Interacción tóxico-diana
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- Sergio Ortiz de Zárate Alcaraz
- hace 6 años
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1 ! Interacción específica o inespecífica Se puede clasificar según las fuerza de enlace implicada FUERZAS DÉBILES (reversibles) Interacción electrostática Puentes de hidrógeno Fuerzas de Van der Waals Interacción hidrofóbica ENLACE COVALENTE Se comparten dos electrones, que forman un enlace químico altamente estable localizado espacialmente. Generalmente son de naturaleza irreversible = el daño persiste después de la exposición. Susceptibles de provocar mutagénesis, carcinogénesis, teratogénesis, sensibilización alérgica, alteración de funciones celulares, etc, dependiendo de la diana No son interacciones muy específicas. El daño es proporcional a la dosis acumulada El paracetamol (a altas concentraciones) es transformado en un metabolito que reacciona con proteínas hepáticas
2 Acción sobre la estructura celular Acción sobre la función celular Destrucción total de la célula Alteración de la membrana celular Alteración de las órganos intracelulares Modificación de la permeabilidad de la membrana Modificación de la actividad enzimática Modificación de la reproducción celular Inhibición Activación Inducción Mutagénesis Carcinogénesis Estereoisórmeros Tiolprivos (Hg, Pb ) Metalprivos Reacción química Teratogénesis Lugares de acción de los tóxicos! Canales iónicos! Receptores! Proteínas transportadoras! Enzimas! Proteínas estructurales Proteínas! Lípidos! Ácidos Nucleícos! Carbohidratos
3 Canales iónicos Proteínas especializadas en el control de las concentraciones iónicas intracelulares, vitales para el buen funcionamiento de la célula Receptores Macromoléculas proteicas usualmente embebidas en membranas que interaccionan con mediadores o mensajeros y convierten esta interacción en un efecto fisiológico en la célula o de la organela! Canales iónicos dependientes de voltaje Canales de Calcio Canales de Sodio Canales de Potasio! Canales iónicos dependientes de ligando (Receptores ionotrópicos) El Cd tapona los canales de calcio. Según la intensidad de la toxicidad puede provocar vomitos, diarreas, disfunciones renales, hipertensión y muerte! Receptores acoplados a proteínas G! Receptores ionótropicos! Receptores ligados a proteínas kinasas! Receptores reguladores de la transcripción génica Glutamato (E621) Cólera Enzimas Son los catalizadores del organismo, moléculas capaces de acelerar una reacción sin consumirse ni gastarse. Proveen una plantilla para la reacción química y un entorno óptimo, acercan los reactivos y los posicionan correctamente para favorecer la reacción Muchos tóxicos pueden alterar la acción de enzimas, con acciones que pueden incluso afectar la carcinogenia de fármacos o del mismo tóxico! Inhibición enzimática! Activación enzimática La seta Amanita phalloides presenta una toxina conocida como Amatoxina que se une a la enzima ARNpolII inhibiendo la síntesis de ARNm. Daña epitelio intestinal, riñon, higado
4 Inhibición enzimática Esteroisomeros y metalprivos. Son inhibidores competitivos Tiolprivos y otros. Son inhibidores no competitivos Acciones reversibles o irreversibles (electrófilos o radicales libres) Inducción enzimática Es el aumento del número de moléculas de enzima que se sintetizan, por tanto es una acción sobre la expresión génica. El tóxico se une a un gen regulador de la expresión de la enzima. Al quedar este libre se sintetiza más ARNm de la enzima. 