ES A1 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA. 11 Número de publicación: Número de solicitud:

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Número de solicitud: Int. Cl. 7 : A61F 2/06 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 Fecha de presentación: Solicitante/s: IBERHOSPITEX, S.A. Avda. Catalunya, Lliça de Vall, Barcelona, ES 43 Fecha de publicación de la solicitud: Fecha de publicación del folleto de la solicitud: Inventor/es: López Rodríguez, Aniceto; Duocastella Codina, Luis; Molina Crisol, María y Pérez Serranos, Isabel 74 Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio 4 Título: Stent recubierto con estatinas para la administración a un paciente. 7 Resumen: Stent recubierto con estatinas para la administración a un paciente. La invención dispone un stent formado por un cuerpo metálico de malla expansible que incluye un revestimiento formado por una capa interior y una exterior que incluyen estatinas tales como la simvastatina. La capa exterior presenta un grosor entre 1 y 10 micras y la interior entre 1 y micras. Las estatinas se incorporan a través de un vehículo adecuado disueltas en un solvente adecuado. Los vehículos adecuados son copolímeros acrílicos, encontrándose la relación entre polímero y fármaco comprendida entre 80/20 y 0/0. El solvente adecuado se selecciona del grupo formado por etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, cloroformo, etc. y la concentración de la disolución de polímero/fármaco está centrada entre un 1 y 10% en peso. ES A1 Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES A1 2 DESCRIPCIÓN Stent recubierto con estatinas para la administración a un paciente. La presente solicitud de Patente de invención se refiere a un stent recubierto con estatinas para la administración a un paciente. La invención se refiere también al caso particular de la simvastatina. La simvastatina permite reducir los niveles plasmáticos de colesterol siendo actualmente el hipolipemiante más efectivo disponible comprobándose una disminución de la mortalidad en los pacientes con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia. Se trata de un polvo cristalino no higroscópico que prácticamente es insoluble en agua si bien es soluble en cloroformo, metanol y etanol, que actúa como agente reductor de lípidos. Se obtiene sintéticamente y su administración es habitualmente por vía oral. Si bien las ventajas de la simvastatina son bien conocidas en la técnica, también es cierto que la forma de administración de la misma no permite aprovechar todas las ventajas potenciales de ésta. La invención propone la administración de estatinas, y más particularmente de simvastatina, a través de stents coronarios, para lo cual se presenta un stent recubierto con dichos fármacos. Es conocida la utilización de stents para mantener abiertos los vasos sanguíneos tras un procedimiento quirúrgico tipo PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea). Estructuralmente, un stent convencional (por ejemplo el utilizado para mantener el lumen de una arteria coronaria) comprende un pequeño tubo de malla de acero inoxidable expansible que se coloca en el interior de la arteria para mantenerla abierta. Otras aplicaciones típicas de los stents son, por ejemplo, los injertos de derivación de la arteria coronaria (con vena safena) después de haber sufrido un proceso estenótico, tras angioplastias con balón para prevenir el cierre de los vasos sanguíneos, en la creación de una vía de acceso sanguíneo para hemodiálisis, etc. Los stents se introducen normalmente plegados y montados sobre un balón de PTCA. Una vez que el stent se ha posicionado en la región estenosada de la arteria, se infla el balón de manera que la presión radial ejercida por el mismo provoca que el stent se despliegue y se adose contra la pared arterial. Existen diferentes tipos de stents de acuerdo con el material utilizado y la estructura de la malla. La configuración del stent debe ser tal que mantenga la pared vascular expandida evitando el retroceso elástico. En un elevado porcentaje de angioplastias se utilizan stents para evitar que la arteria se vuelva a estenosar. A pesar de todo, en un 20% de estos casos, los stents no evitan una nueva oclusión (reestenosis) de las arterias. Por ello, en el campo de la medicina cardiovascular se ha propuesto recientemente el recubrimiento del stent con sustancias que eviten la reestenosis. Uno de los factores más importantes a tener en cuenta es