Control de los factores cardiovasculares de riesgo: Objetivo principal en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)

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2 Introducción Dra. Ángeles Alonso García Control de los factores cardiovasculares de riesgo: Objetivo principal en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) Dr. Per-Henrik Groop Estudios clínicos sobre la importancia de las complicaciones cardiovasculares en la DMT2: Qué hemos aprendido hasta ahora? Dr. Julio Rosenstock Por qué los inhibidores de la DPP-4 son actualmente un pilar en el tratamiento de la diabetes? Dr. Stephen Gough Demencia en la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) Dr. Geert-Jan Biessels Será la intervención temprana la mejor intervención? Dr. Stephen Gough Resumen y conclusiones Dr. Julio Rosenstock Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos. La información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio. Resumen elaborado por el Staff Médico de EP Health Marketing a partir de su presencia en el evento 6917_BOI ESP_v4 PRODUCCION EDITORIAL: Diseño Editorial: María Laura Herrero EP Health Marketing COPYRIGHT

3 Introducción Dra. Ángeles Alonso García Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, España En los últimos tiempos, debido al tipo de alimentación y los hábitos de vida, el mundo se ha enfrentado a una creciente epidemia global de diabetes. Se prevé un aumento de la misma en los próximos años. (Cuadro 1) Diabetes epidémica: Proyección global para el período Región África Europa del Este y Norte de África Sudeste de Asia América Central y del Sur Pacífico occidental América del Norte y Caribe Europa Mundo 2011 (millones) 14,7 32,6 71,4 25,1 131,9 37,7 52,8 366, (millones) 14,9 34,1 70,3 26,4 132,2 38,4 54,9 371, (millones)* 28,0 59,7 120,9 39,9 187,9 51,2 64,2 551,8 Aumento % 83% 69% 59% 42% 36% 22% 51% De estas nuevas moléculas, muchas son combinaciones fijas. No sólo se busca tratar la diabetes sino también la hipertensión y el riesgo cardiovascular añadiendo otros fármacos, como las estatinas. (Cuadro 3) Consejo Científico de EMA: Diabetes Excluyendo insulinas y análogos 25 - Otros Agonistas del GLP Inhibidores de la DPP-4 Combo (CDF: combinación de dosis fijas) *Estimadas Fuente: Diabetes Atlas. 5th ed. Cuadro 1 Como consecuencia de esta epidemia, las organizaciones científicas y la industria farmacéutica mundial están trabajando en la investigación y aprobación de nuevos medicamentos. Antes de 2006, la mayoría de los médicos diabetólogos prescribía principalmente metformina y glitazonas. Entre 2006 y 2013 se han presentado nuevas moléculas aprobadas por la EMA (Agencia Europea de Medicamentos). (Cuadro 2) Evolución a lo largo del tiempo de los antidiabéticos aprobados en la Unión Europea, excluyendo insulinas y análogos Repaglinida Nateglinida Pioglitazona Rosiglitazona Rosiglitazona/ metformina Rosiglitazona/ glimepirida Exenetida Website de EMA, informes públicos Sitagliptina Vildagliptina Pioglitazona/ glimepirida Pioglitazona/ metformina Sitagliptina/ metformina Vildagliptina/ metformina Saxagliptina Liraglutida Genericos de repaglidina(4) Linagliptina Dapagliflozina Genericos de pioglitazona (8) Saxagliptina/ metformina Linagliptina/ metformina Lixisenatida Cuadro Website de EMA, informes públicos Cuadro 3 Por otro lado, se sabe que los pacientes con DMT2 presentan patología asociada que aumenta el riesgo cardiovascular. (Cuadro 4) Patología asociada que aumenta el riesgo cardiovascular Factores de riesgo Hipertensión arterial Obesidad (IMC 30 kg/m²) Microalbuminuria Enfermedad renal crónica TFG <60 ml/min) Dislipidemia Prevalencia en DMT2 67% a 52% b 30% c 18% d 24-60% e,f,g a. CDC National Diabetes Fact Sheet b. Daousi C, et al. Postgrad Med 2006; 8: c. Cheung BMY, et al. Am J Med 2009; 122: d. Dreyer G, et al. QIM 2009; 102: e. Mooradian A, Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009:5; f. Kannel WB. Am Heart J 1985; 110; g. Comashi M, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005; 15(3): Cuadro 4 Se han publicado recientemente nuevas guías de la EASD (Asociación Europea para el estudio de la Diabetes) y la ESC (Sociedad Europea de Cardiología) que ayudarán a endocrinólogos y cardiólogos en el screening de pacientes y para aconsejar cuál es el mejor test para realizar en el momento oportuno; es decir, que mejorarán la calidad de la práctica clínica y la atención de los pacientes. Sus objetivos comprenden: la prediabetes, la diabetes y la enfermedad cardiovascular. 3

4 Recientes publicaciones han puesto en evidencia algunas dudas sobre la seguridad cardiovascular de algunos antidiabéticos, especialmente rosiglitazona 1. Por ello, es preciso contar con nuevos estudios para demostrar si los nuevos antidiabéticos aumentan, o no, el riesgo cardiovascular. Referencia 1.- Hiatt WR, et al. N Engl J Med 2013; 369: Control de los factores cardiovasculares de riesgo: Objetivo principal en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) Dr. Per-Henrik Groop División de Nefrología, Departamento de Medicina, Hospital Central de la Universidad de Helsinki, Finlandia; Instituto de Genética Folkhalsan de Helisinki, Finlandia; Instituto Baker IDI Heart and Diabetes, Melbourne, Australia. La importancia del eje cardiorrenal en la DMT2 El estudio ADVANCE 1 en pacientes con DMT2 demostró claramente que tanto el riesgo de muerte por causas cardiovasculares como de eventos cardiovasculares se asocian fuertemente con el deterioro de la función renal. Estos estudios mostraron que el eje cardiorrenal funciona conjuntamente. (Cuadros 1 y 2) ADVANCE: Eventos cardiovasculares 3,2 2,0 1,3 ADVANCE: Muertes por causas cardiovasculares 5,9 3,4 1,9 Macro Micro Normo Albuminuria basal Lambers Heerspink HJ et al. Diabetes Care 2011; 34 Suppl 2: S <60 >90 Cuadro 2 TGF basal Macro Micro Normo Albuminuria basal Lambers Heerspink HJ, et al. Diabetes Care 2011; 34 Suppl 2: S Cuadro 1 Otro estudio llevado a cabo en Inglaterra 2 (Reino Unido) en 3288 pacientes con seguimiento a 10 años mostró que en sujetos con DMT2 la probabilidad de muerte aumentó a medida que disminuía la TFG, que es un factor predictivo de muerte y de enfermedad cardiovascular, que aumentó a casi el doble a los 10 años. (Cuadro 3) > <60 TGF basal Mortalidad global en pacientes con DMT2 estratificada según la TFG basal Seguimiento a 10 años de 3288 pacientes en el estudio South Tees Diabetes Mortality 2 - TFG 29 Probabilidad de muerte 1, ,5-0 - Nag, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: TFG TFG TFG > Años Prueba del log-rank p<0,0001 TFG: Tasa de filtrado glomerular Cuadro 3 4