4 grandes grupos de inductores: barbitúricos, hidrocarburos policíclicos, esteroides y otros como los PCB La enzima acetilcolinesterasa es una diana clásica de tóxicos, reversibles o irreversibles (solanina, fisostigmina, gas sarin) Contaminantes ambientales, insecticidas, aditivos alimentarios, plaguicidas, hidrocarburos policíclicos inducen a enzimas metabolizantes, pudiendo biotransformar xenobióticos. Lípidos Tienen como principal función la estructural y el almacenamiento de energía. Los lípidos estructurales permiten a la célula mantener un entorno biológico y electroquímico diferente al medio externo por medio de una doble barrera anfifílica. La actuación toxicológica se debe principalmente a la alteración de la membrana bilipídica, afectando al gradiente electroquímico Ácidos nucleicos Almacenan la información genética del individuo, también como moneda de intercambio energético (ATP).! Mutagénesis! Carcinogénesis! Radicales libres! Compuestos anfifílicos! Compuestos lipófilos Radical triclorocarbono, especies reactivas de oxigeno Aminas cuaternarias se pueden disolver en la membrana biológica La sobredosis por alcohol ejerce una acción estabilizante de la membrana inhibiendo su despolarización alquilantes: electrófilos (etilenimina), aromáticos (benzopireno) inductores enzimáticos: fenobarbital
5 Mutagénesis! Cambio en el genotipo de una célula producido durante la división celular.! Metabolitos reactivos de tóxicos pueden unirse covalentemente a bases como la guanina, alterándose la codificación. Si esa mutación se produce en células germinativas, estas alteraciones se transmiten a la descendencia. Carcinogénesis! Cuando la mutación en la secuencia de ADN implicada codifica para una proteína reguladora del crecimiento.! Se clasifican en genotóxicos (primarios y secundarios) y epigenéticos (promotores, cocarcinógenos y hormonas) Mediadores de toxicidad Mediados por receptores No mediados por receptores Acción específica Acción inespecífica Formación de quelatos Reemplazo o sustitución Suplantación de metabolitos Alteración de la permeabilidad de la membrana Almacenamiento Causticación Radicales libres Unión a electrófilos Alteración de la homeostasia del Ca 2+ Alteración de la permeabilidad de la membrana celular Interacciones por fuerzas débiles Agentes muy lipófilos o anfifílicos pueden introducirse en la membrana lipídica desestabilizándola (disolventes orgánicos, aminas cuaternarias) o modificando su fluidez Acción estabilizante de membrana Los barbitúricas, antidepresivos o una sobredosis de alcohol inhiben la despolarización de células excitables. Hipersensibilidad Procesos inmunitarios Inmunomodulación Fenómenos de autoinmunidad
6 INTERACCIÓN POR RADICALES LIBRES Sustancias químicas muy reactivas caracterizadas por tener parcialmente desocupado el orbital molecular (un electrón desapareado). Se forman por metabolización de tóxicos.! Daños en lípidos de membrana! Envejecimiento prematuro! Necrosis celular Unión a electrófilos Forman enlaces covalentes con grupos funcionales susceptibles. Los radicales libres como Cl 3 C! o las ROS se unen a los dobles enlaces de fosfolípidos Alteración de la homeostasia del calcio Papel fisiológico: - Plasticidad neuronal - Neuroprotección - Activación de la sinapsis - Diferenciación celular - Inducción de la apoptosis Bomba de Ca 2+ ATPasa CCVD Epóxidos, carbocationes, carbenos (CO) y grupos tioles liberados. Responsable de fenómenos como la peroxidación lipídica, la inhibición enzimática irreversible, la mutagénesis y la carcinogénesis. Si la [Ca 2+ ] i se altera: - Depleción de energía - Disfunción mitocondrial - Activación de nucleasas - Activación de proteasas - Activación de fosfolipasa - Alteración del citoesqueleto Canales iónicos operados por receptor N RE Mit Prot Intercamb. Na + /Ca 2+ Homeostasia del Ca 2+ en neuronas
7 Procesos inmunitarios Hipersensibilidad: el tóxico actúa como antígeno, desencadenando lo que se conoce como alergia. De varios tipos: I) Inmediato o anafilácticos II) Citotóxicos III) Complejo inmunitario IV) Hipersensibilidad retardada Inmunomodulación: El órgano diana es el sistema inmunitario. Fenómenos de autoinmunidad: El tóxico lesiona un órgano que libera moléculas que actúan como antígenos Sattler y Tymianski (2000). J Mol Med 78:3-13 Cortesía de Mercedes Villarroya (ITH/UAM)
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