el efecto de los polímeros utilizados para ligar el fármaco al stent, ya que estudios previos han demostrado que éstos pueden por sí mismos favorecer la reestenosis o bien causar lesiones si la dosis de fármaco liberado es excesiva. La patente n US describe una mezcla terapéutica para inhibir la aparición de lesiones en la pared vascular que puedan conducir a la reestenosis tras una intervención del tipo de la PTCA. En dicha mezcla se utiliza L-arginina en combinación con substancias inhibidoras de Hmg-CoA reductasa tales como las descritas en las patentes americanas Nos , , y , es decir, atorvastatina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, compactina, fluvastatina, y dalvastatina. En el procedimiento para la síntesis de compuestos de éter de la patente n US se indica la práctica de la angioplastia en enfermedades cardiovasculares mediante la utilización de stents aplicados en la arteria coronaria dañada. Los compuestos obtenidos pueden utilizarse para el recubrimiento de stents y catéteres para reducir el riesgo de reestenosis. Sin embargo, la liberación exclusivamente de estatinas, tales como simvastatina, vía stent no se conoce en la técnica anterior. La invención propone un stent que comprende un cuerpo metálico de malla expansible mediante balón adaptado para colocarlo en el interior de una arteria de un cuerpo vivo y un revestimiento que comprende una capa exterior y una capa interior que incorporan un fármaco. El stent objeto de la presente invención se caracteriza en que el revestimiento comprende estatinas y preferiblemente una sustancia inhibidora de la Hmg-CoA reductasa tal como la simvastatina. Para la liberación de este fármaco se prefiere un stent premontado sobre un balón de rápido intercambio cuya configuración permite obtener una buena flexibilidad para su manejo. El stent que se describe incorpora una cantidad adecuada de un material biológicamente activo dispersado para su liberación controlada que es, de acuerdo con la invención, simvastatina. El stent de la invención está fabricado en acero inoxidable 316 de calidad médica a partir de un tubo cortado a láser para dar una estructura flexible y expansible con dicho balón. El stent se dispone en el extremo distal del catéter balón de dilatación. El balón está diseñado para proporcionar un segmento inflable de diámetro y longitud acorde con las lesiones que se quieren tratar. El extremo del catéter es cónico y el balón presenta unos marcadores radiopacos para ayudar a colocar el stent en el lugar de la estenosis y está diseñado para proporcionar un segmento expansible a un diámetro y longitud conocidos con aplicación de una presión específica. El stent se monta sobre el balón asegurado entre las marcas radiopacas. El stent que se describe está indicado para la dilatación permanente de la porción estenótica de una arteria coronaria o de la estenosis de injertos by-pass con el fin de mejorar la perfusión del miocardio. Está indicado principalmente para lesiones con longitudes inferiores a la longitud nominal del stent utilizado y para la dilatación de vasos entre 2 y 4, mm de diámetro. El fármaco que forma parte del revestimiento del stent de la invención se incorpora al mismo utilizando un vehículo apropiado el cual es un polímero o bien resinas naturales o sintéticas. Para incorporar dicho fármaco se realiza una disolución del polímero y fármaco en un solvente adecuado y se aplica el recubrimiento en el stent mediante técnicas de inmersión, lecho fluido o de pulverización siendo preferible, de acuerdo con la invención, mediante pulverización. Ejemplos de polímeros o resinas sintéticas que

3 3 ES A1 4 pueden utilizarse como vehículo para formar el recubrimiento del fármaco son, de acuerdo con la invención, copolímeros de etilenvinilacetato, copolímeros de etilenvinilalcohol, copolímeros de silicona, copolímeros fluorados, poliuretanos, copolímeros acrílicos, etc. Preferiblemente se utilizan copolímeros acrílicos. Las proporciones de polímero/fármaco utilizadas están centradas entre 80/20 y 0/0, y preferiblemente entre 70/30 y 60/40. La disolución del polímero y fármaco se realiza en solventes adecuados tales como etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, cloroformo, etc. y preferiblemente se utiliza tetrahidrofurano y tolueno. De acuerdo con la invención, la concentración de la disolución del polímero y el fármaco utilizada para conseguir el revestimiento del stent de la presente invención se encuentra