan provocado ingresos hospitalarios. h. Intervenciones quirúrgicas. Página 115

126 Material y métodos i. Tabaquismo, anterior o presente, activo o pasivo. j. Diabetes mellitus, su tipo de tratamiento y presencia de complicaciones. k. Hipercolesterolemia y su tratamiento. l. Hiperuricemia. m. Presión arterial elevada y su tratamiento. n. Alergias o intolerancias alimenticias. o. Alguna otra enfermedad que exprese el individuo. p. Tratamientos medicamentosos. 8) Datos gineco-obstétricos: menarquia y/o menopausia, ritmo menstrual, gestaciones, abortos, niños macrosómicos, diabetes gestacional, lactancia materna, métodos anticonceptivos y tratamientos hormonales. 9) Tipo de personalidad del encuestado, a través de siete ítems sobre con qué frecuencia el individuo es impulsivo o de reacciones rápidas, está agobiado por falta de tiempo, intenta ser siempre el que tiene la razón, le gusta mandar, va con prisas a todos sitios, le molesta esperar a otras personas o es puntual. 10) Exposición a sol o a sustancias peligrosas en el ámbito laboral que puedan influir en su salud. 11) Actividad física, tanto laboral como en actividades de ocio, cuantificando tipo y duración. Aparición de síntomas de cardiopatía isquémica ante el ejercicio. 12) Horas de sueño, valorando número de horas que duerme durante la noche, y si hace siesta y cuanto dura la misma. 13) Dieta, según tipo, lugar, horario, frecuencia semanal y cantidad, siguiendo los patrones recogidos en la Encuesta Nutricional de Canarias (ENCA). Toma de suplementos vitamínicos. Si se ha hecho algún tipo de dieta y su motivación. 14) Riesgos ambientales percibidos por el paciente y si se protege de los mismos. Entre ellos, se interroga por exposición solar, uso de horno microondas, proximidad de tendidos eléctricos de alta presión, uso de teléfonos móviles y su frecuencia, uso de tintes Página 116

127 Material y métodos capilares, o cualquier otra exposición que el sujeto encuestado considere susceptible de ser perjudicial. 15) Relaciones sexuales: tipo, frecuencia, promiscuidad y edad de la primera relación. 16) Ingresos económicos de la unidad familiar, para la estimación de clase social Definiciones utilizadas Se han seguido en este trabajo las definiciones habituales aceptadas por el contexto médico internacional. En aquellos casos en que estas definiciones han cambiado durante los últimos años, se especifican a continuación. La presencia de diabetes mellitus fue considerada como la presencia de glucemia basal mayor de 125 mg/dl siguiendo los criterios de la Asociación de Diabetes Americana del año (confirmada con una segunda determinación), o la afirmación por parte de cada individuo de padecerla y estar en tratamiento con dieta o medicamentos para la diabetes mellitus. En aquellos individuos con una glucemia mayor de 125 mg/dl y que no habían manifestado ser diabéticos, se contactó telefónicamente con ellos y se les recomendó una visita a su médico de atención primaria para confirmar con otro análisis el diagnóstico de diabetes; posteriormente se volvió a contactar para comprobar el resultado, sólo incluyéndose en el estudio como diabéticos a aquellos individuos en los que se pudo confirmar el diagnóstico. La glucemia basal alterada se consideró en aquellos individuos con glucemias entre 110 y 125 mg/dl, ambos incluidos. Se consideró hipertenso a aquellos individuos con tensiones arteriales sistólicas mayores o iguales a 140 mmhg o diastólicas mayores o iguales a 90 mmhg según lo reflejado en el séptimo informe del Comité Nacional Conjunto para la Prevención, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión (JNC-VII) 89. También se consideraron como hipertensos a aquellos sujetos que se declaraban hipertensos y manifestaban estar tomando tratamiento para ello. Página 117

128 Material y métodos Se consideró hiperlipidemia a aquellos individuos que cumplían el criterio propuesto por el ATP-III 85, tanto para la trigliceridemia como para los niveles de HDL-Colesterol. También se consideraron aquellos sujetos con diagnóstico previo de hiperlipidemia si estaban en tratamiento hipolipemiante. Estos apartados se consideraron tanto juntos como por separado en el análisis estadístico. Las variables referidas a la afirmación de los individuos de padecer diabetes, hipertensión o dislipemia, cuenta con dobles preguntas en el cuestionario a modo de control de calidad. En cuanto a la obesidad, se consideró tanto la definición del ATP-III 85 basado en el perímetro abdominal, como aquella basada en el IMC. En el análisis se tomó el IMC mayor de 30 y también el IMC que supusiera el 120% del peso ideal de cada individuo, correspondiendo esto en la muestra de la población del estudio en un IMC mayor o igual a 27,3 en hombres, y mayor o igual a 27,8 en las mujeres. El sedentarismo se ha definido en base a la fracción entre el consumo energético realizado en actividades que requieren al menos 4 equivalentes metabólicos (MET) y el consumo energético total Calibración de la función de Framingham para Canarias Para la elaboración de las tablas de predicción del riesgo coronario (RC) a 10 años se comparó el riesgo del individuo evaluado con el promedio de la población. Para esta estimación se necesita conocer la prevalencia de los factores de riesgo considerados así como la tasa promedio de acontecimientos coronarios a 10 años en dicha población. Se utilizaron las siguientes variables: edad (en años), sexo (hombre/mujer), estatus de fumador/no fumador, diabetes (estas dos últimas como variables dicotómicas), colesterol total (mg/dl), colesterol-hdl (mg/dl) y presión arterial (PA) diastólica y sistólica (mmhg). Se elaboraron las tablas para el modelo general de todos los acontecimientos Página 118