5 Cuando se analizaron todos los eventos cardiovasculares (CV), tales como: infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y ataque isquémico transitorio (AIT), comparando pacientes diabéticos con y sin enfermedad renal crónica, se observó que el riesgo cardiovascular fue mayor cuando estaban presentes la diabetes y la enfermedad renal crónica. (Cuadro 4) El riesgo cardiovascular fue mayor cuando estuvieron presentes la diabetes y la enfermedad renal crónica 30 - x 2,1 DMT2 / ERC DMT2 / ERC x 1,7 Incidencia por 100 paciente-años x 2,2 IAM ACV/AIT EVP Muerte En pacientes con diabetes y ERC la tasa de eventos cardiovasculares fue más del doble que entre pacientes con diabetes solamente IAM: infarto agudo de miocardio. ACV: accidente cerebrovascular AIT: ataque isquémico transitorio. EVP: enfermedad vascular periférica Foley, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: En conclusión, el eje cardiorrenal en la DMT2 es extremadamente importante y, por lo tanto, sus componentes deben ser evaluados conjuntamente. El control glucémico y el riesgo de consecuencias o sucesos graves DMT2: diabetes mellitus tipo 2 ERC: enfermedad renal crónica Cuadro 4 El estudio ADVANCE también mostró que los niveles de la HbA 1C se asociaron con la enfermedad cardiovascular 3. (Cuadro 5) El estudio UKPDS mostró que al finalizar el seguimiento de control intensivo a los 10 años, el cambio en la HbA 1C fue moderado (9%) en las dos ramas que recibieron x 2,5 El control promedio de la glucemia (HbA 1C ) se asoció con ECV Razón de riesgo (IC 95%) ,5 - Zoungas, et al. Diabetologia 2012 Eventos macrovasculares mayores Una elevación del 1% en la HbA 1C por encima del 7% se asoció con 38% más de riesgo de eventos macrovasculares Intensivo Estándar 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9, ,5 11 Media de la HbA 1C durante el seguimiento (%) Todos Cuadro 5 medicación (metformina y sulfonilurea-insulina); es decir, que no existieron diferencias en el descenso de la HbA 1C al finalizar el estudio. Sin embargo, en un análisis de la reducción del riesgo relativo (RRR) a los 8,5 años post-estudio se demostró el impacto del efecto del legado del control temprano de la glucemia y la traducción posterior de estos grandes beneficios en la salud 4. El grupo sulfonilurea-insulina presentó un descenso del 9% (p=0,029) en la RRR en cualquiera de los objetivos relacionados con la diabetes y del 24% (p=0,001) en la enfermedad microvascular. Pero lo más interesante fue observar la complicación de la enfermedad macrovascular (IAM), donde la RRR fue del 15% (p=0,052); en tanto que para el evento muerte por todas las causas fue del 13% (p=0,007). (Cuadro 6) Efecto del control temprano de la glucemia Tras una media de 8,5 años de seguimiento post-estudio Cualquier objetivo relacionado con la diabetes Enfermedad microvascular Infarto de miocardio Mortalidad por todas las causas Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359: RRR: 12% p: 0,029 RRR: 25% p: 0,0099 RRR: 16% p: 0,052 RRR: 6% p: 0,44 Se podría concluir que el control estricto y temprano de la glucemia tendría efectos beneficiosos sobre las complicaciones específicamente relacionadas con la diabetes, incluidas las enfermedades micro y macrovasculares, pero no sobre la mortalidad, aunque fuese, o no, atribuible a la diabetes. Sin embargo, en los últimos años y, especialmente, a partir de los resultados de los estudios ACCORD y VADT se discutió si el control intensivo de la glucemia podría causar más daños que beneficios. Tanto el estudio ACCORD como el estudio VADT incluyeron pacientes con diabetes de larga duración en contraposición al estudio UKPDS, que incluyó pacientes recién diagnosticados. Esa diferencia en las poblaciones estudiadas debe ser tenida en cuenta. Cómo alcanzar un buen control glucémico sin producir daño? Siempre se debe reducir el riesgo cardiorrenal % 0,040 24% 0,001 15% 0,014 13% 0,007 Cuadro 6 5

6 Cualquier intervención para proteger el corazón no debe dañar el riñón, y viceversa. La reducción del riesgo renal se debe considerar en paralelo con la reducción del riesgo cardiovascular, es decir: renoprotección=cardioprotección. La evaluación de la función renal (TFG) es un parámetro predictivo clave del riesgo CV. El tratamiento de la DMT2 tiene limitaciones de uso a medida que desciende la TFG 5, tal como se muestra en el cuadro 7. Los tratamientos actuales para la DMT2 tienen limitaciones cuando existe insuficiencia renal Inyectables Orales Insulina Liraglutida Exenatida Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Metformina Acarbosa Glimepirida Glicazida Pioglitazona Guias NICE > <30 Hemodiálisis Disminución de la TFG Reducción de dosis Schernthaner, et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: Cuadro 7 En la insuficiencia renal también la administración de insulina es problemática, ya que su vía de excreción obligaría a reducir la dosis. Uno de los nuevos inhibidores de la DPP-4 (linagliptina) no se elimina prácticamente por riñón, por lo cual no habría que reducir la dosis. Linagliptina se excreta principalmente por intestino, de manera que no hay riesgo de acumulación en pacientes con enfermedad renal leve, moderada o grave. Estas diferencias relevantes con otros inhibidores de la DPP-4 se muestran en el cuadro 8. Linagliptina es un inhibidor de la DDP-4 que se excreta primariamente por bilis e intestino* Excreción renal (%) No se requiere ajuste de Linagliptina 1 5% dosis y/o monitorización adicional de fármacos 1 Sitagliptina 2 Vildagliptina 3 Saxagliptina 4 Alogliptina 5 75% 65% 87% 85% Todos los demás inhibidores de la DDP-4 se excretan principalmente por riñon, requieren ajuste de dosis o no son recomendados en pacientes con insuficiencia renal. Podría llegar a requerirse la monitorización de fármacos que se eliminan conjuntamente por riñón * Inhibidores de la DPP-4 actualmente aprobados por EMA. Alogliptina no comercializado en España. Datos extraídos de múltiples ensayos, incluye metabolitos y fármaco sin metabolizar; excreción tras una administración única marcada con C Linagliptin USPI. 2. Vincent, et al. Drug Metab Dispos. 2007; 35 (4): He, et al. Drug Metab Dispos. 2009; 37 (3): Saxagliptin USPI. 5. Christopher, et al. Clin Ther. 2008; 30 (3): Cuadro 8 No se sabe qué ocurrirá en los próximos años si actualmente los pacientes se exponen a fármacos que podrían producir grandes depósitos renales; por lo cual se debería evitar su utilización. Un meta-análisis sugirió que linagliptina se asoció con menos complicaciones renales cuando se la comparó con placebo. Se observó una reducción de las complicaciones renales entre el 13% y el 16% 6. Se observó que la albuminuria es un factor de riesgo importante para complicaciones cardiovasculares. Varios estudios han analizado la relación entre la microalbuminuria y los eventos cardiovasculares. Un estudio llevado a cabo en Italia 7 en pacientes mostró el riesgo de eventos cardiovasculares según el grado de albuminuria en pacientes con DMT2. (Cuadro 9) Albuminuria: Un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular Riesgo de complicaciones CV según el grado de albuminuria en pacientes con DMT2: Estudio La insuficiencia renal y los eventos cardiovasculares, N= Odds ratio (IC 95%) para eventos mayores en ECV aguda 3,5-3,0-2,5-2,0 - Riesgo 1,5 - aumentado 1,0 - Riesgo 0,5 - disminuido ,03 3,04 5,66 7,9-10,5-13,7-17,7-26,0-45,3- >117,3 RC -5,65-7,8 10,4 13,6 17,6 25,9 45,2 117,3 Aumento categórico de la albuminuria (decilos), mg/24 horas Eventos coronarios (incluyendo infarto de miocardio y/o revascularización coronaria); eventos cerebrovasculares (incluyendo ACV y/o revascularización carotídea; y eventos periféricos incluyendo úlcera/gangrena/amputación y/o revascularización de miembros inferiores). Solini A, et al. Diabetes Care 2012; 35: Cuadro 9 Actualmente está en marcha el estudio MARLINA, en el que se evalúa la eficacia (medida en los cambios en la HbA 1C ) y los cambios en la albuminuria (basal vs. 24 semanas) en pacientes con DMT2 y enfermedad renal en dos ramas, linagliptina 5 mg y placebo. El diseño de este estudio se muestra en el cuadro 10. El estudio MARLINA evaluará la eficacia y los cambios en la albuminuria de pacientes con DMT2 y enfermedad renal administrando linagliptina Inclusión, todos los criterios deben estar presentes: 1. Tratamiento con IECA o BRAT en dosis estables durante 10 semanas 2. Razón Al/Cr urinaria mg/g documentada en los últimos 12 meses 3. TFG > 30 ml/min Clinical Trials.gov NCT Linagliptina 5 mg versus Placebo N=404, período de tratamiento 24 semanas Resultados medibles 1. Cambio en los valores de la HbA 1C desde el valor inicial hasta la semana Tiempo promedio del porcentaje de cambio en UACR desde el inicio hasta la semana 24 Cuadro 10 6

