Tabletas INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA. 5 mg, 25 mg, 50 mg ó 100 mg

Transcripción

1 1. DENOMINACION DISTINTIVA. LAMICTAL DISPERSABLE. 2. DENOMINACION GENERICA. Lamotrigina. LAMICTAL DISPERSABLE Tabletas INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA 3. FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION. Forma Farmacéutica: Tabletas dispersables/masticables. Formulación: Cada tableta contiene: Lamotrigina Excipiente cbp 5 mg, 25 mg, 50 mg ó 100 mg 1 tableta 4. INDICACIONES TERAPEUTICAS. EPILEPSIA: Adultos (mayores de 12 años): LAMICTAL DISPERSABLE está indicado para el tratamiento de la epilepsia, como terapia adjunta o monoterapia, en crisis parciales y generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas al Síndrome de Lennox-Gastaut. Niños (2 a 12 años): LAMICTAL DISPERSABLE está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de la epilepsia, en crisis parciales y/o generalizadas, incluyendo crisis tónico-clonicas y crisis asociadas al Síndrome de Lennox- Gastaut. Una vez que se ha alcanzado el control epiléptico durante la terapia adjunta, los fármacos antiepilépticos (FAE) concomitantes pueden ser descontinuados y los pacientes pueden continuar con LAMICTAL DISPERSABLE como monoterapia. LAMICTAL DISPERSABLE está indicado como monoterapia en el tratamiento de crisis típicas de ausencia. TRASTORNO BIPOLAR. Adultos (18 años de edad y mayores): 1

2 LAMICTAL DISPERSABLE está indicado en la prevención de episodios afectivos en pacientes con trastorno bipolar, principalmente previniendo los episodios depresivos. 5. FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA. FARMACOCINETICA. Absorción: La Lamotrigina se absorbe en forma rápida y completa desde el intestino sin metabolismo de primer paso significativo. Las concentraciones plasmáticas máximas se presentan aproximadamente 2.5 horas después de la administración oral del fármaco. El tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima se retarda ligeramente con los alimentos, pero el grado de absorción no se modifica. La farmacocinética es lineal hasta 450 mg, que es la máxima dosis única ensayada. Hay considerable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado estable, pero las concentraciones intraindividuales raramente varían. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 55%; es muy poco probable que al separarse la lamotrigina de las proteínas plasmáticas pueda provocar efectos tóxicos. El volumen de distribución es de 0.92 a 1.22 L/Kg. Metabolismo: Se han identificado las UDP-glucuronil transferasas como las enzimas responsables del metabolismo de la Lamotrigina. La Lamotrigina induce su propio metabolismo en un grado modesto, dependiendo de la dosis. Sin embargo, no hay evidencia de que Lamotrigina afecte la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos (FAEs) y la información sugiere que es improbable que se presenten interacciones entre Lamotrigina y los fármacos metabolizados por el sistema enzimático del citocromo P 450. Eliminación: La eliminación promedio en estado estable, en adultos sanos es de ml/min. La eliminación de Lamotrigina es principalmente por metabolismo con eliminación subsecuente de glucurónidos conjugados en orina. Menos del 10% es eliminado en forma intacta en la orina. Sólo aproximadamente 2% de material relacionado con el fármaco es excretado en las heces. La eliminación y la vida media son independientes de la dosis. La vida media de eliminación promedio en adultos sanos es de 24 a 35 horas. En un estudio de pacientes con Síndrome de Gilbert, la eliminación aparente promedio se redujo en 32% en comparación con los controles normales, pero los valores están dentro del intervalo de la población general. 2

3 La vida media de Lamotrigina se afecta considerablemente por los medicamentos concomitantes. Cuando se administra Lamotrigina con fármacos inductores de glucuronidación tales como carbamazepina y fenitoína, su vida media promedio se reduce a aproximadamente 14 horas y cuando se co-administra con valproato solo, aumenta a una media de aproximadamente 70 horas (ver Dosis y Vía Administración e Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Poblaciones Especiales de Pacientes. Niños: La eliminación ajustada para el peso corporal, es mayor en niños que en adultos, observándose los valores más altos en niños menores de cinco años. La vida media de Lamotrigina es generalmente más corta en niños que en adultos, con un valor promedio de aproximadamente 7 horas cuando se administra con fármacos inductores de enzimas tales como carbamazepina y fenitoína, y aumenta a valores promedio de 45 a 50 horas cuando se co-administra con valproato solo (ver Dosis y Vía de Administración). Ancianos: Los resultados de un análisis de farmacocinética en población, incluyendo tanto pacientes jóvenes como ancianos con epilepsia, reclutados en las mismas pruebas, indicaron que la eliminación de Lamotrigina no cambió hasta un punto clínicamente relevante. Luego de dosis únicas, la eliminación aparente disminuyó en 12% de 35 ml/min a la edad de 20 y hasta 31 ml/min a los 70 años. La disminución luego de 48 semanas de tratamiento fue 10% desde 41 a 37 ml/min entre los grupos jóvenes y ancianos. Además, la farmacocinética de Lamotrigina fue estudiada en 12 sujetos ancianos sanos luego de una dosis única de 150 mg. La eliminación media en los ancianos (0.39 ml/min/kg) está dentro del rango de los valores de eliminación promedio (0.31 a 0.65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios con adultos no ancianos luego de dosis únicas de 30 a 450 mg. Pacientes con insuficiencia renal: Doce pacientes voluntarios con insuficiencia renal crónica, y otros seis individuos sometidos a hemodiálisis recibieron cada uno una dosis única de 100 mg de Lamotrigina. El promedio de eliminación (CL/F) fue de 0.42 ml/min/kg (pacientes con insuficiencia renal crónica), 0.33 ml/min/kg (entre hemodiálisis), y 1.57 ml/min/kg (durante la hemodiálisis), comparado con 0.58 ml/min/kg en voluntarios sanos. Las vidas medias plasmáticas fueron de 42.9 horas (pacientes con insuficiencia renal crónica), 57.4 horas (entre las hemodiálisis) y 13 horas (durante la hemodiálisis), comparadas con 26.2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20% (rango=5.6 a 35.1) de la cantidad de Lamotrigina presente en el cuerpo fue eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. Las dosis iniciales de LAMICTAL DISPERSABLE en este grupo de pacientes, deben basarse en el régimen de medicamentos antiepilépticos de los pacientes; una reducción en la dosis de mantenimiento, puede ser efectiva para pacientes con insuficiencia renal significativa. 3

