ANTIBACTERIANOS Dr. Guillermo A. Recúpero Prof. Asociado Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, UNT

Transcripción

1 ANTIBACTERIANOS 2014 Dr. Guillermo A. Recúpero Prof. Asociado Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, UNT

2 Razonamiento Inicial Inóculo, Fisiopatogenia TIPO DE HUESPED FARMACOCINETICA PACIENTE BACTERIA ANITIBIOGRAMA FARMACODINAM Toxicidad, Farmacin. ANTB Farmacodinamia TIPO, TIEMPO DEPENDIENTE, CONCENTRACIÓN DEPENDIENTE

3 Racionamiento desde las bacterias BACTERIAS TIPO SENSIBILIDAD y RESISTENCIA MECANISMO DE RESISTENCIA

4 Gérmenes Problemas Cocos Gram Positivos Estafilococo Enterococo Neumococo Bacilos Gram Negativos Enterobacterias Bacilos Gram (-) no fermentadores

5 QUE NECESITAMOS PARA REALIZAR UN TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO ADECUADO A. Realizar una lectura interpretada del antibiograma 1-Determinar Sensibilidad y Resistencia. 2-Identificar tipo de resistencia. 3-Posibilidad de sinergia B. Aplicar conocimientos de PK/PD (Farmacodinamia y Farmacocinética)

6 1-Determinar Sensibilidad

7 1-Determinar Sensibilidad La sensibilidad a los antimicrobianos puede hacerse por: Difusión: útil para varios gérmenes. Determinación de la Concentración inhibitoria mínima (CIM): es imprescindible ante ciertos gérmenes y frente a determinados antibacterianos: Estafilococo frente a vancomicina Bacilos gram negativos resistentes frente a: Carbapenem, Colistina.

8 Método por difusión

9 Determinación de la Concentración inhibitoria mínima (CIM) PUEDE HACERSE: POR MICRODILUCIÓN POR E-TEST POR MÉTODOS AUTOMATIZADOS

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11 Antibiograma E-TEST

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14 2. Considerar mecanismos probables de resistencia El antibiograma también puede brindar información sobre los mecanismos de resistencia.

15 Mecanismos de Resistencia Impermeabilidad Eflujo Alteración de sitio blanco Inactivación enzimática Beta-lactamasas

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17 Betalactamasas Espectro Betalactamasas de espectro reducido: Afecta a penicilina. Betalactamasas de espectro ampliado (BLEA): Afecta a ampicilina, amoxicilina, cefalos de 1º g. No da resistencia para: Inhibidores de betalactamasas Betalactamasas de espectro extendido (BLEE): Afecta a betalactámicos y a cefalosporinas de 3º generación. No afecta a Carbapenem, ni tampoco a Piper-Tazo

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19 Betalactamasa cromosómica inducible (AMPC) Inducibles Cromosómicas. Menor diseminación que BLEE. Hidrolizan cefoxitina. No hidrolizan IMI, MER. Resistente a inhibidores: Sulbactam, Clavulanico, Tazobactam. El problema clínico es que ciertos antibacterianos (cefalosporinas de 3º generación) inducen a la formación de esta enzima, lo que lleva a fallas intratratamiento.

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29 DATOS Hospital centro de Salud, Tucumán Marzo-Agosto 2014 Germen Ami Imi A S C3 Ci Ge Ni PiTa Tmtp Kleb uro S S R R R R R S R Kleb He2/2 S S R R R R - R R Kleb Absc. S S R R R R - S R Coli P. Diab. S S R R R S R S R Kleb no blee S S S S R - - S S Kleb uro S S R R R R R S R Coli uro S S R R R S S S R Coli Onfalitis S S R R R S S S R Providencia NAR S S S S R - - S R Coli Abs He S S R S R - - S R

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40 OXA S OXA R Resistencia del Estafilococo El Estafilococo Aureus es el 1º agente, 20 % de los aislamientos globales. El MR ocupa la 3º posición es una entidad única por si solo. MR IH: multiresistente. Comunidad: menos R: difundido a toda la población. Actualmente hay un 50 % de R en los aislamientos globales.