129 Material y métodos coronarios de Framingham utilizando la ecuación publicada por Wilson 34, empleando el método de calibración descrito por D Agostino 118 y utilizado por Marrugat y cols. 137 ; conforme a ello se realizó una sustitución del elemento de comparación promedio de Framingham por otro local obtenido a partir de los datos de prevalencia de los factores de riesgo en la cohorte CDC y de la tasa local de incidencia de los acontecimientos coronarios considerados, obtenidos de los datos de morbilidad hospitalaria más los datos de mortalidad coronaria (INE). Dado que en la ecuación de Framingham publicada por Wilson et al. en 1998 se consideran todos los acontecimientos coronarios y que desconocemos la tasa de incidencia de angina y de IAM silente en nuestra población, se asume que la proporción de estos acontecimientos es similar a la observada en el estudio de Framingham. De esta forma se ha aplicado el factor de corrección a la tasa de acontecimientos mayores para varones y mujeres tal como se ha realizado en estudios previos 137;147. Dado que la tasa de incidencia de angina y de IAM silente es desconocida en nuestra comunidad, tal como se hizo para la población de Girona en el estudio REGICOR 137, se ha asumido que la proporción será similar a la de Framingham, para lo que se ha incrementado la de acontecimientos mayores de forma proporcional. Se ha usado la siguiente razón: H0(t)/FramTodos H0(t)/FramMayor donde t representa el tiempo de seguimiento, que en este caso es de 10 años; H0(t)/FramTodos, la tasa de acontecimientos coronarios incluyendo la angina y el IAM silente en Framingham, y H0(t)/FramMayor, la tasa de IAM mortal o no mortal con síntomas. El valor de este cociente es 1,400 para los varones y 1,910 para las mujeres. La tasa de acontecimientos mayores de Canarias en varones fue del 3,91%, que se multiplica por 1,400 para obtener la tasa Página 119

130 Material y métodos estimada de todos los acontecimientos coronarios (5,48%). Esto, a su vez, permite calcular la tasa de población libre de acontecimiento de la siguiente manera: 100 5,48% = 94,52%. Para las mujeres, el procedimiento es similar: la tasa de acontecimientos mayores (1,37%) se multiplica por su cociente correspondiente (1,910) para obtener la tasa estimada de todos los acontecimientos coronarios (2,61%). La tasa de población femenina libre de acontecimiento será: 100 2,61% = 97,39% La forma de uso de la ecuación predictiva se basa en el cálculo de la probabilidad de un acontecimiento en el modelo de riesgos proporcionales de Cox: donde Px i (t) es la probabilidad de un acontecimiento coronario en un tiempo t (10 años en este caso) en un paciente con un conjunto de factores de riesgo xi, en un medio en que exista una tasa acumulada basal de acontecimientos H0(t) en ese tiempo t, una probabilidad basal S0(t) de estar libre de acontecimientos coronarios en ese mismo tiempo t, Σ( βi xm) una función lineal de riesgo promedio del conjunto de valores xm de cada grado de cada factor en la población, y Σ( βi xi) la función lineal calculada con el conjunto de valores xi que representa el valor de cada factor en un individuo dado. En ambas funciones lineales, son los coeficientes de la función de riesgos proporcionales de Cox para cada grado de cada factor considerado. Sx i (t) es la probabilidad de que no ocurra ningún acontecimiento coronario en un paciente con un conjunto de factores de riesgo xi y las mismas condiciones descritas, y e es la base de los logaritmos neperianos. El método para realizar la estimación mediante esta fórmula ha sido detalladamente descrito por D Agostino y Marrugat 118;137. Las tablas se han calculado para el colesterol HDL promedio de Canarias en la población de 35 a 74 años (46 7 mg/dl en varones y 53 9 mg/dl en mujeres). Se ha utilizado, como en la mayoría de guías, un código de color Página 120

131 Material y métodos de intensidad de riesgo para las distintas combinaciones de factores de riesgo para varones y mujeres diabéticos y no diabéticos por separado. Se ha anotado el riesgo, redondeado al entero más próximo siempre por exceso, en cada casilla de combinación de los grados de factores de riesgo Calibración de la función SCORE para Canarias Se elaboran las tablas para el modelo general de todos los acontecimientos cardiovasculares utilizando la ecuación publicada por SCORE 128 y reproducido posteriormente por Cabrera y cols para la calibración de la función para la población de Canarias 148 y por Sans y cols. para la calibración a población española 36, conforme a ello se realizará una sustitución del elemento de comparación promedio de SCORE por otro local obtenido a partir de los datos de la cohorte CDC de Canarias y de los obtenidos de las bases de estadística epidemiológica del Instituto Nacional de Estadística. El riesgo se calcula con una función basada en 3 parámetros: 1. Los niveles medios de los factores de riesgo específicos por sexo y quinquenios de edad. 2. Los coeficientes conjuntos de todas las cohortes SCORE de la asociación de cada factor de riesgo con la mortalidad CV. 3. Las tasas específicas de mortalidad CV de la población canaria por sexo y grupos de edad quinquenales derivadas del Instituto Nacional de Estadística. Para la elaboración de las tablas de predicción del riesgo cardiovascular se compara el riesgo de cada individuo con el promedio de la población. Para esta estimación se precisa conocer las prevalencias de los factores de riesgo considerados en la función así como las tasas promedio de los acontecimientos cardiovasculares en la población. Se utilizaron las siguientes variables: edad (en años), sexo, status de fumador, colesterol total (mg/dl), colesterol-hdl (mg/dl) y presión arterial diastólica y sistólica (mmhg) y status de diabetes. Página 121

132 Material y métodos La calibración de las funciones originales SCORE para la población de Canarias se realizó aplicando los valores promedio del archipiélago para la presión arterial sistólica, el colesterol total y la prevalencia del tabaquismo. Concretamente, para cada sexo se dividió la cohorte en 4 grupos de edad (30-39, 40-49, y años) y se obtuvo para cada uno los riesgos de muerte por evento cardiovascular a 10 años predichos por SCORE. En cada grupo se calculó luego un estadístico Chi cuadrado que comparara las diferencias entre los valores predichos y la mortalidad cardiovascular de la población canaria en ese grupo, considerándose calibrado cuando la diferencia no era significativa (p <0,5). Si la predicción de SCORE sobrestimaba los valores observados, se recalibraba la función aplicando los valores promedio de los factores de riesgo en ese grupo de edad y sexo. Con la información obtenida en el Instituto Nacional de Estadística y el Instituto de Salud Carlos III, se calculó la tasa de mortalidad cardiovascular (coronaria más vasculocerebral) por habitantes en Canarias. En los hombres, la tasa de mortalidad por habitantes fue de 67,4 y en las mujeres de 19,3. Los pasos para la elaboración de la función es la siguiente: Página 122