4 Pacientes con insuficiencia hepática: Se llevó a cabo un estudio de farmacocinética con una dosis única que involucró 24 sujetos con varios grados de insuficiencia hepática y 12 sujetos sanos como controles. La mediana de eliminación aparente para Lamotrigina fue 0.31, 0.24 ó 0.10 ml/min/kg en los pacientes con insuficiencia hepática grados A, B o C (Clasificación Child-Pugh) respectivamente, comparada con 0.34 ml/min/kg en los controles sanos. Las dosis iniciales, de escalamiento y de mantenimiento deben ser reducidas generalmente al 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh grado B) y 75% en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh grado C). Las dosis de escalamiento y mantenimiento deberán ser ajustadas de acuerdo a la respuesta clínica. Estudios Clínicos. Eficacia clínica y seguridad de la terapia adyuvante en pacientes de 1 a 24 meses con convulsiones parciales. La efectividad de Lamotrigina como terapia adyuvante en pacientes de 1 a 24 meses con convulsiones parciales fue evaluada en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de adición (Estudio LAM20006). La Lamotrigina se añadió a 1 ó 2 FAEs durante una fase abierta (n= 177). La Lamotrigina fue administrada en días alternos o una vez al día, si se requería una dosis inicial total o ajuste de dosis menor a 2 mg. Se midieron los niveles séricos al final de la semana 2 de titulación y la dosis subsecuente, bien sea se redujo o no se incrementó, si la concentración excedió 0.41 µg/ml, la concentración esperada en adultos en este punto. Se requirieron reducciones de dosis de hasta 90% en algunos pacientes, al final de la semana 2. Si se utilizaba valproato como un FAE, la Lamotrigina se añadió solamente después de que el niño había estado con valproato durante 6 meses, sin anormalidades en las pruebas de función hepática. No se han evaluado la seguridad y eficacia de Lamotrigina en pacientes que pesan menos de 6.7 kg, y tomando valproato u otros FAEs diferentes a carbamacepina, fenitoína, fenobarbital o primidona. Los pacientes que lograban una reducción del 40% o mayor en la frecuencia de convulsiones parciales (n= 38) fueron aleatorizados ya sea a un abandono gradual a placebo (n= 19) o continuación con Lamotrigina (n= 19) por hasta 8 semanas. El objetivo primario de eficacia estuvo basado en la diferencia en la proporción de sujetos recibiendo Lamotrigina o placebo, que cumplieron los criterios definidos de escape. Los criterios de escape permitieron el abandono de sujetos del estudio si sus condiciones de epilepsia mostraban cualquier signo de deterioro clínico. No se alcanzó la significancia estadística en el objetivo primario; sin embargo, menos pacientes cumplieron los criterios de escape con Lamotrigina (58%), comparados con placebo (84%) y les tomó un tiempo mayor cumplir los criterios de escape (42 versus 22 días). El perfil de eventos adversos fue similar al visto en niños mayores. 4

5 Eficacia clínica en la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar: Dos estudios pivotales han demostrado eficacia en la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I. El estudio clínico SCAB20003 fue multicéntrico, doble ciego, doble enmascaramiento, controlado con placebo y litio, aleatorizado, de evaluación de dosis fija de la prevención a largo plazo de recaída y recurrencia de depresión y/o manía en pacientes con trastorno bipolar tipo I, quienes recientemente habían o actualmente estaban experimentando un episodio depresivo mayor. Una vez estabilizados utilizando monoterapia con LAMICTAL o LAMICTAL más medicación psicotrópica, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cinco grupos de tratamiento: LAMICTAL (50, 200, 400 mg/día), litio (niveles séricos de 0.8 a 1.1 mmol/l) o placebo, por un máximo de 76 semanas (18 meses). Los regímenes de tratamiento se mantuvieron, hasta que la emergencia de un episodio afectivo (depresivo o maníaco) hizo necesario intervenir con farmacoterapia adicional o terapia electroconvulsiva (TEC). El objetivo primario fue el Tiempo hasta la Intervención para un Episodio Afectivo (TIME, por sus siglas en inglés: Time to Intervention for a Mood Episode), en donde las intervenciones fueron ya sea farmacoterapia adicional o TEC. Este objetivo fue analizado utilizando tres métodos de manejo de información de los pacientes que fueron retirados antes de tener una intervención. Los valores de p para estos análisis variaron de a En análisis de soporte del tiempo al primer episodio depresivo y el tiempo al primer episodio maniaco/hipomaníaco o mixto, los pacientes con LAMICTAL tuvieron tiempos más largos hasta su primer episodio depresivo, que los pacientes con placebo (p= 0.047), y la diferencia de tratamiento con respecto al tiempo hasta los episodios maníacos/hipomaníacos o mixtos no fue estadísticamente significativa. El estudio clínico SCAB2006 fue multicéntrico, doble ciego, doble enmascaramiento, controlado con litio y placebo, aleatorizado, de evaluación de dosis flexible de LAMICTAL en la prevención a largo plazo de recaída y recurrencia de manía y/o depresión en pacientes con trastorno bipolar tipo I quienes recientemente habían o actualmente estaban experimentando un episodio maníaco o hipomaníaco. Una vez estabilizados utilizando monoterapia con LAMICTAL o LAMICTAL más medicación psicotrópica, los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a uno de tres grupos de tratamiento: LAMICTAL (100 a 400 mg/día), litio (niveles séricos de 0.8 a 1.1 mmol/l) o placebo por un máximo de 76 semanas (18 meses). Los regímenes de tratamiento se mantuvieron hasta que la emergencia de un episodio afectivo (depresivo o maníaco) hizo necesaria la intervención con farmacoterapia adicional o terapia electroconvulsiva (TEC). El objetivo primario fue el Tiempo hasta la Intervención para un Episodio Afectivo (TIME, por sus siglas en inglés: Time to Intervention for a Mood Episode), en 5