41 Estafilococo y Vancomicina VAN-S: Vancomicina sensibles. VISA: sensibilidad intermedia. h-visa: población heterogénea. VIRSA: Vancomicina altamente resistente.

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58 Razonamiento desde el ATB ATB TIPO FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA

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61 Clasificación antibióticos ANTIBIÓTICOS Hidrofílicos Lipofílicos Beta Lactámicos Penicilinas Cefalosporinas Glucopéptidos Aminoglucosidos Polimixinas Volumen distribución (Vd) pequeño Imposibilidad de difusión pasiva a través de membranas Inactividad frente a patógenos intracelulares Eliminación renal sin cambios Macrólidos Fluoroquinolonas Tetraciclinas Cloranfenicol Rifampicina Tigeciclina Volumen distribución (Vd) grande Libre difusión pasiva a través de membranas Actividad frente a patógenos intracelulares Eliminación por metabolismo hepático

62 Clasificación de los ATBssegún FD Tiempo Dependiente: la actividad bactericida depende de que la concentración plasmática del ATB exceda la CIMen más de 4 veces durante 50% o más del intervalo de dosis. Concentración Dependiente: la actividad bactericida es máxima con el aumento precoz 8 a 10 veces en las concentraciones pico del ATBpor encima de la CIM.

63 Índices FD: evalúan la actividad antibacteriana o MUERTE BACTERIANA de los ATBs Soy D, Torres A. Antibacterial dosage in intensive care unit patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic principles Current Opinion in Critical Care 2006,12: Cmax= concentración pico máxima del ATB Cmax/CIM (Cmax/MIC)=concentración pico máxima del ATB en relación a la CIM ABC/CIM (AUC/MIC)=área bajo la curva Tiempo-concentración inhibitoria mínima representada durante 24hs T > CIM (T > MIC)=Tiempoduranteel cual la droga permaneceporencimade la CIM durante el intervalo de dosis(expresado como% del intervalo)

64 Cmax/CIM: Concentración máxima sobre CIM La Cmaxes la concentración pico máxima que alcanza el ATB por encima de la CIMdel patógeno. Actividad Bactericida: depende de la Concentración pico máxima de droga libre luego de su administración, expresada como una concentración máxima > 8-10 veces por encima de la CIMdel patógeno Cmax = Concentración máxima, MIC = CIM

65 ABCCT/CIM: Área Bajo la Curva Concentración-Tiempo Inhibitoria Relación del Área Bajo la Curva Concentración-Tiempo con la CIMde la bacteria: Concentración de la droga medida a las 24 hsde su administración. Actividad Bactericida: depende del Tamaño del área bajo la curva de la concentración de droga librey del Tiempo que el ATBpermanece por encima de la CIM del patógeno durante 24 hs. AUC/CIM = ABCCT/CIM

66 T > CIM:Tiempo sobre la CIMdurante el Intervalo de Dosis Relación del Tiempo y la CIM Actividad Bactericida: depende del Tiempo, expresado en porcentaje del intervalo de dosis (> 50%), durante el cual la Concentración de la droga libre permanece hasta 4 veces por encima de la CIMdel patógeno T > MIC = T > CIM

67 Tiempo-dependiente T > CIM: 4 veces la CIM Cefalosporinas Carbapenems Vancomicina Linezolid Tigeciclina Fosfomicina Clindamicina Monobactam Macrólidos Concentracióndependiente Cmax/CIM: 8-10 veces la CIM Aminoglucósidos Quinolonas Colistín Daptomicina Metronidazol Anfotericina B

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69 Ceftazidima, Cefepime Intermitente Cefepime: Carga 1-2 gs, 1-2 g c/ 8 hs Ceftazidima Carga 1-2 gs, 2 g c/ 8 hs Continua Cefepime: Carga 1-2 gs, luego 3-6 g infusión continua Ceftazidima: Carga 1-2 gs, luego 6 g infusión continua Infusión Continua de 24 hs: -T > CIM: 100%; Menor tasa de fallo terapéutico - Mejor perfil costo/eficacia; tasa de BGN multi resistentes? Datos no concluyentes -Mejoría mortalidad aún no definitivamente probados con Infusión continua vs. Intermitente -Se aconseja el uso en Infusión continua en pacientes críticos con infecciones severas