133 Material y métodos Para los análisis comparativos entre las tablas derivadas de la función SCORE calibrada para Canarias (SCORE-CDC), SCORE calibrada para España (SCORE-España) y Framingham-Wilson calibrada para Canarias (FRS-CDC), ante la no total correspondencia entre los grupos de edad, de presión arterial y colesterol total, se han equiparado conforme se detalla: Grupos EDAD (años) SCORE-CDC SCORE-España FRS-CDC Grupos PRESIÓN ARTERIAL (mmhg) SCORE-CDC SCORE-España FRS-CDC <120 <100 <120 COLESTEROL TOTAL (mg/dl) SCORE-CDC SCORE-España FRS-CDC Grupos < < Tabla 10: Equiparación de grupos según edad, presión arterial y colesterol entre tablas Análisis estadístico La base de datos es el fruto de un proceso de almacenamiento en el cual los cuestionarios son previamente codificados en el pequeño grupo de Página 123

134 Material y métodos preguntas que admiten respuesta abierta (tales como enfermedades padecidas codificadas mediante el código CIE 10- o medicamentos consumidos -código ATC-); a continuación, los cuestionarios son introducidos por escaneo aplicando el programa de lectura Teleform, lo cual minimiza los errores de introducción de datos, y posteriormente depurados mediante comparación de las imágenes TIFF con los resultados numéricos que finalmente constituyen la base relacional de datos. El análisis estadístico se efectúa con ayuda del paquete estadístico SPSS (Versión 21.0 en español) en un ordenador de tipo estación de trabajo NT. Se ha realizado un análisis exploratorio de las principales variables, con estimación de media y desviación estándar en las variables continuas y la distribución porcentual en las variables categóricas. Se analizó la distribución de cada variable y, cuando fue conveniente, se categorizó alguna variable continua según criterios estandarizados. Las muestras son muy grandes por lo que, conforme al teorema del límite central, incluso variables de distribución no gaussiana pueden aproximarse a la normal. Se han aplicado los métodos habituales de análisis bivariado en los estudios descriptivos, incluyendo la estratificación y la aplicación de tests de la distribución t para comparación de medias en variables continuas. Por último, se estudió el mejor punto de corte para los modelos de riesgo aplicando un análisis de curvas características operador-receptor de tipo 2 (ROC) para predecir eventos cardiovasculares en un tiempo de seguimiento de 3.5 años, calculándose el área bajo la curva o estadístico C y la concordancia entre ambas funciones. Página 124

135 RESULTADOS Página 125

136 Página 126

137 Resultados 4. RESULTADOS Conforme a la metodología descrita previamente se han elaborado las primeras tablas SCORE calibradas para Canarias (en adelante SCORE-CDC), tanto para mujeres como para hombres, con y sin tabaquismo. Respondiendo a los objetivos de la presente Tesis Doctoral, estas nuevas tablas han sido comparadas, para cada rango de edad y según sexo y status de tabaquismo, con la función de SCORE calibrada para España (en adelante SCORE-España) y con la función derivada del Framingham Heart Study calibrada para Canarias (en adelante FRS-CDC). Es importante señalar que para realizar algunas de las comparaciones se han equiparado algunos grupos (ya sea de edad, colesterol total o cifras de presión arterial), tal como se ha descrito en el apartado de Material y métodos Para la mejor visualización de las escalas de riesgos y hacer más gráfica su lectura e interpretación, se ha adoptado la siguiente tabla de correspondencia de colores con nivel de riesgo: 15% 10-14% 5-9% 3-4% 2% 1% <1% Tabla 11: Paleta de colores según nivel de riesgo Página 127

138 Resultados 4.1. Tablas SCORE-CDC Mujeres Score-CDC MUJERES NO FUMADORAS FUMADORAS , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 <120 Tabla 12: Tabla SCORE-CDC para Mujeres Página 128

139 Resultados 1. Para los rangos de edad <40 y años observamos que la probabilidad de riesgo es 0%. Estos grupos etarios no se detallan en las tablas SCORE originales por este mismo motivo. 2. El incremento de riesgo aparece sólo a partir de la franja de edad de años y cuando concurren además valores extremos de colesterol total y/o presión arterial. Esto se observa tanto en mujeres no fumadoras como en fumadoras, si bien en estas últimas el incremento de riesgo se aprecia con cifras de presión arterial más bajos. 3. El patrón anterior se observa en todos los rangos de edad, salvo en mujeres no fumadoras 65 años de edad y en las fumadoras 60 años, en las que observamos incrementos de riesgos sin precisar para ello la concurrencia de elevaciones de los factores de riesgo señalados (colesterol total y presión arterial). 4. Sólo podemos encontrar incremento de riesgo 5% en las mujeres fumadoras de edad superior a 60 años y en las no fumadoras 65 años con valores extremos de presión arterial y colesterol elevados simultáneamente. 5. En las mujeres fumadoras, en los rangos etarios de años y 65 años, todos los perfiles presentan incremento de riesgo (al menos 1%). Este fenómeno no lo encontramos en las mujeres no fumadoras de estos mismos grupos etarios. 6. La probabilidad de riesgo máximo encontrado es del 10%, que sólo lo podemos observar en las mujeres de edad 65 años, exclusivamente en fumadoras y con elevaciones extremas y simultáneas de colesterol total y de presión arterial. 7. En general, tanto en las mujeres fumadoras como en las no fumadoras, las probabilidades de riesgo no son extremas. Las probabilidades más altas son de 9% para las mujeres no fumadoras y de 10% para las fumadoras. Página 129

140 Resultados Hombres Score-CDC HOMBRES NO FUMADORES FUMADORES , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) , , ,9 <120 Tabla 13: Tabla SCORE-CDC para Varones Página 130