comprendida entre 1 y 10% en peso y en general será preferiblemente inferior a un % en peso. Las capas barrera de polímero se realizan con los mismos solventes, con una concentración centrada entre un 1 y 10% en peso, siendo preferiblemente inferior a un 3% en peso. Ventajosamente, el recubrimiento del stent de la invención presenta una capa exterior y una capa interior, presentando la capa de recubrimiento exterior un grosor mayor que la capa de recubrimiento interior con el fin de que se produzca una mayor liberación del fármaco hacia la pared arterial. Preferiblemente, el grosor de capa del recubrimiento exterior del stent de la invención se encuentra comprendido en el margen entre 1 y 10 micras, mientras que el grosor de capa del recubrimiento interior del stent se encuentra comprendido en el margen entre 1 y micras. El recubrimiento del stent de la invención presenta una superficie lisa y transparente en la que no se produce acumulación de polímero en las celdas o intersticios de la malla metálica del stent. El citado recubrimiento permanece intacto después del despliegue del stent y no muestra fractura ni deslaminación. De acuerdo con la invención, el recubrimiento del stent de la invención presenta una mayor cantidad de estatinas en los bordes del mismo que en la zona central. Esta característica permite reducir la posibilidad de reestenosis en los bordes del stent. Con el stent descrito, el fármaco puede administrarse de manera local en el punto de la lesión. Se consigue una administración de dicho fármaco controlada en el tiempo dado que éste se va liberando durante 1 a 2 meses. Este sistema de liberación controlada se consigue por el tipo de polímero y mediante el uso de capas barrera de polímero sólo para retardar la liberación. La liberación del fármaco se produce básicamente hacia la pared arterial, que es donde se ha producido la lesión; hacia la corriente sanguínea la liberación es mínima. Cuando se administran los fármacos vía sistémica éstos no son efectivos frente a la reestenosis ya que la dosis que se debería utilizar, para que fuera efectiva en el punto de la lesión, tendría que ser muy elevada. Por ello, con los procedimientos de administración de fármacos vía stent se consiguen mejores resultados utilizando dosis mínimas de fármaco A continuación se describe de manera detallada y a modo de ejemplo no limitativo una realización preferida de un stent recubierto con estatinas para su liberación en la administración a un paciente de acuerdo con la presente invención, a partir de la cual resultarán más claras las características y las ventajas del mismo. La descripción que sigue se da con referencia a los dibujos que se acompañan, en los cuales: La figura n 1 es una vista en planta del desarrollo plano de la malla de un stent de acuerdo con la invención; y La figura n 2 es una vista en sección transversal del stent ilustrado en la figura n 1. El stent ilustrado en ambas figuras para ejemplificar la invención comprende un cuerpo tubular metálico (1) que incluye una malla (2) expansible mediante balón. El citado cuerpo tubular metálico (1) está adaptado para colocarlo en el interior de una arteria coronaria de un cuerpo vivo. Con particular referencia a la figura n 2 de los dibujos que se adjuntan, el cuerpo tubular metálico (1) del stent incluye un revestimiento formado por una capa exterior (3) y una capa interior (4) que incluyen estatinas que, de acuerdo con la invención, puede ser una sustancia inhibidora de la Hmg-CoA reductasa tal como la simvastatina. Esta sustancia se incorpora al revestimiento (3, 4) del stent a través de un vehículo adecuado disuelto con la citada sustancia en un solvente. El vehículo es, en la realización preferida que se describe, un copolímero acrílico con una relación polímero-fármaco entre 70/30 y 60/40. El solvente que se ha utilizado en esta realización es tetrahidrofurano o tolueno y la concentración de la disolución polímero-fármaco es inferior a un % en peso. El citado recubrimiento presenta una mayor cantidad de estatinas en los bordes del stent que en el centro con el fin de reducir la posibilidad de reestenosis en dichas zonas del stent. Como puede apreciarse en la citada figura n 2, la capa de recubrimiento exterior (3) presenta un grosor mayor que la capa de recubrimiento interior (4) para conseguir una mayor liberación del fármaco hacia la pared arterial (no ilustrada). A modo de ejemplo, el grosor de capa del recubrimiento exterior (3) del stent