6 donde las intervenciones fueron ya sea farmacoterapia adicional o TEC. Este objetivo fue analizado utilizando tres métodos de manejo de información de pacientes que fueron retirados antes de tener una intervención. Los valores de p para estos análisis variaron de a En análisis de soporte del tiempo hasta el primer episodio depresivo y el tiempo hasta el primer episodio maniaco/hipomaníaco o mixto, los pacientes con LAMICTAL tuvieron tiempos más largos hasta el primer episodio depresivo que los pacientes con placebo (p= 0.015), y la diferencia del tratamiento con respecto al tiempo hasta los episodios maniaco/hipomaniaco o mixto no fue estadísticamente significativa. En estudios clínicos, la propensión a inducir desestabilización, manía o hipomanía mientras que estaban con LAMICTAL, no fue estadísticamente diferente a placebo. FARMACODINAMIA. Código ATC: N 03 AX 09. Mecanismo de acción: Resultados de estudios farmacológicos sugieren que Lamotrigina es un bloqueador dependiente del uso de los canales de sodio dependientes de voltaje. Produce un bloqueo dependiente del uso y del voltaje de la descarga repetitiva sostenida en neuronas cultivadas e inhibe la liberación patológica de glutamato (aminoácido que desempeña un papel clave en la generación de crisis epilépticas), además de inhibir las descargas de potenciales de acción evocados por el glutamato. Efectos farmacodinámicos. En pruebas diseñadas para evaluar los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso central, los resultados obtenidos usando dosis de 240 mg de Lamotrigina administrada a voluntarios sanos, no fueron diferentes a los del placebo, en tanto que 1,000 mg de fenitoína y 10 mg de diazepam cada uno deterioraron significativamente la coordinación visual motora fina y los movimientos oculares, aumentaron el balanceo corporal y produjeron efectos sedantes subjetivos. En otro estudio, dosis orales únicas de 600 mg de carbamazepina deterioraron significativamente la coordinación visual motora fina y los movimientos oculares, en tanto que aumentaron tanto el balanceo corporal y la frecuencia cardiaca, mientras que los resultados con Lamotrigina a dosis de 150 mg y 300 mg no fueron diferentes a los del placebo. 6. CONTRAINDICACIONES. LAMICTAL DISPERSABLE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Lamotrigina o a cualquier otro ingrediente de la formulación, y en pacientes menores de 2 años. 6

7 7. PRECAUCIONES GENERALES. Exantema. Hay reportes de reacciones adversas cutáneas, las cuales generalmente se han presentado dentro de las primeras ocho semanas después de iniciado el tratamiento con LAMICTAL DISPERSABLE. La mayoría de los exantemas son leves y autolimitados; sin embargo, también se han reportado exantemas graves que requieren hospitalización y descontinuación de LAMICTAL DISPERSABLE. Estos han incluido exantemas potencialmente fatales como el Síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (ver Reacciones Secundarias y Adversas). En adultos reclutados en estudios que utilizaron las recomendaciones posológicas actuales de LAMICTAL DISPERSABLE, la incidencia aproximada de exantemas graves es de 1 en 500 en pacientes epilépticos. Aproximadamente la mitad de estos casos han sido reportados como SSJ (1 en 1,000). Durante pruebas clínicas en pacientes con trastorno bipolar, la incidencia de exantema grave es de 1 en 1,000 aproximadamente. El riesgo de exantema grave es mayor en niños que en adultos. La información disponible proveniente de estudios clínicos sugiere que la incidencia de exantemas asociados con la hospitalización en niños epilépticos es de 1 en 300 a 1 en 100. En los niños, la presentación inicial de un exantema puede confundirse con una infección; el médico debe considerar la posibilidad de una reacción medicamentosa en los niños que presenten síntomas de exantema y fiebre durante las primeras ocho semanas de tratamiento. Adicionalmente, el riesgo global de exantema parece estar fuertemente asociado con: - Dosis iniciales altas de LAMICTAL DISPERSABLE y el exceder la dosis recomendada de escalamiento (ver Dosis y Vía de Administración). - Uso concomitante de valproato (ver Dosis y Vía de Administración). Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de exantemas o alergias a otros fármacos antiepilépticos, ya que la frecuencia de exantemas no graves, después de administrar un tratamiento con LAMICTAL DISPERSABLE fue aproximadamente tres veces mayor en estos pacientes que en aquellos sin dichos antecedentes. Todos los pacientes (niños y adultos) que desarrollen exantema, deben ser evaluados con rapidez y descontinuar de inmediato LAMICTAL DISPERSABLE a menos que el exantema no esté claramente relacionado con el fármaco. Se 7