141 Resultados 1. Para el rango de edad <40 años observamos que la probabilidad de riesgo, al igual que en las mujeres, es 0%. 2. El incremento de la probabilidad de riesgo aparece ya a partir de la franja de los 40 años de edad y ante valores extremos de colesterol total y/o presión arterial. Esto se observa tanto en los hombres no fumadores como en los fumadores, si bien en estos últimos el incremento de riesgo se aprecia más precozmente. 3. A partir de los 50 años ya se observan incrementos del riesgo sin precisar la concurrencia de elevaciones de otros factores de riesgo (colesterol total o presión arterial), siendo esto más marcado en los hombres fumadores. 4. A cualquier edad, y al igual que en las mujeres, las elevaciones de las cifras de presión arterial, en comparación con las del colesterol total, aportan mayor incremento de probabilidad de riesgo. 5. A cualquier edad, el tabaquismo incrementa el riesgo más marcadamente que las elevaciones de las cifras de presión arterial, colesterol total o incluso edad. Este fenómeno es mucho más acentuado en los hombres que en las mujeres. 8. Encontramos incrementos de riesgo 5% ya en el grupo de edad de años, pero exclusivamente en los fumadores. A partir de esta edad se observa tanto en fumadores como en no fumadores. 9. Encontramos incrementos de riesgo 10% a partir del grupo de edad de años, aunque en este grupo etario concreto sólo en los fumadores. 10. En comparación con las mujeres, los incrementos de riesgos son más acentuados en los hombres, especialmente en los fumadores. La probabilidad máxima de riesgo es de 12 % en los hombres no fumadores y de 20% en los fumadores. Página 131

142 Resultados 4.2. Tabla SCORE-CDC comparada a SCORE-España Mujeres no fumadoras MUJERES NO FUMADORAS Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 2.24 p < , , , , , ,9 < < ± ± 1.07 p < , , , , , ,9 < < ± ± 0.64 p < , , , , , ,9 < < ± ± 0.50 p < , , , , , ,9 < < ± ± 0.2 p < , , , < , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 132

143 Resultados 1. La franja de edad de <40 años no se detalla en las tablas SCORE-España, en cualquier caso, como se puede observar, y tal como se ha señalado anteriormente, en la calibración para Canarias (SCORE-CDC) las probabilidades de riesgo son de 0% para este grupo etario. 2. En la franja de edad años las estimaciones de probabilidades de riesgo continúan siendo de 0% en ambas tablas. 3. Sólo a partir de la franja de edad de años empezamos a estimar riesgos superiores al 0%. Sin embargo, la calibración para Canarias (SCORE-CDC) continúa estimando probabilidades de 0% en prácticamente la totalidad de los perfiles, con la excepción de pacientes con colesterol total y presión arterial en cifras extremas simultáneamente, donde estima una probabilidad de 1%. Sin embargo, en las tablas SCORE-España casi la mitad de los perfiles estima un 1%. Las diferencias entre ambas tablas en este grupo etario presentan significancia estadística (p<0.003): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 0.50 p < En la franja de edad años se continúa manteniendo las diferencias significativas entre ambas funciones (p<0.001), con estimaciones de riesgo más altas para la función SCORE-España, mientras que SCORE-CDC mantiene aún en la mayoría de los perfiles estimaciones de 0%: Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 0.64 p <0.001 Página 133

144 Resultados 5. En la franja de edad años la diferencia estadística se muestra al límite de la significancia (p<0,05). No obstante, en la función SCORE-CDC sólo se incrementa la probabilidad de riesgo cuando concurren elevaciones extremas de colesterol total o presión arterial, mientras en la función SCORE-España se incrementa aún con cifras normales de estos factores de riesgo. Sin embargo, en ambas funciones se logra la misma probabilidad máxima en este grupo etario (5%): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 1.07 p < Nuevamente se objetiva diferencias estadísticamente significativas (p<0.001) en la población 65 años. En ambas funciones se estima la misma probabilidad máxima de riesgo (9%): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 2.24 p <0.001 Página 134

145 Resultados Mujeres fumadoras MUJERES FUMADORAS Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 4.20 p < , , , , , ,9 < < ± ± 2.12 p < , , , , , ,9 < < ± ± 1.13 p < , , , , , ,9 < < ± ± 0.72 p < , , , , , ,9 < < ± ± 0.49 p < , , , < , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 135

146 Resultados 1. Como se ha señalado anteriormente, la franja de edad de <40 años no se detalla en las tablas SCORE-España, y al igual que en las mujeres no fumadoras, en la calibración para Canarias (SCORE-CDC) las probabilidades de riesgo son de 0% para este grupo etario. 2. En la franja de edad años las estimaciones de probabilidades de riesgo continúan siendo de 0% en las tablas de la función SCORE-CDC, mientras que en la función SCORE-España los perfiles con elevaciones de los factores de riesgo presentan ya incremento de la probabilidad de riesgo. Esta diferencia es estadísticamente significativa (p<0.001): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 0.49 p < En la franja de edad años se mantienen las diferencias estadísticamente significativa entre ambas funciones (p<0.001). Sin embargo, en la función SCORE-CDC la mayoría de los perfiles mantienen la probabilidad de riesgo de 0%, mientras que en SCORE-España este hecho es casi la excepción, limitándose prácticamente a las situaciones de colesterol bajo. Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 0.72 p <0.001 Página 136

147 Resultados 4. En la franja de edad de años de edad se mantienen las diferencias estadísticamente significativa entre ambas funciones (p<0.001). Se muestran aun algunos perfiles con probabilidad de riesgo de 0% en la función SCORE-CDC, alcanzando en ambas casi la misma máxima probabilidad (4 y 5%): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 1.13 p < En el grupo etario de años de edad no se observa diferencias estadísticamente significativas entre ambas funciones (p<0.788). En ambas funciones se alcanzan un riesgo máximo de 8-9%: Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 2.12 p < En el grupo 65 años se muestran diferencias estadísticamente significativa entre ambas funciones (p<0.001). Con mayores riesgos en la función SCORE-España, con la que se obtiene un riesgo máximo de 18%, frente al riesgo máximo de 10% en SCORE-CDC: Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 4.20 p <0.001 Página 137

148 Resultados Hombres no fumadores VARONES NO FUMADORES Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 4.60 p < , , , , , ,9 < < ± ± 2.77 p < , , , , , ,9 < < ± ± 1.66 p < , , , , , ,9 < < ± ± 0.98 p < , , , , , ,9 < < ± ± 0.61 p < , , , < , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 138

149 Resultados 1. La franja de edad de <40 años no se detalla en las tablas SCORE-España, en cualquier caso, como se puede observar, y tal como ya se ha señalado anteriormente, en la calibración para Canarias (SCORE-CDC) las probabilidades de riesgo son de 0% para este grupo etario. 2. En la franja de edad años de edad no se observan diferencias estadísticas significativas entre ambas funciones (p<0.770), mostrándose en ambas el riesgo máximo (2%): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 0.61 p < En el grupo etario de años se mantienen prácticamente la mitad de los perfiles con un riesgo de 0% en la función SCORE-CDC. En ambas se logran el mismo riesgo máximo (4%), existiendo diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones (p<0.001): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 0.98 p < En el grupo etario de años se pierde la diferencia estadística (p<0.327). Persisten aún algunos perfiles con riesgo de 0% en la función SCORE-CDC en aquellos con cifras de presión arterial y colesterol más bajas: Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 1.66 p <0.327 Página 139

