Aspectos generales de los defectos del cierre del tubo neural. Main topics on neural tube defects.

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1 113 Aspectos generales de los defectos del cierre del tubo neural ARTÍCULO DE REVISIÓN Aspectos generales de los defectos del cierre del tubo neural. Main topics on neural tube defects. Dra. Rosires Pereira de Andrade Dr. Juan M. Acuña Fecha de recepción: 21 de octubre del 2016 Fecha de aceptación: 22 de febrero del 2017 RESUMEN Las anomalías o defectos congénitos son alteraciones de la estructura o de la función que están presentes al nacer y que pueden asociarse a alteraciones mentales, físicas o funcionales. Los defectos estructurales pueden a su vez clasificarse en malformaciones, deformaciones o disrupciones, dependiendo de los mecanismos envueltos en su génesis. Las malformaciones son defectos estructurales primarios en el proceso de organogénesis, presentes desde el principio del desarrollo. Las deformaciones son alteraciones morfológicas secundarias a la presión externa en un órgano o estructura que no tiene una alteración primaria. Otros factores de riesgo asociados a los defectos del tubo neural incluyen tabaquismo, alcoholismo, obesidad, la presencia de diabetes gestacional, exposición materna a fármacos. como antiepilépticos o metotrexato y la presencia de anticuerpos contra receptores de folato. Todos estos factores, incluyendo los eventos que son comunes a múltiples factores de riesgo genéticos, ambientales y polimorfismos confluyen en procesos de nerulación y el metabolismo de folato/homocisteína. Aunque los defectos de nerulación son los precursores de la manifestación clínica de defectos del tubo neural y que la disminución cinética enzimática es un factor de riesgo genético-metabólico, una causa más precoz del problema reside en eventos desarrollados susceptibles de ser corregidos con suplementos de ácido fólico, como la supervivencia de las células neuroepiteliales para la reparación del ADN. El ácido fólico, utilizado como un suplemento antes del embarazo y en sus inicios, tiene un papel destacado en el control preciso de la mitosis y reparación del ADN. PALABRAS CLAVE: Defectos del tubo neural. Clasificación de defectos congénitos. Wertheim College of Medicine Florida International University Florida. Estados Unidos ABSTRACT Congenital anomalies or defects are alterations of the structure or function that are present at birth and that may be associated with mental, physical or functional alterations. Structural defects can in turn be classified into malformations, deformations or disruptions, depending on the mechanisms involved in their genesis. Malformations are primary structural defects in the process of organogenesis, present since the beginning of development. Deformations are morphological alterations secondary to external pressure in an organ or structure that does not have a primary alteration. Other risk factors associated with neural tube defects include smoking, alcoholism, obesity, the presence of gestational diabetes, maternal exposure to drugs. Such as antiepileptics or methotrexate, and the presence of antibodies against folate receptors. All of these factors, including events that are common to multiple genetic, environmental and polymorphic risk factors, converge in processes of neural and folate / homocysteine metabolism. Although neural defects are the precursors of the clinical manifestation of neural tube defects and that enzymatic kinetic decrease is a genetic-metabolic risk factor, an early cause of the problem lies in developed events that can be corrected with acid supplements Folic, such as the survival of neuroepithelial cells for DNA repair. Folic acid, used as a supplement before pregnancy and in its infancy, plays a prominent role in the precise control of mitosis and DNA repair. KEY WORDS: Neural tube defects. Classification of birth defects. INTRODUCCIÓN Las anomalías o defectos congénitos son alteraciones de la estructura o de la función que están presentes al nacer y que pueden asociarse a alteraciones mentales, :(113)