7 Dentro del estudio SAVOR-TIMI 53 en pacientes tratados con saxagliptina vs. placebo también se analizó el cociente albúmina-creatinina (CAC). Conclusiones La diabetes es un factor de riesgo, tanto para la enfermedad cardiovascular como para la renal. La disfunción cardiovascular puede inducir disfunción renal y viceversa. El riesgo cardiovascular es mayor cuando la enfermedad renal y la diabetes se presentan juntas. La reducción del riesgo renal debería alinearse con la reducción del riesgo cardiovascular. La función renal debería guiar la medicación para reducir la glucemia. Referencias 1.- Lambers Heerspink HJ, et al. Diabetes Care 2011: 34 (Suppl 2): S325-S Nag S, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: Zoungas S, et al. Diabetologia 2012;55(3): Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25(7): von Eynatten M, et al. Presented at the Annual Congress of the American Society of Nephrology (Kidney Week) San Diego Abs TH-P Solini A, et al. Diabetes Care 2012; 35:

8 Estudios clínicos sobre la importancia de las complicaciones cardiovasculares en la DMT2: Qué hemos aprendido hasta ahora? Dr. Julio Rosenstock Director del Centro para Diabetes y Endocrinología de Dallas. Profesor Clínico de Medicina, Universidad de Texas, Southwestern Medical Center, Texas, Estados Unidos Uno de los problemas de mayor importancia que padecen los pacientes con diabetes es la incidencia de enfermedad cardiovascular. Un gran meta-análisis de 102 estudios prospectivos llevado a cabo en cientos de miles de pacientes mostró que las complicaciones vasculares empeoraron con la diabetes, siendo muy significativa la incidencia de las mismas. (Cuadro 1) Alteraciones vasculares en personas con diabetes Enfermedad coronaria Muerte por causas coronarias Infarto de miocardio no-fatal Subtipos de ACV Isquémico Hemorrágico Sin clasificar Otras enfermedades vasculares Casos (n) The Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet 2010 HR (IC95%) 2,00 (1,83-2,19) 2,31 (2,05-2,60) 1,82 (1,64-2,03) 2,27 (1,95-2,65) 1,56 (1,19-2,05) 1,84 (1,59-2,13) 1,73 (1,51-1,98) Meta-análisis de 102 estudios prospectivos Cuadro 1 Hay pocos estudios que trataron de establecer cuál es la relación real de las complicaciones cardiovasculares con el buen control de la glucemia. Podría decirse que el estudio UKDPS lo sugirió, pero no fue del todo concluyente. Se necesitan más datos basados en la evidencia y no sólo en la observación. Lo que realmente mostraron los datos de los estudios fue claramente el impacto del tratamiento intensivo en las complicaciones microvasculares. El impacto del buen control glucémico en la DMT1 y en la DMT2 fue sumamente consistente en las complicaciones microvasculares. Pero, desafortunadamente, estas intervenciones no mostraron disminución ni en la enfermedad cardiovascular ni en la mortalidad, tal como se observa en el cuadro 2. Impacto del tratamiento intensivo en los eventos CV en diferentes estudios clínicos Estudio HbA 1C Basal Microvascular Enfermedad Mortalidad Grupo control vs. intensivo cardiovascular DCCT/EDIC 9% 9% vs. 7% UKPDS 9% 7,9% vs. 7% ACCORD 8,3% 7,5% vs. 6,4%? ADVANCE 7,5% 7,0% vs. 6,4% VADT 9,4% 8,5% vs. 6,9% Seguimiento a largo tiempo Adapted from Bergenstal RM, et al. Am J Med 2010; 123: 374.e9-e18. Cuadro 2 Sin embargo, parecería que en el seguimiento a largo plazo realizado en estudios, tales como DCCT/EDIC y UKPDS, emergería el efecto de legado de la memoria vascular y de la memoria metabólica, por lo que eventualmente los pacientes reducirían el riesgo de la enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Por otra parte, el aumento de la mortalidad registrado en el estudio ACCORD conllevó una gran cantidad de interrogantes. Las características demográficas de los pacientes incluidos los de mayor edad explicaron algunos de esos interrogantes, por lo cual se debe ser cuidadoso en la selección de los pacientes y en los análisis de los estudios. En un meta-análisis se analizó la probabilidad de ocurrencia del IAM comparando el tratamiento estándar contra el intensivo. 1 Los principales estudios mostraron una reducción promedio global del 17% con el tratamiento intensivo; por lo que nuevamente se podría decir que esto es sugestivo, pero no concluyente. (Cuadro 3) Sin embargo, la mayoría de estos estudios analizados básicamente han evaluado: i) combinaciones de tratamientos más que fármacos específicos; ii) tratamientos más intensivos vs. menos intensivos para obtener una diferencia más que tratar científicamente según el efecto en sí mismo en la glucemia. 8

9 Probabilidad de IM con tratamiento intensivo versus tratamiento estándar UKPDS PROactive* ADVANCE VADT ACCORD Totales Tratamiento intensivo/ Tratamiento estándar Participantes Eventos 3071/ / / / / / /899 64/ / / / /754 Peso del tamaño del estudio 21,8% 18,0% 21,9% 9,4% 28,9% 100% Odds ratio (IC 95%) Odds ratio (IC 95%) 0,78 (0,62-0,98) 0,83 (0,64-1,06) 0,98 (0,78-1,23) 0,81 (0,58-1,15) 0,78 (0,64-0,95) 0,83 (0,75-0,93) Test para la heterogeneidad: p=0,0%, 0,0-69,3, p=0,61 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,6 1,8 Tratamiento intensivo mejor *Incluyó IM no-fatal y muerte por causas cardíacas Tratamiento estándar mejor Ray KK, et al. The Lancet 2009; 373: 1765 Cuadro 3 Muy pocos estudios han examinado la evidencia clínica de los resultados y/o complicaciones CV de los agentes hipoglucemiantes. La metformina es un excelente agente para disminuir la glucemia pero, incluso en el estudio UKPDS 2, su beneficio en la enfermedad cardiovascular no quedó ampliamente demostrado. Un subgrupo de 1704 pacientes con sobrepeso y DMT2 fue aleatorizado a dieta o tratamiento farmacológico intensivo con distintos fármacos: 342 recibieron metformina. Aunque los datos parecen demostrar los importantes beneficios en la prevención de la enfermedad cardiovascular, los análisis estadísticos son cuestionables a la hora de sacar conclusiones realmente fiables. (Cuadro 4) Metformina en el Estudio UKDPDS Subgrupo de 1704 pacientes con sobrepeso y DMT2 Tratamientos comparadores Dieta (N=411) Tratamiento intensivo Metformina (N=342) Clorpropamida (N=265) Glibenclamida (N=277) Insulina (N=409) Metformina vs. Dieta RR (riesgo relativo) 36% (p=0,011) para todas las causas de mortalidad RR para IM (infarto de miocardio) RR para eventos macrovasculares UKODS Study Group. Lancet % (p=0,010) 30% (p=0,020) vs. Controles activos (p=0,021) No diferencia significativa No diferencia significativa La falta de ganancia de peso e hipoglucemia con metformina pudo haber influenciado en los resultados? Cuadro 4 Situación actual con los nuevos fármacos inhibidores de la DPP-4 y riesgo CV Las dudas recientemente surgidas respecto a la seguridad cardiovascular de rosiglitazona motivó a la FDA para establecer nuevas guías del manejo del riesgo CV para aprobar los agentes antidiabéticos. Si el RR es 1,8 el nuevo agente no sería aprobado y/o quizá se pedirían datos más consistentes o un estudio cardiovascular adicional. (Cuadro 5) Guía de la FDA para el manejo del riesgo CV de los agentes antidiabéticos Límite superior con un IC 95% para el RR (riesgo relativo) < 1,3 Entre 1,3 y < 1,8 1,8 Acción/Conclusión Generalmente no se solicitan estudios post-marketing Se solicitan estudios post-marketing para clarificar si existe o no riesgo CV Inadecuado para aprobación Con la aprobación de los nuevos agentes hipoglucemiantes, se efectuó un meta-análisis del riesgo de efectos adversos cardíacos mayores (MACE). Sin embargo, son muy pocos los datos que hay para que el análisis de los eventos cardiovasculares sea estadísticamente concluyente. (Cuadro 6) La historia de alogliptina Cuadro 5 Meta-análisis del Riesgo de MACE (Efectos adversos cardiológicos mayores) con hipoglucemiantes 0 0,5 1,0 1,3 1,8 Agentes Riesgo vs. comparadores (IC 95%) 0,53 0,83 1,30 Sitagliptina RR 0,83 (0,53-1,30) 0,23 0,43 0,80 Saxagliptina RR 0,43 (0,23-0,80) 0,15 0,75 0,34 0 1,41 0,64 0,38 1,41 0,73 Linagliptina Alogliptina Liraglutida HR 0,34 (0,15-0,75) HR 0,64 (0-1,41) IR 0,73 (0,38-1,41) 0,38 0,70 1,31 Exenatida 2 v/d RR 0,70 (0,38-1,31) 0,86 1,36 1,08 Sulfonilureas OR 1,08 (0,86-1,36) Alogliptina no está comercializada en España Engl SS, et al. Cardiovasc Diabetol 2013; Frederich R, et al. Postgrad Med 2010; Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol 2012; Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res 2011; Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol 2011; Monami M Et al. Diab Obes Metab 2013 Cuadro 6 Esta historia es otro claro ejemplo de la falta de datos sobre eventos CV. La presentación original a la FDA fue en La entidad cuestionó que los datos CV fuesen insuficientes y que no podrían excluir el margen de riesgo del 1,8. Entonces, se inició el estudio EXAMINE para evaluar los datos de complicaciones cardiovasculares. Los resultados internos de este estudio demostraron una evidencia suficiente. Volvieron a ser sometidos en 2011, y finalmente alogliptina fue aprobada en Estados Unidos en 2013 después de 6 años de la 9