150 Resultados 5. La franja de edad de años presenta diferencias estadísticamente significativa entre ambas funciones (p<0.029), con riesgo máximo en ambas funciones que supera el 10% (SCORE-CDC: 11% y SCORE-España: 12%): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 2.77 p < En el grupo 65 años se observa igualmente diferencias estadísticamente significativa entre ambas funciones (p<0.001) con marcadas diferencias en el riesgo máximo entre ambas funciones: SCORE-CDC de 12% y SCORE- España de 20%): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 4.60 p <0.001 Página 140

151 Resultados Hombres fumadores VARONES FUMADORES Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 8.52 p < , , , , , ,9 < < ± ± 5.11 P < , , , , , ,9 < < ± ± 3.29 p < , , , , , ,9 < < ± ± 2.10 p < , , , , , ,9 < < ± ±0.91 p < , , , < , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 141

152 Resultados 1. La franja de edad de <40 años no se detalla en las tablas SCORE-España. En la calibración para Canarias (SCORE-CDC) las probabilidades de riesgo son de 0% en este grupo etario. 2. En el grupo etario de años no se encuentran diferencias estadísticamente significativas (p<0.603). En la función de SCORE-CDC existen numerosos perfiles con riesgo de 0% (a diferencia de SCORE- España). En ambas funciones se obtienen un riesgo máximo de 3 y 4% respectivamente: Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ±0.91 p < En el grupo etario de no se encuentran diferencias estadísticamente significativas (p<0.086). En la función de SCORE-CDC aún existen algunos perfiles con riesgo de 0%. Se obtiene un riesgo máximo de 7% y 9% para SCORE-CDC y SOCRE-España respectivamente: Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 2.10 p < En la franja etaria de años se obtiene diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones, siendo el riesgo máximo de 12 % y 14% para SCORE-CDC y SOCRE-España respectivamente: Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 3.29 p <0.004 Página 142

153 Resultados 5. En este grupo etario de años se obtiene diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. Partiendo prácticamente del mismo riesgo mínimo, 2% en SCORE-CDC y 3% SCORE-España, el riesgo máximo en ésta última (22%) es muy superior al estimado por la función SCORE-CDC (16%): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 5.11 P < En el grupo etario 65 años se obtiene diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones, produciéndose el mismo fenómeno que en el grupo etario anterior, en el que partiendo de riesgos mínimos muy similares en ambas funciones, la función SCORE-España estima riesgos muy superiores, llegando casi a duplicarlo (20% en SCORE-CDC frente a 37% en SCORE-España): Score-CDC Score-Esp , , , , , ,9 < < ± ± 8.52 p <0.001 Página 143

154 Resultados 4.3. Tablas SCORE-CDC comparadas con Framingham-CDC Mujeres no fumadoras MUJERES NO FUMADORAS Score-CDC FRS-CDC , , , , , ,9 < < ± ± 3.29 P < , , , , , ,9 < < ± ± 3.29 P < , , , , , ,9 < < ± ± 2.39 P < , , , , , ,9 < < ± ± 2.39 P < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 144

155 Resultados La función de Framingham Risk Score (FRS) calibrada para la población del Estudio CDC de Canarias (FRS-CDC) sólo contempla como grupos etarios los de años y de años, por lo que éstos se comparan con los grupos de y años respectivamente de la función SCORE-CDC, tal como se muestra en la siguiente tabla: Grupos EDAD (años) SCORE-CDC FRS-CDC Así mismo, no se encuentra una correspondencia exacta entre las cifras de presión arterial y colesterol total, asimilándose para el presente análisis tal como se muestra en las siguientes tablas: Grupos PRESIÓN ARTERIAL (mmhg) SCORE-CDC FRS-CDC <120 <120 Grupos COLESTEROL TOTAL (mg/dl) SCORE-CDC FRS-CDC < Página 145

156 Resultados 1. Para las franjas de edad entre y años se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función calibrada de SCORE-CDC todos o casi todos los perfiles presentan un riesgo estimado de 0%, mientras que en la función de FRS-CDC tan solo un perfil señala un riesgo estimado de 0%, alcanzando en estas franjas de edad, y para los valores más extremos de cifras de presión arterial y colesterol, riesgos de hasta 11%: , , , , , ,9 < < ± ± 2.39 P < , , , , , ,9 < < ± ± 2.39 P <0.001 Página 146

157 Resultados 2. En los grupos etarios de y años también se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función SCORE-CDC persiste un alto porcentajes de perfiles con estimaciones de riesgo de 0% (prácticamente la mitad de los perfiles) mostrando con una estimación de riesgo máxima de 2 y 5% para cada grupo respectivamente. En la función FRS-CDC no se observa ningún perfil con estimación de riesgo 0% (el más bajo es de 3%) mostrando riesgos máximos de 15% con los valores más extremos: , , , , , ,9 < < ± ± 3.29 P < , , , , , ,9 < < ± ± 3.29 P <0.001 Página 147

158 Resultados Mujeres fumadoras MUJERES FUMADORAS Score-CDC FRS-CDC , , , , , ,9 < < ± ± 4.31 P < , , , , , ,9 < < ± ± 4.31 P < , , , , , ,9 < < ± ± 3.47 P < , , , , , ,9 < < ± ± 3.47 P < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 148

159 Resultados 1. Para las franjas de edad entre y años se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función calibrada de SCORE-CDC todos o casi todos los perfiles presentan un riesgo estimado de 0%, mientras que en la función de FRS-CDC el riesgo estimado más bajo es de 2%, alcanzando en estas franjas de edad, y para los valores más extremos de cifras de presión arterial y colesterol, riesgos de hasta 16% frente al 2% que muestra la función SCORE-CDC: Página 149

160 Resultados 2. En los grupos etarios de y años también se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función SCORE-CDC tan solo en el grupo etario más joven y con menores cifras de presión arterial y colesterol persisten algunos perfiles con estimaciones de riesgo de 0% mostrando con una estimación de riesgo máxima de 4 y 8% para cada grupo respectivamente. En la función FRS- CDC el perfil con estimación de riesgo más bajo es de 5% mostrando riesgos máximos de 19% con los valores más extremos, duplicando a los mostrados por la función SCORE-CDC: Página 150

