JULIO CÉSAR MONTOYA VILLEGAS Ph.D.(c)

Transcripción

1 JULIO CÉSAR MONTOYA VILLEGAS Ph.D.(c)

2 Universidad del Valle Facultad de Salud Escuela de Ciencias Básicas Posgrado en Ciencias Biomédicas

3 METABOLISMO DEL FOLATO Y SU ASOCIACIÓN CON SINDROME DE DOWN

4 CONTENIDO 1. Folato/Homocisteína. 2. Síndrome de Down. 3. No Disyunción. 4. Patrones de Metilación.

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6 ACIDO FÓLICO Síntesis de DNA. Metilación Celular Normal.

7 DÉFICIT DE FOLATO FACTORES AMBIENTALES Administración de medicamentos. Inhiben DHF Reductasa. Déficit por cirugía gástrica Síndrome de mala absorción intestinal Desnutrición o no ingesta de sus fuentes alimenticias.

8 DÉFICIT DE FOLATO FACTORES GENÉTICOS ENZIMA SIGLA LOCALIZACIÓN 5,10 Metilentetrahidrofolato reductasa Metionina Sintetasa Metionina Sintasa Reductasa MTHFR 1p36.3 MS MTR MTRR Goyette P, q43 Chen LH, p15.2-p15.3

9 Tomado de Hobbs y col,2000

10 HIPERHOMOCISTEINEMIA Enfermedad cardiovascular Defectos de Tubo Neural Preeclampsia. SÍNDROME DE DOWN

11 POLIMORFISMOS DEL METABOLISMO DE LA HOMOCISTEINA ENZIMA SNP SUSTITUCIÓN MTHFR 656 aa MTHFR 656aa MTRR 698 aa C 677 T A 1298 C A 66 G Ala - Val Glu - Ala Ile - Met

12 VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 T WILCKEN Y COL, J. Med. Genet Área Geográfica n GENOTIPO (%) CC CT TT España - Blancos España. Otros China - Norte China - Sur México Frecuencia alelo T (%)

13 VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 T WILCKEN Y COL, J. Med. Genet Área Geográfica USA, ATLANTA n GENOTIPO (%) CC CT TT Blancos , Afro descendientes Hispanos Asiáticos Frecuencia alelo T (%) Otros Desconocido

14 VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 T WILCKEN Y COL, J. Med. Genet Área Geográfica n GENOTIPO (%) CANADA CC CT TT Frecuencia alelo T (%) Blancos OTROS COLOMBIA Bermúdez (2006) Camacho (1998) 48.7

15 MARCO TEÓRICO 1. Folato/Homocisteína. 2. Síndrome de Down. 3. No disyunción. 4. Patrones de Metilación.

16 ANOMALIAS CONGÉNITAS García Biomédica / Medina DANE /ECLAMC- HUV. Primera o segunda causa de Mortalidad infantil en Países desarrollados 5 Primeras causas de Mortalidad en menores de un año en países en desarrollo. Colombia: 7/ / /1994. Cali: HUV 2/2007 Privados 1/2007 IMI Bogotá ( ): 4.4% recién nacidos vivos y 7.8% Mortinatos.

17 Tomado de Internet y Paciente HUV

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20 INCIDENCIA S.D Collmann y Stoller Australia. Smith an Berg Down s anomaly. 1/600 1/600 1/ Thompson y Thompson Genetics in Medicine Jones.Atlas de malformaciones congénitas Nazer y Col Rev. Med. Chile 2003 ECLAMC Suramérica ( ) /700 1/660 1/575 1/625

21 INCIDENCIA S.D Instituto Materno infantil Bogotá Instituto Materno Infantil ( 12 meses) Ramírez y Col. Cali : casos / 5 lab. 1/714 1/406 1/650.

22 Tomado Genetics of Pierce, 2003

23 FACTORES EN NO DISYUNCIÓN EN TRISOMÍA 21 ( Lamb y Col, Am. J. Hum. Genet.) 400 casos. Dependientes e independientes de edad. Madres Jóvenes: Patrones de recombinación en posiciones susceptibles. Madres de mayor edad. Errores por acumulación de los efectos de factores ambientales.