10 presentación original, aunque todavía no está comercializada en España. Linagliptina y el riesgo cardiovascular El meta-análisis prospectivo de 19 estudios realizados con linagliptina 3 mostró que no hubo incidencia de riesgo cardiovascular. (Cuadro 7) Meta-análisis de linagliptina en la seguridad CV Tasa de incidencia (por 1000 paciente-año) En un meta-análisis prospectivo (19 ensayos) Linagliptina no se asoció con un aumento del riesgo CV vs. comparador ,4 60 eventos sobre 5847 pacientes incluidos Hazard ratio 0,78 (IC 95% 0,55, 1,12) Linagliptina Comparador Objetivo primario: Tiempo hasta la primera aparición de IAM no-fatal, ACV no-fatal, hospitalización por angina inestable o muerte por enfermedad CV. 18,9 62 eventos sobre 3612 pacientes incluidos 1000 pacientes en cada grupo; revascularización coronaria: 3500 pacientes en cada grupo; TFG 73; CAC 1,8. En total fueron aleatorizados pacientes con alto riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares seguidos durante un promedio de 2,1 años; y se reunieron 1222 eventos en el criterio de valoración primaria (MACE). (Cuadros 9 y 10) Diseño del estudio SAVOR-TIMI 53 Principales criterios de inclusión: DMT2, edad > 40 años En tratamiento con cualquier antidiabético, salvo incretinas HbA 1C >6,5%, <12% Alto riesgo de eventos CV Enf CV establecida Múltiples factores de riesgo CV 55 años (hombres) 60 años (mujeres) Dislipidemia, hipertensión arterial Fumador Visita de screening Objetivo primario: Tiempo hasta la primera ocurrencia o aparición de: 1. Muerte por causa CV 2. IM no-fatal 3. ACV no-fatal Scirica B M, et al. NEJM Cuadro 9 A Saxagliptina 2,5 o 5 mg/día (dependiendo de la TFG <50) Placebo enmascarado Visitas cada 6 meses Johansen OE, et al. Diabetes 2013 En el cuadro 8 se pueden observar las principales características de los estudios que incluyeron la seguridad CV en pacientes con DMT2 tratados con inhibidores de la DPP-4 que fueron sometidos a aprobación por la FDA: TECOS, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, CARMELINA y CAROLINA. Estudio SAVOR-TIMI 53: Saxagliptina Cuadro 7 Los pacientes de los grupos saxagliptina y placebo en promedio mostraron características similares iniciales: edad 65 años; HbA 1C 8%; peso corporal 88 kg; IMC 31; IAM previo: 3100 pacientes en cada grupo; insuficiencia cardíaca: Características iniciales Características clínicas Pacientes aleatorizados, n Edad (años) (media ± DE) Mujeres, n (%) Duración de la diabetes (años), (media IQR) HbA 1C (%) (media ± DE) <6,5 6,5-7,0 7,0-8,0 8,0-9,0 9,0 Glucosa en ayunas (mg/dl) (media ± DE) Peso (kg), (media ± DE) IMC (kg/m 2 ) (media ± DE) IMC 30 kg/m 2, n (%) Saxagliptina ,1 ± 8, (33,4) 10,3 (5,2-16,7) 8,0 ± 1,4 590 (7,3) 1442 (17,7) 2759 (33,9) 1577 (19,4) 1761 (21,7) 156 ± 56 87,7 ± 18,7 31,1 ± 5, (53,7) Placebo ,0 ± 8, (32,7) 10,3 (5,3-16,6) 8,0 ± 1,4 673 (8,3) 1414 (17,5) 2657 (32,9) 1562 (19,4) 1764 (21,9) 157 ± 57 88,1 ± 19,4 31,2 ± 5, (53,4) Cuadro 10 Inhibidores de la DPP-4 que incluyeron análisis de complicaciones CV Inhibidor de la DDP-4 TECOS 1 SAVOR-TIMI53 2 EXAMINE 3 CARMELINA 4 CAROLINA 5 Sitagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina Linagliptina Comparador Placebo Placebo Placebo Placebo SU (activa) Número de pacientes Comienzo del estudio Noviembre 2008 Mayo 2010 Septiembre Octubre 2010 Tratamiento prexistente con antidiabeticos por protocolo Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Predominantemente en metformina Principal criterio de inclusión Enfermedad cardiovascular preexistente Alto riesgo de eventos CV Historia de SCA síndrome coronario agudo Complicaciones vasculares previas y albuminuria; evidencia de daño de órgano relacionado al riñón Complicaciones vasculares previas; evidencia de daño de órgano relacionado al riñón; 2 factores de riesgo CV tradicionales 1, 4, 5. Objetivo primario: muerte por causa cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) no-fatal, ACV no-fatal, Hospitalizacion debido a angina pectoris inestable. 2, 3. Objetivo primario: eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte por causa CV, IM no-fatal, ACV no-fatal). 1. ClinicalTrials.gov NCT ; 2. NCT ; 3. NCT ; 4. NCT Cuadro 8 10

11 Las principales conclusiones de este estudio fueron: No se cumplió el criterio de valoración primaria de superioridad en eficacia; quizá podría haber demostrado superioridad; pero el plan del análisis estadístico planteó la no inferioridad del grupo con fármaco activo. El criterio de valoración primaria de los MACE muerte CV, IAM no fatal, ACV isquémico no fatal u hospitalización por insuficiencia cardíaca, angina inestable o revascularización coronaria fue neutral en ambos grupos. El HR fue de 1 y el RR para complicaciones CV solicitado por la FDA fue de 1,12 (<1,3). La hospitalización por insuficiencia cardíaca un componente sorpresa e inexplicable dentro del criterio secundario de valoración fue mayor en el grupo saxagliptina. Los pacientes tratados con saxagliptina experimentaron una leve mejoría en el control glucémico (HbA 1C 7,7% vs. 7,9% en el grupo placebo al finalizar el estudio), aunque hay que resaltar que este estudio fue llevado por cardiólogos y no existió tratamiento intensivo de la glucemia. Se informaron pocas complicaciones de hipoglucemia. Principalmente algunos casos de hipoglucemia grave. La tasa de pancreatitis y de cáncer pancreático fue baja y equilibrada, aunque no existió una diferencia estadísticamente significativa; sin embargo, hubo diferencia numérica en ambos grupos. Estudio EXAMINE: Alogliptina* Los pacientes con DMT2 y síndrome coronario agudo (SCA) infarto de miocardio 88% e insuficiencia cardíaca 28% que hubiesen requerido hospitalización en los días previos, fueron aleatoriamente asignados a recibir alogliptina o placebo, además de su medicación hipoglucemiante preexistente y tratamiento farmacológico CV. Las dosis se ajustaron dependiendo de la TFG. Ambos grupos, en promedio, mostraron similares características iniciales: edad: 61 años; historia de diabetes: 7 años; HbA 1C 8,0%; peso corporal: 80 kg e IMC: 29; IAM: 2350 pacientes en cada grupo; insuficiencia cardíaca congestiva: 750 pacientes en cada grupo. Fueron aleatorizados 5380 pacientes seguidos durante un promedio de 1,5 años, y se reunieron 550 eventos en el objetivo CV primario (evaluación de los MACE). (Cuadro 11) Diseño del estudio EXAMINE Principales criterios de inclusión: DMT2 En tratamiento con cualquier antidiabético, salvo incretinas HbA 1C > 6,5% y < 11% o HbA 1C > 7% y < 11% (en insulina) Síndrome coronario agudo IAM Angina inestable Hosp días antes de la aleatorización Visita de screening A Conclusiones Alogliptina 25 o 12,5 o 6,25 mg/dia (dependiendo de la TFG >60, 30-60, <30) Placebo Objetivo primario: tiempo hasta la aparición de: 1. Muerte por causa CV 2. IM no-fatal 3. ACV no-fatal N= 5380 pacientes aleatorizados Mediana: 18 meses White WB, et al. NEMJ 2013 Se llegaron a reunir 550 eventos en el objeto primario CV Dia -14 a -1 Inicio/ aleatorizacion No se alcanzó el objetivo primario los eventos adversos cardíacos mayores o MACE ya que el estudio no mostró diferencias entre los grupos. Tal como solicita la FDA, el diseño estadístico de la no-inferioridad fue predefinido en 1,3 para el riesgo relativo (RR) de muerte por causas cardiovasculares. En los pacientes con DMT2 que habían tenido un SCA reciente, las tasas de eventos cardiovasculares adversos no aumentaron con la administración de alogliptina, en comparación con placebo. Los niveles de la HbA 1C observados en el tiempo fueron significativamente menores con alogliptina vs. placebo (-0,36%, p <0,001) La incidencia de eventos adversos tales como: hipoglucemia, cáncer, pancreatitis aguda o crónica, angioedema, cáncer pancreático e inicio de diálisis no mostró diferencias estadísticas entre los dos grupos. Sin embargo, existió una diferencia numérica en los casos de pancreatitis aguda informados con alogliptina (12) vs. placebo (8 casos). Estudio CAROLINA: Linagliptina Cuadro 11 Se trata de un estudio en marcha actualmente, que se distingue por ser el único en el que se ha utilizado un comparador activo. Los 6000 pacientes han sido aleatoriamente asignados a recibir linagliptina o glimepirida en un seguimiento promedio de 6-7 años. Igualmente están recibiendo AAS y estatinas como co-terapias. En comparación con la población de los estudios SAVOR y EXAMINE, la población del estudio CAROLINE está compuesta por pacientes recientemente diagnosticados en los que la proporción de enfermedad CV previa es menor (34%). (Cuadro 12) Mes 1 Visitas a los meses 3, 6, 9 Mes 12 Visitas cada 4 meses Fin Seguimiento del estudio a 2 sem. *No comercializado en España 11