161 Resultados Hombres no fumadores VARONES NO FUMADORES Score-CDC FRS-CDC , , , , , ,9 < < ± ± 4.62 P < , , , , , ,9 < < ± ± 4.62 P < , , , , , ,9 < < ± ± 2.87 P < , , , , , ,9 < < ± ± 2.87 P < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 151

162 Resultados 1. Para las franjas de edad entre y años se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función calibrada de SCORE-CDC se muestran perfiles que presentan un riesgo estimado de 0%, mientras que en la función de FRS-CDC el riesgo estimado más bajo es de 2%, alcanzando en estas franjas de edad, y para los valores más extremos de cifras de presión arterial y colesterol, riesgos de hasta 11% frente a 2 y 4% que muestra la función SCORE-CDC: , , , , , ,9 < < ± ± 2.87 P < , , , , , ,9 < < ± ± 2.87 P <0.001 Página 152

163 Resultados 2. En los grupos etarios de y años también se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función SCORE-CDC aún se muestra algunos perfiles con estimaciones de riesgo de 0%, mostrando con una estimación de riesgo máxima de 8 y 11% para cada grupo respectivamente. En la función FRS-CDC el perfil con estimación de riesgo más bajo es de 3% mostrando riesgos máximos de 20% con los valores más extremos, duplicando nuevamente los mostrados por la función SCORE-CDC: , , , , , ,9 < < ± ± 4.62 P < , , , , , ,9 < < ± ± 4.62 P <0.001 Página 153

164 Resultados Hombres fumadores VARONES FUMADORES Score-CDC FRS-CDC , , , , , ,9 < < ± ± 6.66 P < , , , , , ,9 < < ± ± 6.66 P < , , , , , ,9 < < ± ± 4.80 P < , , , , , ,9 < < ± ± 4.80 P < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Página 154

165 Resultados 1. En los grupos etarios de y años también se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función SCORE-CDC aún se muestra algunos perfiles con estimaciones de riesgo de 0%, mostrando con una estimación de riesgo máxima de 5 y 11% para cada grupo respectivamente. En la función FRS-CDC el perfil con estimación de riesgo más bajo es de 3% mostrando riesgos máximos de 22% con los valores más extremos, duplicando nuevamente los mostrados por la función SCORE-CDC: , , , , , ,9 < < ± ± 4.80 P < , , , , , ,9 < < ± ± 4.80 P <0.001 Página 155

166 Resultados 2. Para las franjas de edad entre y años se obtiene una diferencia estadísticamente significativa entre ambas funciones. En la función calibrada de SCORE-CDC ya no se muestran perfiles que presenten un riesgo estimado de 0%, siendo el riesgo más bajo de 1 y 2% respectivamente. En la función de FRS-CDC el riesgo estimado más bajo es de 5%, alcanzando en estas franjas de edad, y para los valores más extremos de cifras de presión arterial y colesterol, riesgos de hasta 28% frente a 15 y 16% que muestra la función SCORE-CDC: , , , , , ,9 < < ± ± 6.66 P < , , , , , ,9 < < ± ± 6.66 P <0.001 Página 156

167 Resultados 4.4. Área bajo la curva para la predicción de evento cardiovascular En el análisis de área bajo la curva para explorar la capacidad predictiva de las funciones calibradas para Canarias (Framingham-CDC y SCORE-CDC), se ha realizado con 76 casos incidentes de enfermedad cardiovascular que han ocurrido en la muestra de la población del Estudio CDC de Canarias en un periodo de seguimiento de 3,5 años. Se han obtenido un área bajo la curva muy similar para ambas funciones con un estadístico C para la función Framingham-CDC de 0,82 (0,76-0,88) y para la función SCORE-CDC 0,80 (0,74-0,87) (ilustración 41). 1,0 0,8 FRAMINGHAM CDC SCORE CDC Línea de referencia Sensibilidad 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Especificidad Ilustración 41: Curva ROC para las funciones Framingham-CDC y SCORE-CDC Las coordenadas de las curvas de ambas funciones ofrecieron, en base a la especificidad y sensibilidad, como mejor punto de corte el valor de 7,5% (sensibilidad: 71%; sensibilidad: 77%) para la función de Framingham-CDC y de 5% (sensibilidad: 73%; sensibilidad: 72%) para la función de SCORE-CDC. Con estos puntos de corte la función de Framingham-CDC identifica, entre las personas con edad comprendida entre 30 y 70 años, el 28,4% como Página 157

168 Resultados individuos de alto riesgo y la función de SCORE-CDC identifica el 33,2%. La concordancia entre ambas funciones es aceptable (índice kappa 0,6). Página 158

169 DISCUSIÓN Página 159

170 Página 160

171 Discusión 5. DISCUSIÓN Canarias presenta unas características epidemiológicas que la diferencian del resto de las comunidades autónomas de nuestro país. Con unas elevadas tasas de mortalidad coronaria y de mortalidad precoz por esta misma entidad, Canarias se sitúa a la cabeza de nuestro país en las estadísticas de mortalidad cardiovascular. Esta situación se asocia con una alta prevalencia de factores de riesgo cardiovascular así como de factores predisponentes, entre los que destaca fundamentalmente la obesidad, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus. La estimación del riesgo cardiovascular es un método imprescindible en las políticas sanitarias para el abordaje y la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. La elección de la tabla o función de riesgo a utilizar ha sido, desde hace más de una década, un área de investigación y de contínuo debate. En España, la función SCORE es la utilizada en nueve comunidades autónomas, seguida de REGICOR en tres y la de Framingham clásica en otras tres (las dos comunidades autónomas que restan no fueron incluidas en el estudio descriptivo de referencia) 167. En Canarias, desde el año 2002 los centros de atención primaria del Servicio Canario de la Salud utilizan de forma sistemática la función clásica de Framingham (Anderson 1991) 22 para la estimación del riesgo cardiovascular. Esta función, no calibrada, está integrada en la historia clínica electrónica y ha mostrado una sobrestimación del riesgo en poblaciones de nuestro entorno 119;120;123;160. Sin embargo, existen diversas calibraciones de las funciones derivadas del estudio de Framingham para distintas poblaciones, algunas de ellas para poblaciones mediterráneas, especialmente las derivadas de la función de Wilson, de la cual se ha descrito un método validado para su calibración 118;144. En nuestro país, disponemos de tres calibraciones de la función de Página 161