70 Carbapenems Alta inestabilidad a T ambiente: No dejar más de 4 hs Meropenem: - Infusión prolongada: 1-2 g en infusión de 3 hs de duración c/ 8 hs - Intermitente: 1-2 g c/8 hs - Infusión: Mejor respuesta bactericida T > CIM: 60% del intervalo de dosis Imipenem: 500 mg c/6 hs ó 1 g c/ 8 hs Infusión de 30 min/1 h de duración en dosis intermitente

71 Piperacilina/Tazobactam - Infusión continua: 1º día: Carga 4,5 g, seguido por 9 g en infusión continua 24 hs 2º día: 13,5 g en infusión continua 24 hs - Infusión prolongada: 4,5 g en infusión de 4 hs duración c/ 8hs - Administración intermitente: 4,5 g c/ 6hs Infusión continua-prolongada vs Intermitente: % T droga libre > CIM: 62% vs. 39%. Mayor eficacia clínica < fallo terapéutico, mortalidad y estadía hospitalaria > costo/efectiva: ahorro 1 dosis con infusión prolongada

72 -Tigeciclina: Carga: 100 mg, Luego 50 mg c/12 hs (Parecería ser Tiempo-dependiente) -AMS: 1,5-3 g cada 6 hs

73 Vancomicina - Intermitente: Carga mg/kg, Luego 1 g c/12 hs Concentración plasmática en valle: mg/l No adecuada penetración tisular (pulmón, LCR): relación suero/tejido - Infusión continua: Carga mg/kg, Luego mg/kg/d infusión Concentración plasmática en valle: mg/l relación suero/tejido: no > al 40% tasa de fallo: hasta 40% Requiere medir concentración sangre Modificación dosis en I Renal

74 CIM 1 mg/l Vanco 3-4 g/día ABC/CIM 400 mg/24 hs (90% probabilidad) Carga: mg/kg, Mantenimiento: mg/kg cada 8-12 hs, con función renal normal Alternativa: Linezolid o Daptomicina

75 VANCOMICINA: INFUSIÓN CONTINUA VS. INTERMITENTE

76 Ambas Guías concluyen: La infusión continua no está recomendada (A-II) Referencias: 4 estudios:

77 Vancomicina Infusión continua vs. Infusión intermitente: Conclusiones Al ser un ATB Tiempo-dependiente soporta su administración en Infusión continua Concentración sérica bactericida: Trabajos recientes demuestran que en Infusión continua se alcanza más rápido, con menor variabilidad, menores costos. Mortalidad: no se ha demostrado diferencia entre Infusión continua vs. Infusión intermitente

78 Linezolid Intermitente: 600 mg c/12 hs Infusión continua: 1200 mg en infusión de 24 hs Adquiere propiedad Bactericida: relación suero/tejido: hasta el 100%, Menor fallo clínico Costo-efectiva: relación suero/tejido Mayor sobrevida?: Datos no concluyentes No se ajusta en I renal.

79 Efectos Adversos: Daptomicina 1. Rabdomiólisis reversible con CPK: degeneración y regeneración sin lisis o necrosis relacionada con el intervalo de dosis y no con niveles plasmáticos o acumulación de la droga presente entre 3% y 7% 2. Artralgias: 11% 3.SN periférico: 9% Ajustar en I Renal: Cl Cr 30 ml/m: Igual dosis c/48 hs

80 ATB CONCENTRACIÓN DEPENDIENTE Dosis recomendadas Sepsis Severa y Shock Séptico

81 -Ciprofloxacina: 400 mg cada 8 hs -Levofloxacina: mg/d, una sola dosis -Gentamicina: 5-7 mg/kg/d, una sola dosis -Amikacina: Carga 25 mg/kg, luego mg/kg/d, una sola dosis -Colistín base: Carga: 4-5 mg/kg, luego 4-5 mg/kg/d cada 12 ó 24 hs En pacientes críticos se sugieren usar dosis máxima

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83 Aminoglucósidos. Concentración plasmática terapéutica AMIKACINA: Pico: >64 mg/l (73-120) GENTIMICINA: Pico: mg/l Pico: 1 h después de la dosis