8 recomienda que no se vuelva a iniciar LAMICTAL DISPERSABLE en pacientes que lo descontinuaron por causa de exantema asociado con el tratamiento previo con LAMICTAL DISPERSABLE a menos que el beneficio potencial claramente supere el riesgo. También se ha informado de exantema como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, anormalidades sanguíneas y hepáticas y meningitis aséptica (ver Reacciones Secundarias y Adversas). El síndrome muestra un amplio espectro en cuanto a la gravedad clínica, y puede, en raras ocasiones, conducir a coagulación intravascular diseminada (CID) y falla orgánica múltiple. Es importante notar que las manifestaciones precoces de hipersensibilidad (p.ej., fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque el exantema no sea evidente. De estar presentes estos signos y síntomas, se debe evaluar al paciente de inmediato y descontinuar LAMICTAL DISPERSABLE de no poder establecerse una etiología alternativa. En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica fue reversible al retirar el fármaco, pero se presentó una recurrencia en algunos casos al volver a exponer a los pacientes a Lamotrigina. La nueva exposición ocasionó un rápido retorno de los síntomas, los cuales con frecuencia fueron más graves. No se debe reiniciar la administración de Lamotrigina en pacientes que hayan suspendido su administración debido al desarrollo de meningitis aséptica asociada con un tratamiento previo con Lamotrigina. Riesgo de suicidio. Es posible que se presenten síntomas de depresión y/o trastorno bipolar en pacientes con epilepsia, además existen indicios de que los pacientes con epilepsia y trastorno bipolar están en alto riesgo de desarrollar suicidalidad. De 25 a 50% de los pacientes con trastorno bipolar intentan suicidarse cuando menos una vez, además podrían experimentar un agravamiento de sus síntomas depresivos y/o el surgimiento de ideación y comportamientos suicidas (suicidalidad), independientemente de si están o no tomando medicamentos para el trastorno bipolar, incluyendo LAMICTAL DISPERSABLE. Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicidas en pacientes tratados con FAEs (fármacos antiepilépticos) en diversas indicaciones, incluyendo epilepsia y trastorno bipolar. Además, un meta-análisis de estudios aleatorizados y controlados con placebo de FAEs (incluyendo Lamotrigina) también ha demostrado un pequeño incremento en el riesgo de ideación y comportamiento suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, pero la información disponible no excluye la posibilidad de un incremento en el riesgo para Lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados para descartar cualquier signo de ideación y comportamiento suicidas. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus 8

9 cuidadores) que busquen orientación médica si surgen signos de ideación o comportamiento suicidas. Agravamiento del trastorno bipolar. Los pacientes que reciben LAMICTAL DISPERSABLE para el tratamiento de trastorno bipolar deben ser monitoreados estrechamente para detectar cualquier síntoma de agravamiento clínico (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y suicidalidad, especialmente al inicio del tratamiento, o en los cambios de dosificación. Algunos pacientes, como son aquellos con historia de pensamiento o comportamiento suicidas, los adultos jóvenes, y aquellos que hayan presentado ideación suicida significativa antes de iniciar el tratamiento, pueden presentar un mayor riesgo de pensamientos o intentos suicidas, y deben estar bajo monitoreo cuidadoso durante el tratamiento. Los pacientes (y quienes estén al cuidado de los pacientes) deben ser alertados acerca de la necesidad de vigilar cualquier agravamiento en su condición (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y/o la presentación de ideas/comportamiento o pensamientos de daño auto-infligido y de que deben buscar consejo médico inmediatamente que se presenten dichos síntomas. Se debe tomar en cuenta la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de descontinuar el medicamento, en aquellos pacientes que experimenten agravamiento clínico (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y/o la presentación de ideas/comportamiento suicida, particularmente si esos síntomas son graves, de presentación abrupta, o no son parte de la sintomatología previa del paciente. Anticonceptivos hormonales. Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de LAMICTAL DISPERSABLE. Se ha demostrado que una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 microgramos/150 microgramos) incrementa la eliminación de Lamotrigina aproximadamente al doble produciendo una disminución de los niveles de Lamotrigina (ver Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Luego de la titulación, en la mayoría de los casos serán necesarias dosis de mantenimiento de Lamotrigina más altas (hasta dos veces) para lograr una respuesta terapéutica máxima. En mujeres que aún no toman un inductor de la glucuronidación de Lamotrigina y que toman un anticonceptivo hormonal que incluye una semana de medicamento inactivo (ejemplo, semana libre de la píldora ), ocurrirán aumentos transitorios graduales en los niveles de Lamotrigina durante la semana de medicamento inactivo. Estos aumentos serán mayores cuando se incrementa la dosis de Lamotrigina en los días antes o durante la semana de medicamento inactivo. Para instrucciones de dosificación ver Dosis y Vía de Administración en poblaciones de pacientes especiales. Los médicos deben hacer un manejo clínico apropiado de las mujeres que inician o interrumpen los anticonceptivos hormonales durante la terapia con LAMICTAL 9