2 114 físicas o funcionales. Los defectos estructurales pueden a su vez clasificarse en malformaciones, deformaciones o disrupciones, dependiendo de los mecanismos envueltos en su génesis. Las malformaciones son defectos estructurales primarios en el proceso de organogénesis, presentes desde el principio del desarrollo. Las deformaciones son alteraciones morfológicas secundarias a la presión externa en un órgano o estructura que no tiene una alteración primaria (p. ej., las alteraciones producidas por oligohidramnios, como el pie equino-varo congénito). Las disrupciones son alteraciones secundarias en la morfología de órganos o estructuras asociadas a daño vascular (p. ej., las alteraciones de la pared anterior y órganos fetales producidas por bridas amnióticas). Las malformaciones congénitas a su vez pueden ser aisladas (usualmente multifactoriales) o múltiples (como parte de entidades sindromicas) y se pueden clasificar en mayores (con implicaciones funcionales o estéticas importantes) o menores (sin mayor importancia estética o funcional).1 Se conocen más de 4000 tipos de defectos congénitos y en países con niveles elevados de desarrollo se encuentran entre las primeras causas de muerte neonatal y en el primer año de vida1. Las malformaciones congénitas mayores tienen una prevalencia al nacimiento del 3 al 5%y menos del 25% de todos los defectos congénitos son sindromáticos, asociados a aneuploidias, condiciones monogénicas o a otras formas de alteraciones genéticas heredables.1 Los defectos cardiacos son los más frecuentes y están presentes en casi el 1% de los recién nacidos. Los defectos del tubo neural son probablemente el segundo grupo más grande y su prevalencia, dado su alto componente multifactorial, varía entre los diferentes sitios de reporte.1-3 Los defectos del tubo neural (DTN) se encuentran entre las anomalías congénitas más comunes del mundo. Se estima que la incidencia de defectos del tubo neural es de 1 por 1000 embarazos en Estados Unidos, pero es de 12 por 1000 en algunas partes de Irlanda y Gales y entre los indios Sikhs y ciertos grupos étnicos en Egipto.3 Algunos otros datos interesantes sobre los defectos del tubo neural incluyen los siguientes: más del 95% de las parejas no tiene antecedentes familiares; el riesgo de recurrencia es de 1 en 33 parejas con un embarazo afectado y 1 en 10 para aquellas con dos embarazos afectados; las hermanas de una mujer con un hijo afectado tienen un riesgo de 1 en 100 y las hermanas de un hombre con un hijo afectado tienen un riesgo de 1 en En Europa, más de 4500 embarazos son afectados cada año por un defecto del tubo neural. La prevalencia varía ampliamente entre los países. Por ejemplo, es de 4.6 por cada 10,000 nacidos en Italia (Toscana), en Noruega, 14.8 en Francia (París) y en Ucrania1. Los DTN son un grupo heterogéneo de trastornos que se producen en las primeras semanas del desarrollo del ser humano, durante la etapa embrionaria. Implican alteraciones primarias de los elementos específicos que generarán el tubo neural, sus derivados y estructuras asociadas. La mayoría de los defectos del tubo neural ocurre en forma aislada y sólo un 10% de los casos forma parte de síndromes4,5. A pesar de existir varios tipos de DTN y de la amplia variedad en su extensión y espectro, en esta revisión se hará el enfoque en los tres tipos principales de DTN: anencefalia, espina bífida y encefalocele1. Anencefalia La anencefalia es la ausencia de prosencéfalo (o encéfalo frontal) y bóveda craneal, causada por una falla en el cierre del neuroporo craneal del tubo neural. No existe cerebro y en su lugar se encuentra un tejido fibrovascular hemorrágico que contiene alguna estructura neuronal, que se denomina área cerebrovascular. Los niños que nacen con anencefalia generalmente presentan deformación de los huesos faciales, los ojos son proptóticos, la nariz es ancha y protuberante y tienen un cuello corto. Además de la ausencia de hueso craneal, los párpados presentan un aspecto edematoso y embrionario secundario a hipoplasia de las orbitas y al desarrollo incompleto de las estructuras oculares como consecuencia de la ausencia del telencéfalo6 (figura 1). FIGURA 1 Imagen ecográfica y macroscópica de un feto de 25 semanas con anencefalia. Cortesía del Prof. Hamilton Julio Curitiba, Brasil. La anencefalia puede ser completa, incompleta o parte de la craneorraquisquisis. Es completa cuando la falla se extiende desde el foramen magno hacia arriba; es incompleta cuando el defecto no se extiende hasta