84 Colistín o Polimixina E o Colistín metanosulfonato (CMS) OBJETIVO: ACLARAR la diversidad de fórmulas y dosis recomendadas de Colistín para una armonización internacional

85 Bactericida, Actúa sobre la pared celular FD: Cmax/CIM: 8-10 veces/cim Dosis máxima 1 vez/día? CMS: prodroga inactiva Hidrólisis Colistín CMS: 1mg = UI CMS: 3-9 millones UI/d = CMS mg/d CMS: mg/kg/d = mg/d (70 kg) Colistín: 2,5-5 mg/kg/d = CMS mg/kg/d Pacientes críticos: V1/2 más prolongada (14.4 hs) Ajustar Dosis en Insuficiencia Renal? HD: parece eliminar CMS y Colistín Rango subterapéutico? Administrar pos HD

86 Colistín: Eficacia clínica, Seguridad, FC/FD 1.-No hay estudios RC. La mayoría son series de casos, cohortes o casoscontroles; 2.- BGN-MR sólo S a Colistín= factor confusión? son pacientes más graves o con mayor Factores Riesgo? estos BGN-MR conllevan mayor mortalidad? No Respuestas 3.- Dosis inadecuadas? No Respuestas 4.-Los últimos artículos: Utilidad Incuestionable de Colistín en infecciones graves por BGN-MR: pacientes críticos, transplante, inmunodeprimidos.

87 Colistín: Eficacia clínica, Seguridad, FC/FD 1.-Diferencias en las dosis de CMS entre los países: Europa: CMS 480 mg/d = Colistina base 2,5 mg/kg/d USA: CMS 800 mg/d = Colistina base 4 mg/kg/d 2.-Nefrotoxicidad: 0-31%. Definición Variable. NTA:aparece durante los 1º días de tratamiento; dura hasta 2 semanas después de suspender; generalmente buena recuperación. 3.-Neurotoxicidad: 7%. Mareos, vértigo, alteraciones visuales, debilidad, parestesias, bloqueo NM.

88 Colistín: Datos FC/FD escasos en enfermos y en Pacientes Críticos 1.-Diferencias en degradación y difusión de Colistinaformada in vivo vs in vitro = sobreestimar los niveles plasmáticos. 2.-Pobre difusión en pleura, pulmón y LCR. 3.- I Renal: Menor excreción de CMS= Mayor hidrólisis a Colistina. 4.-Colistina: eliminación extra renal (mecanismo desconocido): Dosis menores de CMSen I Renal llevaría a dosis sub terapéutica de Colistina 5.Secreciones respiratorias: inactivación al unirse a componentes del esputo; esta unión sería saturable: Dosis + NBZ 6.- Colistina IV+NBZ vs IV sola = resultados similares 7.- Dosis recomendadas: Carga: 4-5 mg/kg, luego 4-5 mg/kg/d, c/12 hs: menor toxicidad? menor resistencia bacteriana? 8.-P aeruginosa: colistín + Carbapenem: Sinergia? Resistencia?

89 DC: 2 gr DM: 2 gr cada 8 hs Infusión prolongada de 4 hs Meropenem Colistin DC: 4-5 mg/kg DM: 4-5 mg/kg cada 12 hs DC: 100 mg DM: mg cada 12 hs Tigeciclina Fosfomicina DC no recom. DM 8 gr cada 12 hs DC no recomendada DM: 10 mg/kg cada 12 hs Rifampicina Amikacina Gentamicina DC 25 mg/kg DM mg/kg/dia DC no recomendada DM CIM <1 : 5 mg/kg/dia CIM >2: 7 mg/kg/dia

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95 Formulaciones de Colistin NOLOSIN: sulfato de colistin 100 mgr = UI Metansulfatode colistina240 mgrs= 100 mgrsde sulfato de colistina= UI

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97 Razonamiento desde el paciente PACIENTE EDAD DOMICILIO LUGAR DE ADQUISICIÓN DE LA INFECCION TIPO DE HUESPED ENFERMEDAD ACTUAL FOCO DE INFECCIÓN ENFERMEDADES PREVIAS

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