10 DISPERSABLE y en la mayoría de los casos serán necesarios ajustes a la dosis de Lamotrigina. No se han estudiado otros anticonceptivos orales y tratamientos de terapia de reemplazo hormonal (TRH), aunque pueden afectar de manera similar los parámetros farmacocinéticos de la Lamotrigina. Efectos de LAMICTAL DISPERSABLE sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Un estudio de interacción en 16 voluntarias sanas ha demostrado que cuando se administra Lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (combinación etinilestradiol/levonorgestrel) en combinación, ocurre un aumento modesto en la eliminación de levonorgestrel y cambios en la hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) séricas (ver Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Se desconoce el impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que estos cambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en algunas pacientes que toman formulaciones hormonales junto con LAMICTAL DISPERSABLE. Por tanto, se debe instruir a las pacientes para que notifiquen oportunamente cualquier cambio en su patrón menstrual, por ejemplo, sangrado adelantado. Efecto de Lamotrigina sobre los sustratos del transportador catiónico orgánico (OCT2). La Lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal mediante las proteínas del OCT2 (ver Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Esto puede ocasionar una elevación en los niveles plasmáticos de ciertos fármacos que se excretan principalmente a través de esta vía. No se recomienda la coadministración de LAMICTAL DISPERSABLE con sustratos del OCT2 con un índice terapéutico estrecho, p.ej., no se recomienda dofetilida. Dihidrofolato reductasa. La Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, en consecuencia, existe una posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato durante el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, durante la dosificación prolongada en humanos LAMICTAL DISPERSABLE no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio o concentraciones de folato sérico o en glóbulos rojos hasta por 1 año o concentraciones de folato en glóbulos rojos hasta por 5 años Insuficiencia renal. En estudios utilizando dosis únicas de Lamotrigina en sujetos con insuficiencia renal terminal, las concentraciones plasmáticas de Lamotrigina no fueron alteradas en forma significativa. Sin embargo, es de esperarse la acumulación del metabolito glucurónido, por lo tanto, debe procederse con precaución al tratar pacientes con insuficiencia renal. 10

11 Pacientes que toman otros medicamentos que contienen Lamotrigina. LAMICTAL DISPERSABLE no deberá ser administrado a pacientes que estén recibiendo alguna otra preparación que contenga Lamotrigina, sin consultar a su médico. EPILEPSIA. Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, la descontinuación brusca de LAMICTAL DISPERSABLE puede provocar crisis de rebote. A menos que por cuestiones de seguridad (por ejemplo, exantema) se requiera una descontinuación brusca, la dosis de LAMICTAL DISPERSABLE debe ser reducida gradualmente durante un período de dos semanas. En la literatura se ha informado que las crisis graves incluyendo el status epilepticus pueden dar lugar a rabdomiólisis, falla orgánica múltiple y coagulación intravascular diseminada, en algunas ocasiones con resultados fatales. Se han presentado casos semejantes en asociación con el uso de LAMICTAL DISPERSABLE. TRASTORNO BIPOLAR. Niños y adolescentes (menores de 18 años). El tratamiento con agentes antidepresivos se asocia con un aumento en el riesgo de pensamiento y conducta suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. Efectos sobre la habilidad para conducir y usar maquinaria. Dos estudios en voluntarios han demostrado que el efecto de LAMICTAL DISPERSABLE sobre la coordinación visual motora fina, movimientos oculares, balanceo corporal y efectos sedantes subjetivos no difieren del placebo. En las pruebas clínicas con LAMICTAL DISPERSABLE se han notificado eventos adversos de carácter neurológico como mareo y diplopía. Por tanto, los pacientes deben observar cómo les afecta el tratamiento con LAMICTAL DISPERSABLE antes de conducir u operar maquinaria. Epilepsia. Dado que existen variaciones individuales en la respuesta a todos los tratamientos farmacológicos antiepilépticos, los pacientes deben consultar con sus médicos sobre problemas específicos para conducir y la epilepsia. 8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA. Embarazo: La información posterior a la comercialización de varios registros prospectivos de embarazo, ha documentado resultados en más de 6,400 mujeres expuestas a monoterapia con LAMICTAL DISPERSABLE durante el primer trimestre del embarazo. En general, esta información no sugiere indicio alguno de aumentos sustanciales en el riesgo de malformaciones congénitas significativas, aunque la información obtenida de un número limitado de registros ha reportado un aumento 11

12 en el riesgo de hendiduras palatinas en casos aislados, un estudio completo de casos-controles no demostró incremento alguno en el riesgo de desarrollar paladar hendido, en comparación con otras malformaciones congénitas mayores observadas después de la exposición a la Lamotrigina. La información sobre el uso de LAMICTAL DISPERSABLE en combinación con múltiples medicamentos es insuficiente para evaluar si el riesgo de malformación asociada con otros agentes se ve afectado por el uso concomitante de LAMICTAL DISPERSABLE. Al igual que con otros medicamentos, LAMICTAL DISPERSABLE sólo deberá usarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan a los riesgos potenciales. Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar los niveles de Lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se ha informado de disminuciones en los niveles de Lamotrigina durante el embarazo. Se debe garantizar el manejo clínico adecuado de las mujeres embarazadas durante la terapia con LAMICTAL DISPERSABLE. Lactancia: Se ha notificado que la Lamotrigina se filtra en la leche materna a concentraciones altamente variables, dando como resultado concentraciones totales de Lamotrigina en lactantes de hasta aproximadamente 50% de las observadas en las madres. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, las concentraciones séricas de Lamotrigina podrían alcanzar niveles a los que se produzcan efectos farmacológicos. Los beneficios potenciales de la lactancia deben ser valorados contra los riesgos potenciales de la aparición de eventos adversos en los lactantes. 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS. Las reacciones secundarias han sido divididas en dos secciones, la de epilepsia y la de trastorno bipolar con base en la información disponible actualmente. Sin embargo, se deben consultar ambas secciones cuando se considere el perfil global de seguridad de LAMICTAL DISPERSABLE. En la sección de Epilepsia se incluyen las reacciones adversas identificadas a lo largo de la vigilancia posterior a la comercialización. Se ha utilizado la siguiente clasificación para describir las reacciones adversas: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raros (>1/10,000 a <1/1,000), muy raros (<1/10,000). EPILEPSIA: Trastornos en la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: Exantema. 12