3 115 el nivel del foramen magno; y se trata de craneorraquisquisis cuando hay una falla del cierre de todo el tubo neural y existe anencefalia asociada a un defecto completo de la línea media de la espina. La ausencia total del cerebro se conoce como holoanencefalia y constituye el 65% de los casos de anencefalia; se asocia con craneorraquisquisis en un 80% de los casos. La meroanencefalia es un defecto parcial del cráneo y del área cerebrovascular produciendo una protrusión a través de un defecto en la línea media7. La iniencefalia es diferente de la anencefalia. En ella, parte del neuroepitelio está alterado en su morfogénesis asociado a una diferenciación incompleta del componente óseo alrededor de las estructuras nerviosas produciendo una disrafia de la región occipital, donde el foramen magno tiene continuidad con la fontanela posterior y el occipucio se continúa con las vértebras inferiores.1 Espina bífida La espina bífida es un defecto de cierre del tubo neural caudal. En una forma simple, la espina bífida abierta se produce porque la parte posterior de los huesos de la columna vertebral no se forman correctamente. Hay diferentes grados de alteraciones del cierre, desde defectos que no se detectan hasta aquellos que resultan en una hernia de las meninges, médula o ambas. Se manifiesta en clínica como un defecto de la línea media del hueso de la columna vertebral, por lo general con afección de los arcos posteriores, y se presenta en tres formas distintas: 1. Espina bífida oculta o cerrada: una piel normal o atrófica cubre la hernia. En esta situación, la función del nervio se conserva porque no hay ningún desplazamiento de la médula espinal. 2. Espina bífida abierta: la médula espinal está expuesta a través de una abertura en el dorso (figura 2). FIGURA 2 Imagen ecográfica de una espina bífida sacra. (Cortesía del Prof. Hamilton Julio Curitiba, Brasil). 3. Espina bífida quística: existe una hernia de la columna vertebral, cubierta por una fina membrana. Se subdivide en: a. Meningocele: es la protrusión de las meninges y el líquido cefalorraquídeo sin un elemento neuronal. b. Mielocele o mielomeningocele: es una protrusión sacular de la médula espinal. En este caso, los elementos neuronales están detrás de las meninges y del líquido cefalorraquídeo (figura 3). El problema básico es la falta de cierre de arco en una o varias vértebras. Si sólo una vértebra se encuentra afectada, como en el caso de la espina bífida oculta, por lo general no hay anomalías funcionales y no se clasifica como defecto del tubo neural8. FIGURA 3 Imagen ecográfica de un feto afectado por un meningocele sacro. Se alcanza a observar el saco del meningocele y los defectos de las vértebras sacras. (Cortesía del Prof. Hamilton Julio Curitiba, Brasil). La espina bífida ocurre con más frecuencia en vértebras lumbares (27%) y el sacro (21%) (figura 2). Casi la mitad del tiempo ocurre en las vértebras lumbosacras (44%)9. La espina bífida abierta forma parte de una secuencia de eventos y cuando esto ocurre, aparecen anomalías congénitas secundarias asociadas, como hidrocefalia, que es muy frecuente en los casos de mielomeningocele. Estos defectos asociados, producto de la secuencia relacionada con el defecto primario, pueden manifestarse durante el embarazo, después del nacimiento o ambos. Algunos de estos defectos son pie equinovaro, alteraciones en la cadera e incontinencia urinaria y fecal como resultado de parálisis flácida producto de las lesiones de médula espinal1. Encefalocele El encefalocele es una malformación caracterizada por una expansión quística de las meninges y el tejido cerebral fuera del cráneo; puede estar cubierto por piel normal o atrófica (figura 4). El encefalocele ocurre con más frecuencia en la región occipital; sin embargo, puede ocurrir en otras regiones, como nasofaríngea, orbital, nasal, parietal y frontal.