172 Discusión Framingham-Wilson. La primera de ellas es la derivada del estudio REGICOR 137, publicada en el año 2003 y que es la única que ha sido sometida a un proceso de validación utilizando una cohorte cuasi poblacional (estudio VERIFICA) 145. La segunda en publicarse, en el año 2006, fue la función calibrada para la población canaria derivada del Estudio CDC de Canarias 35 y, finalmente, en el año 2009, se publicó la función calibrada para la población de Navarra, derivadas del estudio RICORNA 168. Como se ha señalado, estas dos últimas no han sido aún validadas. Sin embargo, las principales sociedades científicas de nuestro entorno, tanto a nivel europeo como nacional, recomiendan desde el año 2003 la utilización de la función SCORE 169, de la cual también existen calibraciones para varios países, entre los que se incluye España. La calibración de la función SCORE para la población española fue publicada en el año 2007 pero aún no ha sido validada 36. Es bien conocida la disparidad de las concordancias entre las distintas funciones para las estimaciones de los riesgos y el enorme impacto que ello conlleva a la toma de decisiones clínicas. Ramos y cols. mostraron cómo la proporción de individuos sanos de 35 a 74 años de edad que habría que tratar con hipolipemiantes variaba del 5 al 41% de la población en función de los distintos consensos y tablas que se utilizaran, en este caso Framingham clásico o REGICOR 125. Más recientemente, Brotons y cols. compararon tres funciones SCORE (SCORE para países de bajo riesgo, SCORE con colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y SCORE calibrado para España) llegando igualmente a resultados similares de disparidad 170. Son múltiples los factores que condicionan estas importantes diferencias: las poblaciones originales de las que derivan, el tiempo trascurrido desde su diseño y las modificaciones temporales en las prevalencias e incidencias poblacionales de los factores de riesgo y eventos, los puntos de corte establecidos, la variable clínica a estimar, el periodo de tiempo a la que se ha ajustado, etc. Algunos de estos factores son, a priori, lamentablemente insalvables. Página 162

173 Discusión Actualmente desconocemos cuál es la función que mejor se adapta a las características de la población canaria, por lo que todos los esfuerzos en explorar este aspecto son de suma relevancia. No sabemos si el modelo original de Framingham o de SCORE, o bien sus respectivas calibraciones en base al Estudio CDC de Canarias, es el más adecuado para la estimación del riesgo cardiovascular en nuestra población. Nos encontramos pues en un escenario complejo y nada exento de incertidumbres. Las tablas SCORE calibradas para Canarias aquí presentadas, tras haberse realizado previamente los correspondientes procedimientos de calibración, pueden aportar información adicional que ayude a dilucidar esta cuestión. Con los datos actualmente disponibles, en la presente Tesis Doctoral comparamos las distintas tablas desde un enfoque descriptivo, debiéndose con posterioridad complementar y verificar la información de los correspondientes análisis de sensibilidad/especificidad y valores predictivos de cada una de las funciones para nuestra población y, posteriormente, ejecutar el proceso de validación. Consideramos que los riesgos estimados por la función aquí presentada son coherentes con los mostrados por otras funciones. Si comparamos la tabla SCORE calibrada para Canarias (SCORE-CDC) con la tabla SCORE para países europeos de bajo riesgo (SCORE-Europa) y la tabla SCORE calibrada para España (SCORE-España) (ilustraciones 42 y 43), observamos que la tabla SCORE-CDC muestra para las mujeres una distribución de riesgo menor a la observada en la tabla SCORE-Europa y a la tabla SCORE-España. Es esta última tabla la que muestra el mayor número de celdas de mayor riesgo para ambos sexos. Este fenómeno se modifica en los hombres, especialmente en los fumadores, donde las tablas SCORE-CDC muestran una distribución de riesgo intermedia, tal como se detalla en la tabla 14. Página 163

174 Discusión SCORE: MUJERES FUMADORAS CDC EUR ESPAÑA , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , ,9 < , , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) SCORE: MUJERES NO FUMADORAS CDC EUR ESPAÑA , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , ,9 < , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Ilustración 42: Comparativa de las tablas SCORE calibradas para Canarias, SCORE para países europeos de bajo riesgo y SCORE calibrado para España para mujeres no fumadoras y fumadoras Página 164

175 Discusión SCORE: VARONES NO FUMADORES CDC EUR ESPAÑA , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , ,9 < , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) SCORE: VARONES FUMADORES CDC EUR ESPAÑA , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , , , , , ,9 < < , ,9 < , , , ,9 < < COLESTEROL TOTAL (mmol/l) Ilustración 43: Comparativa de las tablas SCORE calibradas para Canarias, SCORE para países europeos de bajo riesgo y SCORE calibrado para España para hombres no fumadores y fumadores Página 165

176 Discusión Mujeres no fumadoras Mujeres fumadoras Hombres no fumadores Hombres fumadores Total de puntos de riesgos SCORE-CDC SCORE-Europa SCORE-España Tabla 14: Total de puntuación de riesgo de las funciones SCORE-CDC, SCORE-Europa y SCORE-España Efectivamente, en la tabla 14 mostramos que, si se realiza una contabilización de la suma total de las puntuaciones de riesgo que establece cada una de las funciones, suprimiendo previamente el grupo de cifras de presión arterial <120 mmhg para equiparar las funciones SCORE-CDC y SCORE-España a la función SCORE-Europa, y a su vez el grupo de cifras de colesterol total <154 mg/dl para equiparar las funciones SCORE-CDC y SCORE-España, observamos que la función SCORE-CDC ocupa una situación intermedia en los riesgos totales estimados, con la excepción de las mujeres, donde estima riesgos inferiores en comparación a las otras dos funciones SCORE. Ya en la publicación original de las tablas SCORE calibradas para España, los autores señalan que el riesgo estimado mediante la función calibrada SCORE para España es un 13% más alto que el estimado con la función SCORE para países europeos de bajo riesgo, aunque las diferencias entre ambas oscilaron según la edad, el sexo y especialmente el tabaco. La Página 166