13 Raro: Muy raro: Síndrome de Stevens Johnson. Necrólisis epidérmica tóxica. En estudios clínicos doble ciego, de adición, en adultos, ocurrieron exantemas en hasta un 10% de los pacientes que tomaron LAMICTAL DISPERSABLE y en 5% de los pacientes que tomaron placebo. Los exantemas condujeron al retiro del tratamiento con LAMICTAL DISPERSABLE en 2% de los pacientes. El exantema, usualmente de apariencia maculopapular, generalmente aparece en el lapso de ocho semanas de haber iniciado el tratamiento y se resuelve al retirar el LAMICTAL DISPERSABLE (ver Precauciones Generales). Raras veces se ha informado de exantemas graves que potencialmente hicieran peligrar la vida, incluyendo síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Aunque la mayoría se recuperó al retirar el fármaco, algunos pacientes experimentaron cicatrices irreversibles y han ocurrido casos raros de muerte asociada (ver Precauciones Generales). El riesgo global de exantema parece estar estrechamente asociado con: - Dosis iniciales altas de Lamotrigina y exceder la dosis recomendada en el escalamiento (ver Dosis y Vía de Administración). - Uso concomitante de valproato (ver Dosis y Vía de Administración). También se ha reportado exantema como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistema inmunológico). Trastornos sanguíneos y del sistema linfático. Muy raros: Alteraciones hematológicas (incluyendo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis), linfadenopatía. Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden o no estar asociadas con el síndrome de hipersensibilidad (ver Trastornos del sistema inmunológico). Trastornos del sistema inmunológico. Muy raros: Síndrome de hipersensibilidad** (incluye síntomas como fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones hematológicas y hepáticas, coagulación intravascular diseminada (CID), falla orgánica múltiple). **También se ha informado de exantema como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial y anormalidades sanguíneas y del hígado. El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, en raras ocasiones, conducir a coagulación intravascular diseminada (CID) y falla orgánica múltiple. Es importante notar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (p.ej., fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aún cuando no sea evidente el exantema. Si tales signos y síntomas están presentes se debe 13

14 evaluar al paciente de inmediato y descontinuar el LAMICTAL DISPERSABLE de no establecerse una etiología alternativa. Trastornos psiquiátricos. Frecuente: Irritabilidad, agresividad. Muy raros: Tics, alucinaciones, confusión. Durante otra experiencia clínica: Muy raros: Pesadillas. Trastornos del sistema nervioso central. Durante estudios clínicos con monoterapia: Muy frecuente: Cefalea. Frecuentes: Insomnio, somnolencia, temblor, mareos. Poco frecuente: Ataxia. Raro: Nistagmus. Durante otras experiencias clínicas: Muy frecuente: Somnolencia, ataxia, cefalea, mareos. Frecuente: Nistagmus, temblor, insomnio. Raros: Meningitis aséptica (ver Precauciones Generales y de otro género) Muy raros: Agitación, inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de enfermedad de Parkinson, efectos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento de la frecuencia de convulsiones. Se ha informado que LAMICTAL DISPERSABLE puede empeorar los síntomas de Parkinson en pacientes con enfermedad preexistente, también hay reportes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta condición subyacente. Trastornos oculares. Durante estudios clínicos con monoterapia: Poco comunes: Diplopia, visión borrosa. Durante otra experiencia clínica: Muy frecuentes: Diplopia, visión borrosa. Raro: Conjuntivitis. Trastornos gastrointestinales. Durante pruebas clínicas con monoterapia: Frecuente: Náuseas, vómito, diarrea. Durante otras experiencias clínicas: Muy comunes: Náusea, vómito. 14

15 Frecuente: Diarrea. Trastornos hepatobiliares. Muy raros: Aumento en las pruebas de funcionamiento hepático, disfunción hepática, insuficiencia hepática. La disfunción hepática usualmente se presenta asociada a una reacción de hipersensibilidad, sin embargo, se han reportado casos aislados sin signos evidentes de hipersensibilidad. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Muy raros: Reacciones parecidas al lupus eritematoso. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Frecuente: Cansancio. TRASTORNO BIPOLAR: Las reacciones adversas que se describen a continuación, deben ser consideradas junto con las observadas en Epilepsia cuando se vea el perfil de seguridad global de LAMICTAL DISPERSABLE. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar: Muy frecuente: Exantema. Raro: Síndrome de Stevens-Johnson. Cuando se tomaron en cuenta todos los estudios clínicos en trastorno bipolar (controlados y no controlados) con LAMICTAL DISPERSABLE, el exantema se observó en 12% de los pacientes con LAMICTAL DISPERSABLE, mientras que en estudios controlados, esta reacción ocurrió en el 8% de los pacientes que tomaron LAMICTAL DISPERSABLE y en el 6% de los pacientes que tomaron placebo. Trastornos psiquiátricos Durante otra experiencia clínica: Muy raro: Pesadillas Trastornos del sistema nervioso central. Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar: Muy frecuente: Cefalea. Frecuente: Agitación, somnolencia, mareos. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar: Frecuente: Artralgia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración 15