12 Diseño del estudio CAROLINA Diseño del estudio CARMELINA Criterios de inclusión: HbA 1C 6,5-8,5% (pac. näive o en trat. con metformina o acarbosa) HbA 1C 6,5-7,5% (pac. con SU o SU metformina o SU acarbosa) Visita de screening Inclusión de, al menos, uno Evento CV previo Microalbuminuria: TFG < 60 Edad > 70 2 factores de riesgo CV Período de administración de placebo A Linagliptina 5 mg/día N= 6000; 6-7 años de seguimiento Visitas cada 4 meses Glimepirida 1-4 mg/día Visita final Visita 31 Criterios de inclusión: DMT2 HbA 1C > 6,5% y < 10% Alto riesgo de complicaciones CV Visita de screening Período de administración de placebo A Linagliptina 5 mg/día N= 8300; 4 años de seguimiento Placebo Visitas cada 4 meses Visita Final Visita 31 Objetivo primario: tiempo hasta la aparición de: 1. Muerte por causa CV (incluyendo ACV e IAM fatal) 2. IM no-fatal 3. ACV no-fatal 4. Hospitalización por angina inestable Rosenstock J, et al. Diab Vasc Dis Res 2013 Estudio CARMELINA: Linagliptina La FDA solicitó un estudio de linagliptina vs. un grupo placebo. Este trabajo se inició en 2013 con el propósito de reclutar y aleatorizar 8000 pacientes con alto riesgo CV. (Cuadro 13) Resumen Cuadro 12 Los requerimientos de seguridad CV de la FDA aportan oportunidades de investigación clínica para: Entender mejor la historia natural de la DMT2. Diseñar subestudios que respondan a preguntas científicas específicas. Evaluar los efectos de eficacia del fármaco a largo plazo. Aportar datos de efectividad, además de datos de eficacia. Tiempo hasta la aparición de: Objetivo primario Objetivo renal 1. Muerte por causa CV (incluyendo ACV e IAM fatal) 1. Muerte por causa renal 2. IM no-fatal 2. Enfermedad renal en estadio terminal 3. ACV no-fatal 3. Disminución sostenida de la TFG Hospitalización por angina inestable 4. Disminución sostenida de la TFG 40 Clinical Trial. Gov: NCT Cuadro 13 Mejorar la farmacovigilancia al poder detectar otras señales de seguridad no previstas. Definir la relación riesgo/beneficio/costo y el valor de los nuevos fármacos. Idealmente, todos los estudios con eventos CV deberían continuar en el tiempo, más allá de informar el resultado primario, a fin de explorar el legado de los efectos y la seguridad a largo plazo. Es de esperar que los futuros estudios incluyan pacientes con factores de riesgo cardiovascular versus ninguna enfermedad cardiovascular para aumentar la oportunidad de demostrar protección CV, especialmente frente a controles activos, tal como en el estudio CAROLINA, y no sólo versus placebo. Se necesitan más estudios comparativos de efectividad. Referencias 1.- Ray KK, et al. Lancet 2009;373(9677): UKPDS Group. Lancet 1998; 352(9131): Johansen OE et al. Presented at the American Diabetes Association 73 rd Scientific Sessions. Junio 2013, Chicago, EE.UU. Abs:376-OR. 12

13 Por qué los inhibidores de la DPP-4 son actualmente un pilar en el tratamiento de la diabetes? Dr. Stephen Gough Profesor de Diabetes y Médico Consultor en el Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology & Metabolism. Oxford, Inglaterra. Reino Unido La American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) establecieron algoritmos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Las recomendaciones han cambiado sustancialmente en los últimos 4 años haciendo énfasis en que el tratamiento actual de los pacientes debería ser personalizado y sobre la base de sus necesidades. Es decir, que la elección del tratamiento escalonado para añadir al tratamiento de base con metformina debería depender de las características del paciente y del medicamento seleccionado. Al diseñar un esquema de tratamiento individualizado siempre hay que considerar las necesidades del paciente y las características de los medicamentos, teniendo en cuenta que los controles glucémicos son fundamentales mientras minimicen los efectos secundarios. (Cuadro 1) El algoritmo del tratamiento escalonado recomendado por la ADA y la EASD se muestra en el cuadro 2. Cuando se trata de individualizar o personalizar el tratamiento de la hiperglucemia hay que tener en cuenta muchos factores individuales que son particulares de cada paciente, tales como: i) la motivación; ii) el riesgo de hipoglucemias o eventos adversos; iii) la duración de la enfermedad; iv) la expectativa de vida; v) la comorbilidad; vi) las complicaciones vasculares ya establecidas; vii) los recursos económicos propios y del sistema. Analizando estos factores se podrá ser más o menos exigente a la hora de intentar un tratamiento individualizado. El cuadro 3 brinda una orientación para planificar un tratamiento personalizado según las características del paciente. Se analizan a continuación algunos estudios donde se combinaron los factores a tener en cuenta en el esquema de Algoritmo del Manejo de la DMT2 establecido por ADA y EASD Estimular los cambios del estilo de vida en cada visita y controlar los niveles de la HbA 1C cada 3 meses hasta que sea < 7%; luego controlarla cada 6 meses. Los estímulos deben replantearse si la HbA 1C es 7%. Nivel 1: Tratamientos fundamentales bien validados Al diagnóstico: estilo de vida metformina Estilo de vida metformina insulina basal Estilo de vida metformina sulfonilurea* Paso 1 Paso 2 Paso 3 Nivel 2: Estudios menos validados Estilo de vida metformina pioglitazona No hipoglucemia Edema/insuf. cardíaca crónica Pérdida de masa osea Estilo de vida metformina agonistas del GLP1** Sin hipoglucemia Pérdida de peso Náuseas/vómitos Estilo de vida metformina pioglitazona sulfonilurea* Estilo de vida más metformina más insulina basal Estilo de vida metformina insulina intensiva *Sulfonilureas que no sean glibenclamida (gliburida) o clorpropamida **La ausencia de eficiencia clínica incluye la falta de confianza en la seguridad del medicamento Nathan, et al. Diabetes Care 2008; 31:1-11 Cuadro 1 tratamiento personalizado en pacientes con DMT2 con los distintos inhibidores de la DPP-4 disponibles en el mercado. Estudio 1: Sitagliptina 100 mg/día metformina versus sulfonilurea (glipizida 5-20 mg/día) metformina, administradas durante 52 semanas. 1 En ambas ramas del estudio se observó un cambio promedio de la HbA 1C de -0,67%. Sin embargo, se mostró el verdadero beneficio en el peso y en la hipoglucemia. El grupo tratado con sitagliptina mostró diferencias importantes en la pérdida del peso corporal y, fundamentalmente, en los eventos de hipoglucemia, estadísticamente significativos (p<0,001) para el grupo sitagliptina vs. el grupo glipizida (5% vs. 32%) en la incidencia de hipoglucemias. Estudio 2: Sitagliptina 100 mg metformina vs. saxagliptina 5 mg metformina. 2 Ambos inhibidores de la DPP-4 mostraron una capacidad similar para reducir los niveles de la HbA 1C, levemente superiores en el grupo sitagliptina (-0,62 para sitagliptina vs. -0,52 para saxagliptina). 13