es entre 1 y 10 micras, y el grosor de capa del recubrimiento interior es entre 1 y micras. Volviendo nuevamente a la figura n 1, el cuerpo tubular (1) del stent comprende unas áreas principales () y unos puentes de conexión (7) que constituyen los conectores que unen las citadas áreas principales (). En la realización ilustrada en dicha figura se disponen seis segmentos radiales y tres conectores radiales. En el diseño del stent ilustrado, los puentes de conexión (7) se disponen en forma espiral y en la misma dirección en el stent, lo cual confiere una correcta flexibilidad y navegabilidad, tal como puede apreciarse en el dibujo. Descrito suficientemente en qué consiste el stent de la presente invención en correspondencia con los dibujos adjuntos, se comprenderá que podrán introducirse en la misma cualquier modificación de detalle que se estime conveniente, siempre y cuando las características esenciales de la invención resumidas en las siguientes reivindicaciones no sean alteradas. 3

4 ES A1 6 REIVINDICACIONES 1. Stent que comprende un cuerpo metálico (2) de malla expansible adaptado para colocarlo en el interior de un vaso sanguíneo y un revestimiento (3, 4) que está aplicado alrededor de dicho cuerpo metálico (2) y que incluye un fármaco incorporado a través de un vehículo adecuado, caracterizado en que el citado revestimiento comprende estatinas. 2. Stent según la 1ª reivindicación, caracterizado en que dichas estatinas comprenden una sustancia inhibidora de la Hmg-CoA reductasa. 3. Stent según la 1ª reivindicación, caracterizado en que dichas estatinas comprenden simvastatina. 4. Stent según la 1ª reivindicación, caracterizado en que dicho revestimiento comprende una capa exterior (3) y una capa interior (4).. Stent según la 4ª reivindicación, caracterizado en que la capa exterior (3) del revestimiento presenta un grosor comprendido entre 1 y 10 micras, y que la capa interior (4) del citado revestimiento presenta un grosor comprendido entre 1 y micras. 6. Stent según la 1ª reivindicación, caracterizado en que dicho vehículo está disuelto con el fármaco en un solvente adecuado, siendo dicho vehículo un polímero o una resina sintética seleccionados del grupo formado por copolímeros de etilenvinilacetato, copolímeros de etilenvinilalcohol, copolímeros de silicona, copolímeros fluorados, poliuretanos, copolímeros acrílicos, etc. 7. Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que dicho vehículo es un copolímero acrílico. 8. Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que la relación entre polímero y fármaco se encuentra comprendida entre 80/20 y 0/0. 9. Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que la relación entre polímero y fármaco se encuentra comprendida entre 70/30 y 60/ Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que dicho solvente adecuado se selecciona del grupo formado por etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno y cloroformo. 11. Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que dicho solvente adecuado es tetrahidrofurano. 12. Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que dicho solvente adecuado es tolueno. 13. Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que la concentración de la disolución de polímero/fármaco se encuentra comprendida entre un 1 y 10% en peso. 14. Stent según la 6ª reivindicación, caracterizado en que la concentración de la disolución de polímero/fármaco es inferior a un % en peso. 1. Stent según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que dicho recubrimiento presenta una mayor cantidad de fármaco en los bordes del stent que en el centro

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6 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 ES Nº de solicitud: Fecha de presentación de la solicitud: Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA 1 Int. Cl. 7 : A61F 2/06 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reividicaciones afectadas X EP A (TERUMO KABUSHIKI KAISHA) , 1-4,6,7,10 todo el documento. Y WO A (ST. ELIZABETH S MEDICAL CENTER OF BOSTON, INC) 1-4,6,7, , página, línea 2 - página 6, línea 7. 10,13,14 Y EP A (MEDTRONIC, INC) , todo el documento. 1-4,6,7, 10,13,14 E EP A (TERUMO KABUSHIKI KAISHA) , 1-4,6,10, todo el documento. 11 E WO A (MEDSTAR RESEARCH INSTITUTE) , 1-4,6 todo el documento. Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud para las reivindicaciones nº: Fecha de realización del informe Examinador Página M J. de Concepción Sánchez 1/1