4 116 FIGURA 4 Imagen ecográfica y al nacer de un feto afectado por un encefalocele. (Cortesía del Prof. Hamilton Julio Curitiba, Brasil). FISIOPATOLOGÍA En la cuarta semana de vida intrauterina comienza el proceso de cierre del tubo neural, desde la etapa de 6-7 somitas (estadio 9-10 de Carnegie). El cierre tiene lugar entre los somitas contralaterales. Los somitas se forman en pares y su número es un marcador importante para determinar la edad del embrión. Inicialmente se presentan en la región occipital y cada nuevo par de somitas se conduce hacia la región caudal. Las células de los somitas presentan diferenciaciones estructurales que determinan su papel en el embrión, es decir, esclerótomo (que forma las vértebras y costillas), miótoma (músculo) y dermatoma (piel). También se conocen como metámeros o pro vértebras y son un conjunto de masa mesodérmica dispuesta de forma regular a lo largo de los dos lados del tubo neural del embrión. El consenso general es que la etiología de los DTN es multifactorial. Esto quiere decir que en los DTN hay un doble componente: la predisposición genética y el componente medioambiental11. El cierre de somitas contralaterales se expande en sentido craneal y rostral, y los neuroporos rostral (cefálico anterior) y caudal (dorsal posterior)6 permanecen abiertos. El cierre de los neuroporos se realiza entre los días 24 y 27. Las fallas en el cierre del neuroporo anterior originan anencefalia y la falla del cierre del neuroporo posterior origina espina bífida.12, 13 Sin embargo, en el proceso parecen estar involucrados acontecimientos anormales tanto en el proceso de nerulación como de gastrulación.13 La nerulación es un proceso de diferenciación celular involucrado en el cierre del tubo neural. Como manifestación estructural de diferenciación, es esencial para el desarrollo del cerebro y el cráneo. Este desarrollo se fundamenta en la diferenciación del mesénquima craneal y los componentes de la cresta neural craneal.7 Los autores afirman que el cerebro embrionario puede considerarse un molde y que alrededor de él se desarrolla el cráneo, de lo que se deduce que la ausencia de tejido dorsal neural induce a la formación anormal de los elementos dorsales del cráneo, mostrando que la ausencia del componente óseo (anencefalia) es un defecto primario del desarrollo y no un problema secundario.15 En los casos de holoanencefalia y meroanencefalia, la relación entre el componente neuronal y el hueso destaca un proceso anormal de nerulación primario, que conduce a la ausencia de neuroepitelio y altera la diferenciación mesenquimatosa y el desarrollo del tejido óseo craneal.1,13 A diferencia de la anencefalia, la iniencefalia desarrolla parte de neuroepitelio, pero la diferenciación incompleta hace que el componente óseo alrededor de la estructura nerviosa sea defectuoso. Una separación anormal entre el ectodermo superficial y el ectodermo neural en el cierre de neuroporo cefálico puede originar un encefalocele o una herniación del cerebro debido al defecto craneal.14 La espina bífida es un defecto óseo a través del cual se produce una hernia de la médula ósea. Ocurre debido a una disrupción del mesodermo somítico durante la gastrulación y una interrupción de los precursores del esclerótomo durante la fase membranosa, que disminuye la capacidad del esclerótomo de proporcionar células para la formación de vértebras15. El defecto óseo siempre se relaciona con las anomalías del tejido nervioso y los defectos del tubo neural se originan en nerulación anormal, conduciendo a una anomalía primaria en la diferenciación del mesénquima óseo. El cierre del tubo neural comienza entre los límites del cerebro posterior (romboencéfalo) y la región cervical, creando dos regiones activas: una región dorsal que da al cerebro posterior y una caudal que da a la región espinal superior6. Así, el cierre de la región espinal se da en dirección caudal como un mecanismo de cremallera. Las variaciones de este cierre implican una interacción entre las vías de desarrollo reguladas por la proteína Sonic Hedgehog (Shh), BMP y la vía