14 Manejo de la hiperglucemia en la DMT2: Un esquema centrado en el paciente. Posición de la ADA y EASD Monoterapia farmacológica inicial Eficacia ( HbA 1C ) Hipoglucemia Peso Efectos secundarios Costes Combinaciones de dos fármacos Eficacia ( HbA 1C ) Hipoglucemia Peso Efectos secundarios importantes Costes Combinaciones de tres drogas Metformina Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Ganancia Hipoglucemia Bajos Comida saludable, control del peso, aumento de la actividad física Metformina Tiazolidinediona Alta Riesgo bajo Ganancia Edema, Insuf.card, fracturas óseas Altos Metformina Alta Bajo riesgo Neutral/pérdida Gastrointestinales/acidosis láctica Bajo Si para lograr la HbA 1C objetivo individual después de ~ 3 meses, pasar a la combinación de dos fármacos (el orden no indica ninguna preferencia) Metformina Inhibidores de la DPP-4 Intermedia Riesgo bajo Neutral Poco frecuentes Altos Metformina Agonistas de receptores del GLP-1 Alta Riesgo bajo Pérdida Gastrointestinales Metformina Insulina (por lo general basal) La más alta Riesgo alto Ganancia Hipoglucemia Si para lograr la HbA 1C objetivo individual después de ~ 3 meses, pasar a la combinación de dos fármacos (el orden no indica ninguna preferencia) Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina Sulfonilurea Tiazolidinediona Inhibidores de Agonistas de Insulina (por lo la DPP-4 receptores del GLP-1 general basal) Tiazolidinediona Sulfonilurea Sulfonilurea Sulfonilurea Sulfonilurea Altos Variable o o Inh. DPP-4 o Inh. DPP-4 o Tiazolidinediona o Tiazolidinediona o Inh. DPP-4 GLP-1-RA o GLP-1-RA o Insulina o Insulina o GLP-1-RA o Insulina o Insulina Si la terapia combinada que incluye insulina basal falla en lograr la HbA 1C objetivo después de 3-6 meses pasar a una estrategia más compleja con insulina, por lo general en combinación con uno o dos agentes no relacionados con la insulina Estrategias más complejas con insulina Insulina (Múltiples dosis diarias) Cuadro 2 Estudio 3: Vildagliptina en dosis de 100 mg y 50 mg tratamiento de base con insulina manteniendo una tercera rama de tratamiento con insulina placebo. 3 Los niveles de la HbA 1C se analizaron a las 24 semanas y en la fase de extensión a las 52 semanas, manteniendo niveles similares todos los grupos. Lo interesante de este estudio fue que la incidencia de hipoglucemias fue mayor en el grupo tratado con placebo insulina (2,66 eventos/pacientes/año) versus vildagliptina 50 mg (1,8 eventos/pacientes/año) y 100 mg (1,78 eventos/pacientes/año). Estudio 4: Linagliptina fue administrada en distintos esquemas de tratamiento (tratamiento dual con metformina; tratamiento triple con metformina y sulfonilureas) y tratamiento con insulina basal. En las combinaciones se alcanzaron niveles de reducción de la HbA 1C mayores a los que el paciente presentaba cuando estaba en monoterapia con metformina. Factores a considerar en el tratamiento terapéutico personalizado Manejo de la hiperglucemia Actitud del paciente y lo que espera con el tratamiento Riesgos de hipoglucemia u otros eventos adversos Historia de la enfermedad Más exigente Altamente motivado, adherente, excelente capacidad de autocuidado Bajos Recientemente diagnosticada Menos exigente Menos motivado, no adherente, poca capacidad de autocuidado Limitados Cuadro 3 Estudio 5: Linagliptina vs. glimepirida en un estudio a 104 semanas. Análisis de la incidencia de hipoglucemia y pérdida de peso. 4 La incidencia de hipoglucemias fue 4,8 veces menor en el grupo linagliptina (7%) que en el grupo glimepirida (36%), siendo la diferencia estadísticamente significativa Altos Enfermedad de larga data Expectativa de vida Larga Corta Patología asociada destacable Ausentes Pocas/leves Graves Complicaciones vasculares ya establecidas Recursos, personales y del sistema Ausentes Pocas/leves Graves Disponibles 14

15 (p <0,0001). La pérdida de peso fue relativa; pero incluso beneficiosa en el grupo tratado con linagliptina. Las dos cohortes que completaron el tratamiento a 104 semanas mostraron una eficacia similar en disminuir los valores basales de la HbA 1C. La reducción en la HbA 1c media ajustada (7,69% al inicio [EE 0,03] en ambos grupos) fue similar en los grupos linagliptina (-0,16% [EE 0,03]) y glimepirida (-0,36% [EE 0,03]; diferencia de 0,20%, IC al 97,5% 0, ). Las cohortes que completaron las 104 semanas alcanzaron los objetivos definidos para la HbA 1C y no recibieron medicación de rescate. Estudio 6: Recientemente se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de linagliptina en un análisis combinado de los datos de 8 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase III clínica duración 24 semanas en 3572 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. 5 (Cuadro 4) Tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la tolerabilidad de linagliptina en estos pacientes. Un total de 2523 pacientes recibieron linagliptina 5 mg una vez al día y 1049 pacientes recibieron placebo. Se observó el mismo aumento de las enzimas hepáticas (0,1% y 0,1%), diarrea (2,1% y 2,1%) e hipersensibilidad (0,1% y 0,15%). El aumento de creatinina en suero fue similar (0,0 % para linagliptina y 0,1 % para placebo), lo mismo que para los trastornos de la sangre y del sistema linfático (1,0% para linagliptina y 1,2% para placebo). Con linagliptina hubo un ligero aumento de la frecuencia de nasofaringitis (5,9% frente a 5,1%) y tos (1,7% frente a 1,0%). No se incrementó el riesgo de pancreatitis. Seguridad y tolerabilidad de linagliptina No incrementa el riesgo de pancreatitis Linagliptina 2523 Placebo 1049 Número de pacientes Cefalea 2,9% 3,1% Infección del tracto respiratorio superior 3,3% 4,9% Nasofaringitis 5,9% 5,1% Tos 1,7% 1,0% Incremento de enzimas 0,1% 0,1% hepáticas Incremento de creatinina 0% 0,1% en suero Diarrea 2,1% 2,1% Infección del tracto 2,2% 2,7% urinario Trastornos de la sangre 1,0% 1,2% y del sistema linfático Hipersensibilidad 0,1% 0,1% Schernthaner G,et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(5): Cuadro 4 La incidencia de hipoglucemia fue del 8,2% para linagliptina y 5,1% para placebo, la incidencia fue mayor en los pacientes con antecedentes de tratamiento con sulfonilurea. En los pacientes que no recibieron de forma concomitante una sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia con linagliptina fue muy baja tanto en la población total (<1%) como en los ancianos y pacientes con insuficiencia renal (ambos <1%). Este análisis combinado mostró que linagliptina es bien tolerada, con bajo riesgo de hipoglucemia. Estudio 7: Se analizó la reducción en la HbA 1C y la presencia de hipoglucemia en pacientes ancianos (70 años o más) que recibieron linagliptina o placebo, tras 24 semanas de tratamiento. 6 La diferencia en la HbA 1C fue altamente significativa a favor de linagliptina (p <0,001) y no se presentaron riesgos de hipoglucemia en esta población en particular. Estudio 8: Se compararon los niveles de la HbA 1C en pacientes con insuficiencia renal que fueron tratados con linagliptina o placebo. Los sujetos fueron evaluados en dos estudios diferentes, en uno los que presentaban insuficiencia renal moderada-grave 7 y en otro estudio los pacientes que tenían insuficiencia renal grave. 8 Ambos grupos fueron tratados 12 semanas. Dentro del grupo con insuficiencia renal moderada-grave linagliptina (N=113) vs. placebo (N=122) se observaron descensos significativos en los niveles de HbA 1C (-0,42%), (p<0,0001). Dentro del grupo de insuficiencia renal grave linagliptina (N=66) vs. placebo (N=62) también se observaron descensos significativos en los niveles de la HbA 1C (-0,60%), (p<0,0001). Estas reducciones se mantuvieron durante 52 semanas. La comparación de las dosis aprobadas de los inhibidores de la DPP-4 según el grado de la insuficiencia renal se puede ver en el cuadro 5. Saxagliptina es la única que tiene recomendaciones especiales en casos de insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. Conclusiones Los inhibidores de la DPP-4 actualmente son una opción importarte en el tratamiento de la diabetes por- 15