24 MARCO TEÓRICO 1. Homocisteína / Folato. 2. Síndrome de Down. 3. No disyunción. 4. Patrones de Metilación.

25 Adaptado de 2004

26 ANOMALÍAS NÚMERICAS NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA (Mueller y Young,2001. Génetica Médica.) La frecuencia se eleva al aumentar la edad de la madre Efecto del envejecimiento del ovocito primario. Efectos ambientales acumulados sobre el ovocito primario puede dañar la formación del huso celular y de mecanismos reparadores. Otros factores que influyen: Radiaciones, Infecciones virales, Retraso en la fecundación después de la ovulación.

27 NO DISYUNCIÓN Alteración de la recombinación. Asociada a inestabilidad cromosómica por hipometilación del ADN

28 ALTERACIONES EN LA RECOMBINACIÓN (Lamb y Hassold New. Engl. J. Med. ). Trisomías 15,16,18,21. Falla la producción de intercambios entre C.H. Intercambios en posiciones subóptimas. Aparecen cuando los intercambios ocurren muy cercanos al centrómero.

29 MARCO TEÓRICO 1. Homocisteína / Folato. 2. Síndrome de Down. 3. No disyunción. 4. Patrones de Metilación.

30 METILACION DEL ADN ES ESENCIAL. Desarrollo embrionario normal. Estructura normal del cromosoma- Segregación Inactivación del cromosoma X. Imprinting ( remarcado de genes). Supresión de ADN Viral.

31 METILACIÓN Modifica ADN genómico sin alterar su secuencia primaria (modificación epigenética). Esencial en la estabilidad genómica. Regulación de la función de genes. Contribuye a modificaciones en RNA, fosfolípidos, proteínas y síntesis de neurotransmisores..

32 METILACIÓN Las citosinas metiladas no se distribuyen al azar. Alta metilación : Heterocromatina del ADN Baja Metilación : Islas CpG excepto Cromosoma X y remarcado de genes. Células germinales de Mujeres menos metiladas.

33 Niveles de Folato / Metilación ADN Van den Veyver,2002. Annu. Rev. Nutr. Riesgo de cáncer Envejecimiento Ateroesclerosis Desordenes inflamatorios crónicos Variaciones en la expresión de genes durante el desarrollo. Riesgo para defectos congénitos Desordenes neurológicos

34 James y Col.1999 Am.J.Clin.Nutr. Evaluaron la frecuencia del alelo C677T del gen MTHFR en 57 madres con hijos con síndrome de Down y 50 control ( 16 estados Canada). Aumenta 2.6 veces el riesgo de tener descendencia afectada

35 . Hobbs y Col Am. J. Hum. Genet. 157 madres con hijos S.D. / 144 control. Arkansas. Mayor prevalencia del polimorfismo 677 C T en MTHFR en madres de hijos con SD. (O. R : 1.91) El polimorfismo MTRR A 66 G estaba independientemente asociado presentando un incremento del riesgo de 2.57 veces. La presencia de ambos polimorfismos estuvo asociado a un mayor riesgo (O.R : 4.08 ).

36 PAIS SNP AUTOR AÑO Ottawa MTHFR C677C/ A 1298C Isotalo 2000 Francia MTHFR C677 T Chadefaux 2002 Dublin MTHFR C677 T MTRR A66G O Leary 2002 Italia MTHFR C677C /A1298C MTRR A66G MTR A2756G Stuppia Bosco Turquía MTHFR C677 T Boduroglú 2004 España MTHFR C677C /A1298C MTRR A66G Martinez Frías 2006

37 Martinez - Frías y Col 2006 Am. J. Med. Gen. Alteraciones metabolismo Folato. 1. Viabilidad Fetal. 2. Alteraciones en metilación del DNA. 3. Alteración de la segregación cromosómica normal. Cromosoma 21 posee algunas particularidades en la recombinación.

38 MUCHAS GRACIAS