177 Discusión tabla SCORE calibrada para España identificó 32 situaciones de alto riesgo no reconocidas en la tabla original SCORE de bajo riesgo, aunque el 50% tenía una prevalencia baja o nula. En un análisis comparativo posterior se señala que, aunque ambos métodos de estimación presentaron una buena correlación, el SCORE calibrado para España clasifica a los pacientes con un riesgo cardiovascular un 28% superior al SCORE para países de bajo riesgo 171, datos que se corresponden con los aquí expuestos. Atendiendo a las altas tasas de mortalidad de Canarias por enfermedad cardiovascular, que la sitúa en las más altas de nuestro país, es plenamente plausible que la función SCORE-CDC supere ligeramente a la función SCORE para los países europeos de bajo riesgo; sin embargo, no es coherente que los riesgo estimados para Canarias sean inferiores a los estimados por la función calibrada para España, señalando la posibilidad de que ésta última sobreestime los riesgos. Esta sobrestimación de SCORE-España ya se puede deducir del hecho de que esta función estima mayor riesgo que los estimados por SCORE para países europeos de bajo riesgo. Pero desde el punto de vista clínico, lo que más impacto comporta de estas funciones es la identificación de individuos de alto riesgo por cada una de ellas, ya que discrimina a personas potencialmente candidatas a intervenciones más intensivas e incluso farmacológicas. Si analizamos nuevamente nuestros datos y exploramos el comportamiento de estas tres funciones para identificar a individuos del riesgo alto, observamos que la tabla SCORE-CDC muestra una identificación de individuos de riesgo alto que la sitúa en una posición intermedia entre SCORE-Europa y SCORE-España, en este caso tanto en hombres como mujeres. Siendo la función SCORE-España la que, además de haber mostrado la mayor suma total de riesgos, es en la que la distribución de esta puntuación conlleva una mayor identificación de individuos de riesgo alto (tabla 15). Página 167

178 Discusión Mujeres no fumadoras Mujeres fumadoras Hombres no fumadores Hombres fumadores Total de perfiles de riesgo alto SCORE-CDC SCORE-Europa SCORE-España Tabla 15: Identificación de perfiles de riesgo alto según funciones SCORE-CDC, SCORE- Europa y SCORE-España Estos datos son consistentes con los mostrados, y ya previamente mencionados, por Brotons y cols. en un análisis comparativo entre distintas funciones SCORE (SCORE para países de bajo riesgo, SCORE con colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y SCORE calibrado para España) 170, señalando que los pacientes de alto o muy alto riesgo fueron el 1,24% con SCORE con colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, el 4,73% con SCORE para países de bajo riesgo y el 15,44% con SCORE calibrado (p <0,01). En base a estos resultados, tendríamos que intervenir (incluso farmacológicamente) a un mayor número de individuos si aplicamos la función SCORE-España. Si centramos el análisis comparativos entre las dos funciones SCORE calibradas (CDC y España), y comparamos el número de casillas y su distribuimos en función del riesgo (tabla16), observamos que tanto para mujeres como para hombres, y tanto si fuman como si no, la función calibrada para España siempre muestra un mayor número de perfiles de alto riesgo ( 5%) y riesgo moderado ( 1% y 5%). Página 168

179 Discusión Tabla 16: Distribución del número de celdas según riesgo en las funciones SCORE calibrado para Canarias y SCORE calibrado para España MUJERES NO FUMADORAS SCORE-CDC SCORE-España % Riesgo Núm. Celdas Clasif. Núm. Celdas Clasif. 15% 0 15% % % % 7 5-9% % 9 3-4% 12 2% % % 20 1% 40 <1% <1% % 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% 0 15% 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% MUJERES FUMADORAS SCORE-CDC SCORE-España % Riesgo Núm. Celdas Clasif. Núm. Celdas Clasif. 15% 0 15% % % % % % % 20 2% % % 19 1% 37 <1% <1% % 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% 0 15% 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% Página 169

180 Discusión HOMBRES NO FUMADORES SCORE-CDC SCORE-España % Riesgo Núm. Celdas Clasif. Núm. Celdas Clasif. 15% 0 15% % % % % % % 26 2% % % 20 1% 35 <1% <1% % 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% 0 15% 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% HOMBRES FUMADORES SCORE-CDC SCORE-España % Riesgo Núm. Celdas Clasif. Núm. Celdas Clasif. 15% 10 15% % % % % % % 25 2% % % 10 1% 15 <1% <1% % 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% 0 15% 10 14% 5 9% 3 4% 2% 1% <1% Para interpretar este análisis hemos de tener presente que el número de perfiles de riesgo (casillas) es de 125 para cada categoría de sexo y status de tabaquismo, es decir: Mujeres no fumadoras: 125 perfiles Mujeres fumadoras: 125 perfiles Página 170

181 Discusión Varones no fumadores: 125 perfiles Varones fumadores: 125 perfiles Ahora bien, si agrupamos todos los grupos y perfiles (500 casillas) y comparamos el número de perfiles identificados como de alto riesgo por cada una de las dos funciones, observamos, como ya se había señalado, que la función SCORE-CDC identifica a un número inferior de perfiles de alto riesgo ( 5%) en comparación con la función SCORE-España (tabla17). Una vez más, señalamos que la función SCORE-España sobrestima los riesgos, toda vez que muestra mayores riesgos que la función SCORE-CDC calibrada para la población que lidera las tasas de mortalidad cardiovascular del país. Tabla 17: número de casillas clasificadas de alto riesgo según función SCORE-CDC y SCORE- España Resulta de interés señalar el importante riesgo que aporta el tabaquismo en ambas funciones, que prácticamente duplica el riesgo en ambos sexos (tablas 14 y 15). Este aspecto, como ya señalamos también, fue uno de los elementos diferenciadores entre las funciones SCORE-Europa y SCORE- España. Estas diferencias pueden obedecer a los distintos riesgos atribuibles entre áreas geográficas. Así, mientras en Estados Unidos el factor de riesgo de mayor peso en el desarrollo de cardiopatía isquémica es la dislipemia 172, en España el sobrepeso y particularmente el tabaquismo en varones podrían tener un mayor impacto poblacional 173;174. En nuestra muestra de estudio, si bien la prevalencia del tabaquismo no puede ser considerada como alta en comparación con la observada en otras poblaciones de nuestro entorno, si es Página 171