16 Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar: Frecuente: Dolor, dolor de espalda. 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO. Se ha identificado a las UDP-glucuronil transferasas como las enzimas responsables del metabolismo de Lamotrigina. No hay evidencia en cuanto a que la Lamotrigina cause inducción o inhibición clínicamente significativas de enzimas hepáticas oxidativas metabolizadoras de fármacos, y es improbable que ocurran interacciones entre la Lamotrigina y fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. La Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo pero el efecto es modesto y es improbable que tenga consecuencias clínicas significativas. Tabla 1: Efectos de otros fármacos sobre la glucuronidación de Lamotrigina (ver Dosis y Vía de Administración) Fármacos que inhiben significativamente la glucuronidación de Lamotrigina Valproato Fármacos que inducen significativamente la glucuronidación de Lamotrigina Carbamazepina Fenitoína Primidona Fenobarbital Rifampicina Lopinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir* Combinación etinilestradiol/ levonorgestrel ** Fármacos que no inhiben o inducen significativamente la glucuronidación de Lamotrigina Litio Bupropión Olanzapina Oxcarbazepina Felbamato Gabapentina Levetiracetam Pregabalina Topiramato Zonisamida Aripiprazol * Para obtener orientación sobre la dosificación, véase Dosis y Vía de Administración- Recomendaciones Generales de Dosificación para LAMICTAL DISPERSABLE en Poblaciones Especiales de Pacientes. **No se han estudiado otros anticonceptivos orales y tratamientos con TRH, aunque pueden afectar de manera similar los parámetros farmacocinéticos de la Lamotrigina; ver Dosis y Vía de Administración Recomendaciones Generales de Dosificación para LAMICTAL DISPERSABLE en Poblaciones Especiales de Pacientes (para instrucciones de administración para mujeres que toman anticonceptivos hormonales) y Precauciones Anticonceptivos Hormonales. Interacciones que involucran a los FAEs (ver Dosis y Vía de Administración). El valproato, que inhibe la glucuronidación de Lamotrigina, reduce el metabolismo de la Lamotrigina y aumenta casi al doble la vida media promedio de Lamotrigina. Ciertos agentes antiepilépticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbitona y primidona) que inducen las enzimas hepáticas que metabolizan los fármacos, inducen la glucuronidación metabólica de Lamotrigina y aumentan su metabolismo. 16

17 Se han recibido informes sobre eventos del sistema nervioso central incluyendo mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa y náusea en pacientes que toman carbamazepina luego de la introducción de LAMICTAL DISPERSABLE. Estos eventos usualmente se resuelven cuando se reduce la dosis de carbamazepina. Se observó un efecto similar durante un estudio de Lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, pero no se investigó la reducción de la dosis. En un estudio con voluntarios adultos sanos que usaron dosis de 200 mg de Lamotrigina y 1,200 mg de oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de la Lamotrigina y ésta no alteró el metabolismo de la oxcarbazepina. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de felbamato (1,200 mg dos veces al día) con LAMICTAL DISPERSABLE (100 mg dos veces al día durante 10 días) pareció no tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de Lamotrigina. Con base en un estudio retrospectivo de niveles en plasma en pacientes que recibieron LAMICTAL DISPERSABLE con y sin gabapentina, la gabapentina parece no haber modificado la depuración aparente de Lamotrigina. Las interacciones medicamentosas potenciales entre levetiracetam y Lamotrigina fueron evaluadas determinando las concentraciones en suero de ambos agentes durante los estudios clínicos controlados con placebo. Estos datos indican que la Lamotrigina no influye en la farmacocinética de levetiracetam y que el levetiracetam no influye en la farmacocinética de Lamotrigina. El estado de equilibrio de las concentraciones en plasma de Lamotrigina no fue afectado por la administración concomitante de pregabalina (200 mg, 3 veces al día). No hay interacciones farmacocinéticas entre Lamotrigina y pregabalina. El topiramato no produjo cambios en las concentraciones de Lamotrigina en plasma. La administración de LAMICTAL DISPERSABLE resultó en un incremento del 15% en las concentraciones de topiramato. En un estudio en pacientes con epilepsia, la administración concomitante de zonisamida (200 a 400 mg/día) con LAMICTAL DISPERSABLE (150 a 500 mg/día) por 35 días no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de Lamotrigina. Aunque se han reportado cambios en las concentraciones en plasma de otros fármacos antiepilépticos, estudios controlados no mostraron evidencia de que Lamotrigina afecte las concentraciones en plasma de fármacos antiepilépticos concomitantes. La evidencia de estudios in vitro indica que Lamotrigina no desplaza a otros fármacos antiepilépticos de los sitios de enlace con proteínas. 17

18 Interacciones que involucran a otros agentes psicoactivos (ver Dosis y Vía de Administración). La co-administración de 100 mg/día de LAMICTAL DISPERSABLE no alteró la farmacocinética del litio luego de 2 g de gluconato de litio anhidro administrados dos veces al día por seis días a 20 sujetos sanos. Dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron efectos estadísticamente significativos sobre la farmacocinética de dosis únicas de LAMICTAL DISPERSABLE en 12 sujetos y solo tuvieron un leve aumento en el ABC del glucurónido de Lamotrigina. Durante un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el ABC y C máx de Lamotrigina en un promedio de 24% y 20%, respectivamente. Generalmente no se espera que un efecto de esta magnitud sea clínicamente relevante. La Lamotrigina a 200 mg no afectó la farmacocinética de olanzapina. Dosis orales múltiples de LAMICTAL DISPERSABLE, 400 mg al día, no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de 2 mg de risperidona en 14 voluntarios adultos sanos. Después de la administración concomitante de 2 mg de risperidona con Lamotrigina, 12 de los 14 voluntarios reportaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 cuando se administró risperidona únicamente, y ninguno cuando se administró LAMICTAL DISPERSABLE únicamente. En un estudio realizado en 18 pacientes adultos con trastorno bipolar I que recibieron algún régimen establecido de tratamiento con Lamotrigina ( 100 mg/día), se aumentaron las dosis de aripiprazol de 10 mg/día a un objetivo de 30 mg/día a lo largo de un periodo de 7 días y continuando una vez al día por 7 días adicionales. Se observó una reducción promedio de aproximadamente 10% en la C max y el ABC de Lamotrigina. No se espera que un efecto de esta magnitud tenga consecuencias clínicas. Los experimentos de inhibición in vitro indicaron que la formación del metabolito principal de la Lamotrigina, el 2-N-glucurónido, se vio afectado de forma mínima por la co-incubación con amitriptilina, bupropión, clonazepam, fluoxetina, haloperidol o lorazepam. Los datos del metabolismo de bufuralol de los microsomas del hígado humano sugieren que la Lamotrigina no reduce la eliminación de fármacos eliminados predominantemente por la CYP2D6. Los resultados de experimentos in vitro también sugieren que es improbable que la eliminación de la Lamotrigina se vea afectada por clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Interacciones que involucran a los anticonceptivos hormonales. Efecto de los anticonceptivos hormonales en la farmacocinética de Lamotrigina: 18