16 que mostraron eficacia en el control de la glucemia, un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al de placebo y, sobre todo, bajo riesgo de producir hipoglucemia, que es una de las barreras más difíciles en el control de la glucemia de muchos diabéticos. Adicionalmente, estos fármacos no mostraron efectos de ganancia de peso clínicamente importantes, incluso algunos estudios han demostrado una tendencia a la disminución del peso de los pacientes. Según los primeros estudios realizados para evaluar sus efectos cardiológicos, son fármacos que no comprometen la seguridad cardiovascular. Comparación de las indicaciones de uso en la enfermedad renal Sitagliptina Saxagliptina Linagliptina Vildagliptina Grado de insuficiencia renal Leve Depuración de creatinina 50 ml/min Moderada Depuración de creatinina 30 y < 50 ml/min Grave Depuración de creatinina <30 ml/min Enf. terminal/enf. de fin de órgano renal <30 ml/min 100 mg 50 mg 25 mg 25 mg Actualmente están en marcha nuevos estudios cuyos resultados seguramente reafirmarán la seguridad cardiovascular previamente observada. 5 mg 2,5 mg 2,5 mg con precauciones No recomendada 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 50 mg 2 veces/día 50 mg una vez/día 50 mg una vez/día 50 mg una vez/día Cuadro 5 Referencias 1.- Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(2): Scheen AJ, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26(7): Fonseca V, et al. Horm Metab Res 2008;40: Gallwitz B, et al. Lancet 2012;380(9840): Schernthaner G, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(5): Barnett AH, et al. Lancet 2013; doi: /s (13) Laakso M, et al. Presented at ADA Abs: 1090-P. 8.- McGill JB, et al. Diabetes Care 2013;36(2):

17 Demencia en la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) Dr. Geert-Jan Biessels Departamento de Neurología, Clínica Vascular Cognitiva, UMC Utrecht, Holanda En esta sesión se analiza la relación entre el metabolismo y la memoria; y el riesgo que tienen los pacientes diabéticos de padecer demencia. En una reciente revisión se observó que existía un riesgo relativo (RR) de 1,6 a 2,5 de desarrollar demencia en pacientes con diabetes. 1 Esto significa que, en el mundo, 1 de cada casos de demencia es atribuible a la diabetes. Esta relación es independiente de otros factores de riesgo, no es efecto de alguna comorbilidad. Se sabe que la diabetes puede producir más accidentes cerebrovasculares (ACV) y, por lo tanto, la probabilidad de demencia vascular sería mayor; esta hipótesis quedó demostrada en un reciente meta-análisis que arrojó un RR de 2,5 (IC 95%: 2,1-3) para la probabilidad de desarrollar demencia cuando hay diabetes. (Cuadro 1) En un estudio se mostró que en los pacientes con diabetes hubo una desviación de 0,4-0,5 SDU (standard deviation units) en el score cognitivo que comienza en el estado de pre-diabetes y evoluciona muy lentamente; es decir, que la magnitud de la falla cognitiva es independiente de la edad. (Cuadro 2) 2 Estado cognitivo en pacientes con DMT2 sin demencia Score cognitivo Z, medido en SDU (unidades de desvío estándar ajustado por edad) Desarrollo cognitivo normalizado en pacientes sin diabetes, ajustado por edad Desarrollo cognitivo en pacientes con DMT2 Falla cognitiva (FC) -2 - La magnitud de la FC es independiente de la edad La FC progresa lentamente Edad (años) Demencia vascular Biessels, et al. Lancet Diabetes & Endo 2013 in press Cuadro 2 Ott 1999 Yoshitake 1995 Peila 2002 MacKnight 2002 Xu 2004 Luchsinger 2001 Hassing 2002 n=6370 n=828 n=3508 n=9131 n=1301 n=702 n=1799 Si se contrastan estos datos con el riesgo de padecer demencia, en el cuadro 3 se muestra en rojo la tendencia de los pacientes diabéticos, en tanto que en azul está señalada la curva de los sujetos sin diabetes. Relación entre descensos cognitivos modestos & demencia 0, Meta-análisis: RR 2,5 (2,1-3,0) Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5 (1): Cuadro 1 El mismo meta-análisis analizó la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en presencia de diabetes y el RR fue de 1,5 (IC 95%: 1,2-1,8). 1 Sin embargo, la diabetes no sólo está asociada con la demencia; también la alteración de la cognición está afectada en pacientes con DMT2 sin demencia; y esto es lo que se conoce como fallas cognitivas. Score cognitivo Z, medido en SDU (unidades de desvío estándar ajustado por edad) Falla cognitiva (FC) Edad (años) Biessels, et al. Lancet Diabetes & Endo 2013 in press Desarrollo cognitivo en pacientes con DMT2 Incidencia de demencia en la diabetes Incidencia de demencia en no-diabéticos Incidencia de demencia (por 1000 persona-año) Cuadro 3 17

18 Claramente, el riesgo de demencia aumenta con la edad, pero se observa un descenso modesto de la función cognitiva en pacientes con diabetes. Estos datos siempre deberían tenerse presentes en la clínica cuando se piensa en el paciente y qué tratamiento farmacológico podría ayudarlo para prevenir la demencia. Etiología En la resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro de un paciente con DMT2 aparecen: hiperdensidad de la sustancia blanca y leve atrofia cerebral. Las principales causas de demencia son: la presencia de la placa amiloide y el daño vascular. En un interesante estudio de diabetes, enfermedad de Alzheimer y demencia vascular realizado sobre la base de una población con enfermedad neuropatológica, se mostró la incidencia de Alzheimer y demencia en la población diabética y confirmó lo que normalmente ven los patólogos en estos cerebros tras la muerte. 2 El análisis histopatológico confirmó que la formación de placas estuvo reducida en la población con diabetes y, por otro lado, se incrementó el riesgo de daño vascular. Manejo de los pacientes El tratamiento más importante de la demencia es el cuidado y mantenimiento del paciente y no el tratamiento farmacológico. Se debe tener presente que la falla cognitiva afecta a la población de pacientes diabéticos; por lo cual, estos problemas hay que detectarlos tempranamente. Cuando se habla de individualizar los tratamientos, uno de los factores es el cumplimiento del paciente, que puede estar alterado por causas de falla cognitiva. Todavía no existe un medicamento que actúe en la prevención de la enfermedad. El único trabajo que ha enfocado este tema es el estudio CAROLINA; en el que en un sub-estudio se evaluarán los eventos cognitivos. El evento primario cognitivo será la evaluación de la pérdida acelerada de la cognición. (Cuadro 5) CAROLINA: Un estudio del estado cognitivo Un subestudio que evalúa los eventos cognitivos con el uso de linagliptina versus glimepirida en pacientes con DMT pacientes - Seguimiento a ~6 años - Evento cognitivo primario: evaluación de la declinación acelerada de la cognición Es decir, que en diabéticos, la causa de demencia fue predominantemente de origen vascular y no relacionada con la placa amiloide. Bissels GJ, van den Berg E, Kessels RP, Ryan GJ, Johansen OE Conclusiones Cuadro 5 En conclusión, el riesgo de demencia vascular está aumentado y, por lo tanto, la demencia es otra de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. (Cuadro 4) Diabetes, enfermedad de Alzheimer y demencia vascular Estudio basado en población neuropatológica Resumen Objetivos: Investigar la relación de diabetes, demencia vascular y enf. de Alzheimer Relación entre la diabetes y los hallazgos neuropatológicos Amiloide Ovillo Sin-DM DM p Sin-DM DM p No. (%) 221 (76,0) 70 (24,1) 216 (76,3) 67 (23,7) Proporción con >0 Mediana 86,4 2,9 74,3 2,3 0,025 0,319 66,7 0,5 58,2 0,5 DM vs. no-dm OR (IC95%) Crudo Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 Modelo 4 0,45 (0,23-0,88) 0,43 (0,22-0,84) 0,38 (0,19-0,76) 0,39 (0,19-0,82) 0,48 (0,23-0,98) 0,019 0,013 0,006 0,013 0,045 0,70 (0,40-1,22) 0,71 (0,40-1,26) 0,67 (0,36-1,23) 0,69 (0,36-1,32) 0,72 (0,39-1,33) 0,242 0,661 0,208 0,241 0,196 0,266 0,295 Infarto cerebral Sin-DM DM p 193 (74,2) 67 (25,8) 44,6 59, ,84 (1,05-3,25) 1,78 (1,00-3,17) 1,61 (0,87-2,99) 1,63 (0,87-3,08) 1,88 (1,06-3,34) 0,034 0,151 0,034 0,051 0,130 0,129 0,031 Cuadro 4 La enfermedad cardiovascular está relacionada con la etiología de la demencia. Desde el punto de vista del manejo del paciente diabético se debe considerar la evaluación de las habilidades cognitivas. Referencias 1.- Biessels GI, et al. Lancet Neurol 2006;5: Ahtiluoto S, et al. Neurology 2010;75(13):

