TOXICOLOGÍA CELULAR. Toxicidad sin órgano blanco 14/09/2009. Toxicología celular. Toxicología celular. Daño a la membrana plasmática

Transcripción

1 TOXICOLOGÍA CELULAR 1 2 Toxicidad sin órgano blanco Dr. Francisco Alvarado Guillén Toxicología FA5026 Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Dr. Francisco Alvarado Guillén Toxicología FA5026 Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Toxicología celular Daño a la membrana plasmática 3 Toxicología celular 4 Formación de puentes disulfuro Ruptura del RE Inflamación de la mitocondria Aumento en los niveles de calcio 1

2 Daño a la membrana 5 Daño al citoesqueleto 6 Daño a la mitocondria 7 Daño a la mitocondria 8 2

3 Disminución en los niveles de ATP y cofactores ATP es la moneda energética de la célula 9 Disminución en los niveles de ATP y cofactores 1. Incapacidad de mantener equilibrio iónico 10 Producción de ATP 2. Aumento del contenido de agua intracelular Interferencia con la fosforilación oxidativa 3. Incrementa fosforilación a nivel de sustrato Activación masiva de mecanismos de reparación Disminución de NADPH, NADH, UTP 4. Acumulación de ADP, H + y Mg Fallo de células excitables Cambios en la concentración de calcio 11 Cambios en la concentración de calcio 12 Disminución de ATP 3

4 Consecuencias del aumento de Calcio Alteraciones del citoesqueleto Activación de fosfolipasas ligadas al calcio (fosfolipasa A2) Activación de proteasas ligadas al calcio (calpaínas) Activación de endonucleasas ligadas al calcio Activación de la expresión genética (MAPK) Entrada de calcio a la mitocondria i 13 Consecuencias del aumento de Calcio 14 Muerte celular 15 Muerte celular 16 4

5 Muerte celular

6 Caspasas involucradas en Caspasa 1 (ICE), 4 y 5 inflamación Caspasas involucradas en apoptosis Iniciadoras Caspasa 2, 8, 9, 10 Ejecutoras Caspasa 3, 6, 7 6

7 Necrosis 28 7

8 Proteínas chaperonas 29 Proteínas chaperonas 30 TOXICOLOGÍA DEL DESARROLLO 31 Definiciones Toxicología del desarrollo: Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo embionario, fetal, neonatal causadas por agentes químicos. 32 Teratogénesis: Concerniente a malformaciones. Dr. Francisco Alvarado Guillén Toxicología FA5026 Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica 8

9 Embriogénesis 33 Embriogénesis 34 Principios generales de la teratología Susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo. 2. Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la etapa del desarrollo en el momento de exposición. 3. Los agentes teratogénicos actúan mediante mecanismos específicos en células en desarrollo y tejidos. 4. El acceso de agentes nocivos al tejido en desarrollo depende del agente. 5. Las cuatro manifestaciones i del desarrollo desviadoson: d muerte, malformaciones, crecimiento retardado y función anormal. 6. Las manifestaciones del desarrollo anormal incrementan en frecuencia y grado al aumentar la dosis. 36 9

10 38 Selectividad Los teratógenos interfieren con el desarrollo embrionario o fetal, pero pocas veces lo hacen con la placenta o el organismo materno. Los teratógenos más potentes serán los que no tengan efectos sobre la madre, pero causan malformaciones severas en el feto. E.g. Talidomida 37 Influencia genética 39 Susceptibilidad y etapa del embarazo 40 RATÓN HUMANO 10

11 Especificidad Manifestaciones del desarrollo anormal Acceso al embrión o al feto Dosis-Respuesta 43 Dosis-Respuesta 44 11

12 Dosis-Respuesta 45 Citotoxicidad Mecanismos de teratogénesis 46 Teratogenicidad mediada por receptor Mutagénesis Aberraciones cromosómicas Interferencia mitótica Mecanismos de teratogenicidad Interferencia con ácido nucleicos 47 Mecanismos de teratotenicidad Cambios en la permeabilidad 48 Deficiencia de sustratos Cambios en la homeostasis materna y placentaria Deficiencia de energía Inhibición enzimática Cambios en osmolaridad 12

13 Teratogenicidad mediada por el hombre 49 13