5 117 Wnts. La Shh actúa al inhibir la diferenciación de las células neuronales dorsales y de la cresta neural. La BMP y Wnts antagonizan esta acción, promoviendo la diferenciación de las crestas. Si hay un desequilibrio, puede manifestarse un desenvolvimiento neuroectodérmico, que lleva a un cierre incompleto del tubo16. Esto es un desequilibrio entre la gastrulación y el inicio de la nerulación, que explicaría las manifestaciones óseas y los trastornos neurológicos de defectos del tubo neural. BASES GENÉTICAS Y METABÓLICAS Se observó que una serie de características de los DTN eran más frecuentes en diferentes subgrupos poblacionales; por ejemplo, hay mayor número de fetos femeninos afectados, es más común en gemelos monocigotos que en heterocigotos, y es más frecuente en familiares de afectados que en no afectados. Estas características apuntan a una base genética de los defectos del tubo neural. Por otra parte, el metabolismo del ácido fólico y la homocisteína es esencial para comprender el desarrollo de los defectos, pues los polimorfismos genéticos de las enzimas involucradas en esta vía interactúan de manera diferencial con el ambiente. Los polimorfismos de la enzima MTHFR (10 metil-5-tetrahidrofolato reductasa) se han relacionado con el incremento del riesgo de ocurrencia de los defectos de cierre de tubo neural, enfermedades cardiovasculares y cáncer de colon. Los heterocigotos triplican el riesgo y los homocigotos incrementan entre tres y seis veces el riesgo de afección por un DTN17. Visto de otra forma, existe un mayor riesgo de desarrollar defectos del tubo neural en el caso de un polimorfismo de un solo nucleótido, SNP, T C 677 en el embrión18. Un ejemplo práctico de este suceso y la relación con los defectos del tubo neural es que en México la prevalencia de estos defectos es 16.5 por 10,000 nacimientos y en Finlandia es de 3.5 por 10,000 y la frecuencia del genotipo TT (SNP 677 C T) en México es de 32.2% y en Finlandia de 4%19. Otros factores de riesgo asociados a los DTN incluyen tabaquismo, alcoholismo, obesidad, la presencia de diabetes gestacional, exposición materna a fármacos (como antiepilépticos o metotrexato) y la presencia de anticuerpos contra receptores de folato20,21. Todos estos factores, incluyendo los eventos que son comunes a múltiples factores de riesgo genéticos, ambientales y polimorfismos asociados con MTHFR, confluyen en procesos de nerulación y el metabolismo de folato/homocisteína, así descrito por Suárez-Obando et al6. Los autores dicen que aunque los defectos de nerulación son los precursores de la manifestación clínica de defectos del tubo neural y que la disminución cinética enzimática de MTHFR es un factor de riesgo genético-metabólico, una causa más precoz del problema reside en eventos desarrollados susceptibles de ser corregidos con suplementos de ácido fólico, como la supervivencia de las células neuroepiteliales para la reparación del ADN. El ácido fólico, utilizado como un suplemento antes del embarazo y en sus inicios, tiene un papel destacado en el control preciso de la mitosis y reparación del ADN. BIBLIOGRAFÍA 1.Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. Jones. ISBN-13: Introduction, Chapter 3, 5, Holzgreve W, Pietrzik K, Koletzko B, Eckmann- Scholz C. Adding folate to the contraceptive pill: a new concept for the prevention of neural tube defects. J Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2012;Early online: Lumley J et al. Periconception supplementation with folate and/or multivitamins to prevent neural tube defects (The Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, Chichester, John Wiley & Sons, Cloherty JP, Stark A, Eichenwald E. Manual of neonatal care. Lippincott Willians & Wilkins, Czeizel AE, Medveczky E. Periconceptional multivitamin supplementation and multimalformed offspring. Obstet Gynecol 2003; 102: Czeizel AE, Puhó EH, Bánhidy F. No association between periconceptional multivitamin supplementation and risk of multiple congenital abnormalities: a population-based case-control study. Am J Med Genet A 2006;140: Suárez-Obando F, Ordóñez-Vásquez, Phil M, Zarante I. Defectos del tubo neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarollo embriológico. Revisión de la literatura. Rev Col Obstet Ginecol 2010,61(1): Dias MS. Normal and abnormal development of the spine. Neurosurg Clin N Am 2007;18: Warkany J. Congenital malformations. Notes and comments. Chicago,IL: Year Book Medical Publishers; Field B. Anencephalus, encephalocele and spinal meningomyelocele. Med J Aust 1974;1: Beaudin AE, Stover PJ. Insights into metabolic mechanisms underlying folate-responsive neural tube defects: a minireview. Birth Defects Res A Clin Mol

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