19 Será la intervención temprana la mejor intervención? Dr. Stephen Gough Profesor de Diabetes y Médico Consultor, Oxford Centre for Diabetes Endocrinology & Metabolism, Inglaterra. Reino Unido Efectos de la memoria metabólica en estudios que hicieron seguimiento durante más de 10 años Los efectos del tratamiento intensivo en pacientes con DMT1 y los factores de riesgo cardiovascular se documentaron en el estudio DCCT/EDIC de seguimiento a largo plazo (11 años), donde el tratamiento intensivo comparado al convencional mostró una reducción del 42% en el riesgo de cualquiera de los eventos CV predefinidos. También se observó una reducción del 57% en el riesgo de primer episodio de IM no-fatal, ACV o muerte y llevó al 7,4% la HbA 1C al final del tratamiento intensivo vs. el 9,1% que mostró el tratamiento convencional (p <0,01); ambos valores se equipararon a 7,8%-7,9% al final del período de seguimiento a 11 años. 1 El estudio Steno-2 mostró la reducción significativa en la HbA 1C, con valores del 7,9% al final del estudio (p<0,01) y del 7,7% al final del período de seguimiento a 13 años en pacientes que recibieron tratamiento intensivo. Los pacientes del grupo de tratamiento convencional mostraron valores del 9,0% y el 8,0%, respectivamente. En este estudio también existió una reducción significativa (p=0,004) de la nefropatía y la retinopatía diabética (p=0,01) en el seguimiento a 13 años. También descendió la mortalidad global. 2 El estudio UKPDS, a 10 años de seguimiento mostró los efectos del tratamiento intensivo temprano en los riesgos micro y macrovasculares en pacientes con DMT2. Este estudio también mostró efectos de memoria metabólica, aunque todavía no se conocía el concepto en ese momento. 3 Por otra parte, un estudio realizado en animales mostró la continua activación de la apoptosis de células retinales en ratas diabéticas a pesar del buen control glucémico. 4 La memoria metabólica y el control glucémico El mal control glucémico aumenta el estrés oxidativo y la glucosilación no enzimática de proteínas y lípidos celulares aumentando también la posibilidad de riesgo de daño de órgano y daño de tejido. Un mal control glucémico aumenta el exceso de oxígeno y de radicales libres derivados del nitrógeno en las proteínas mitocondriales glucosiladas aumentando el riesgo de daño del ADN mitocondrial. Algunos mecanismos epigenéticos parecen tener un rol central en la memoria metabólica: La modificación post-trasduccional de la histona. La expresión del control de la vía miarns. La metilación del ADN. La modificación epigenética le permite a una célula responder a los estímulos cambiantes del medio ambiente y también a memorizar esos estímulos. De manera que los mecanismos epigenéticos probablemente favorezcan el fenómeno de memoria metabólica y, por lo tanto, a las complicaciones de la diabetes crónica. Un estudio mostró la relación entre el factor activador-1 del plasminógeno y la insulinorresistencia en casos recientemente diagnosticados de la DMT2. 5 Hoy se habla del círculo vicioso que se establece en la memoria metabólica de la mitocondria. (Cuadro 1) Los mecanismos epigenéticos de la memoria metabólica en la diabetes Modulación epigenética - Metilación del ADN - Metilación de la histona - Acetilación de la histona - ARN no codificado - Reposicionamiento nucleosomal Lavarman S. Circ Res 2012; 110: Causas del entorno - Hiperglucemia - Infección - Fármacos LSD1 Set7 DNMT1 Regulación en la expresión de genes Complicaciones micro y macrovasculares, aterosclerosis, enfermedad de órgano en etapa final Respuestas metabólicas - Estrés oxidativo - MAPK o PKAM (proteín-kinasa activado por mitógenos) - Efecto de los productos finales de glucosilación avanzada Cuadro 1 19

20 Por otra parte, si se analiza la patogénesis del fenotipo diabético se verá que los factores genéticos y ambientales influyen en las complicaciones de la enfermedad, y que también hoy se consideran los factores epigenéticos. (Cuadro 2) Patogénesis del fenotipo de la diabetes Genético (humano bacteriano) KLF14, PPARG, GCKR, IRS1, FTO, MC4R Epigenético ARNmi, metilación del ADN, modificaciones en la histona DMT2 y complicaciones Voight, et al. NG Morris, et al. NG Small, et al. NG 2011 Ambiental Obesidad Inactividad Hiperglucemia Cuadro 2 Se sabe que la hiperglucemia produce cambios funcionales y estructurales en la micro y en la macrocirculación. En la microcirculación, los cambios estructurales de memoria metabólica y los cambios funcionales conducen a la microangiopatía diabética. En la macrocirculación, los cambios funcionales y estructurales llevan a la aterosclerosis. La hipótesis vascular propone que los cambios estructurales y funcionales en la microcirculación interactúan en el continuum vascular, llevando a más arterias a la disfunción endotelial, aterosclerosis y complicaciones microvasculares. Conclusiones Los ensayos clínicos a gran escala muestran que el control metabólico alcanzado tempranamente en el curso de la diabetes reduce la progresión de la enfermedad y el desarrollo de complicaciones. Los mediadores aterogénicos e inflamatorios ya están elevados antes del comienzo de la diabetes y contribuyen al desarrollo de las complicaciones macrovasculares, incluso cuando se alcanzan los niveles del control glucémico. El control metabólico tiene una influencia en los eventos clínicos en el largo plazo. Este fenómeno se define como memoria metabólica. Los mecanismos epigenéticos probablemente tengan un rol central en la memoria metabólica. Para mejorar los eventos clínicos existe la necesidad de tratamientos más tempranos y agresivos que tengan como objetivo normalizar el control glucémico y otros mecanismos asociados con la memoria metabólica. Referencias 1.- DCCT/EDIC Group. NEJM 2005; 353: Gæde P, et al. NEJM 2008;358: Holman RR, et al. NEJM 2008; 359: Kowluru RA, et al. Brain Res Bull 2010; 81: Gough P, et al. Adv Imunol 1993; 54:1-78. Resumen y conclusiones Dr. Julio Rosenstock Director del Centro para Diabetes y Endocrinología de Dallas, Profesor Clínico de Medicina, Universidad de Texas, Southwestern Medical Center, Texas, Estados Unidos El control glucémico temprano mejora la aparición de eventos en el largo plazo. Los tratamientos deben minimizar el riesgo de hipoglucemias y ganancia de peso en los pacientes diabéticos con objetivos que deberían abocarse al mayor uso de las incretinas. Las complicaciones microvasculares, tales como la nefropatía diabética, siempre deben considerarse cuando se inicia un tratamiento. La reducción de las complicaciones CV es uno de los objetivos principales del manejo de la DMT2. Los estudios que están en marcha CAROLINA, CARMELINA evaluarán la seguridad CV de estos nuevos agentes hipoglucemiantes. 20