19 En un estudio con 16 voluntarias, 30 microgramos de etinilestradiol/150 microgramos de levonorgestrel en una píldora anticonceptiva oral combinada, causaron un aumento de aproximadamente el doble en la eliminación de Lamotrigina oral, produciendo una reducción promedio de 52% y 39% en el ABC y C máx de Lamotrigina, respectivamente. Las concentraciones séricas de Lamotrigina aumentaron gradualmente durante el curso de la semana de medicamento inactivo (ejemplo, semana "libre de la píldora"), siendo las concentraciones previas a la dosis al final de la semana de medicamento inactivo, en promedio, aproximadamente dos veces más altas que durante la terapia conjunta ver Dosis y Vía de Administración- Recomendaciones Generales de Dosificación para LAMICTAL DISPERSABLE en Poblaciones Especiales de Pacientes (instrucciones de administración para mujeres que toman anticonceptivos hormonales) y Precauciones Generales Anticonceptivos Hormonales. Efecto de Lamotrigina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales: En un estudio con 16 voluntarias, una dosis en estado estable de 300 mg de Lamotrigina no tuvo efecto sobre la farmacocinética del componente etinilestradiol de una píldora anticonceptiva oral combinada. Se observó un aumento modesto en la eliminación oral del componente levonorgestrel, que produjo una reducción promedio de 19% y 12% en el ABC y C max de levonorgestrel, respectivamente. Durante el estudio, las mediciones de FSH, LH y estradiol en suero indicaron alguna pérdida de la supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque la medición de la progesterona sérica indicó que no hubo evidencia hormonal de la ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Se desconoce el impacto de un aumento modesto en la eliminación de levonorgestrel, y el cambio en FSH y LH en suero, sobre la actividad ovulatoria (ver Precauciones Generales). No se han estudiado los efectos de dosis de Lamotrigina diferentes de 300 mg/día y no se han conducido estudios con otras formulaciones hormonales femeninas. Interacciones que involucran a otros medicamentos. En un estudio con 10 voluntarios masculinos, la rifampicina aumentó la eliminación de Lamotrigina y disminuyó la semivida de Lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben terapia concomitante con rifampicina, se debe usar el régimen de tratamiento recomendado para Lamotrigina e inductores de la glucuronidación concomitantes (ver Dosis y Vía de Administración). En un estudio con voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir redujeron aproximadamente a la mitad las concentraciones de Lamotrigina en plasma, probablemente por inducción de la glucuronidación. En pacientes que reciben terapia concomitante con lopinavir/ritonavir, debe ser usado el régimen de tratamiento recomendado para Lamotrigina e inductores de la glucuronidación concomitantes (ver Dosis y Vía de Administración). 19

20 En un estudio realizado en adultos voluntarios sanos, atazanavir/ritonavir (300mg/100 mg) redujeron el ABC y la C max plasmáticas de Lamotrigina (dosis única de 100 mg) en un promedio de 32% y 6% respectivamente (ver Dosis y Administración, Recomendaciones generales de Dosificación para LAMICTAL DISPERSABLE en Poblaciones Especiales de Pacientes). Los datos de la evaluación in vitro del efecto de la Lamotrigina sobre el OCT2 demuestran que la Lamotrigina, mas no el metabolito glucurónido N(2), es un inhibidor del OCT2 a concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos demuestran que la Lamotrigina es un inhibidor más potente del OCT2 que la cimetidina, con valores de IC 50 de 53.8 µm y 186 µm, respectivamente (ver Precauciones Generales). 11. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO. Se ha reportado que Lamictal interfiere con pruebas rápidas para evaluación de medicamentos en orina, los cuales pueden resultar en lecturas falsas positivas, particularmente para fenciclidina (PCP). Deben usarse métodos químicos alternativos más específicos para confirmar un resultado positivo. 12. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD. CARCINOGENESIS: En estudios efectuados a largo plazo en ratas y ratones, no hubo evidencia de carcinogénesis. MUTAGENESIS: Resultados de un amplio rango de evaluaciones de mutagenicidad indican que el uso de Lamotrigina no representa un riesgo genético para el hombre. TERATOGENESIS: Los estudios de toxicología en animales - en etapa reproductiva - con Lamotrigina en dosis superiores a las terapéuticas en humanos, no se observaron efectos teratogénicos. Sin embargo debido a que Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, existe el riesgo teórico de malformaciones fetales en el humano cuando la madre es tratada con un inhibidor de folato durante el embarazo. FERTILIDAD: La administración de Lamotrigina no deterioró la fertilidad en los estudios de reproducción en animales. No hay experiencia del efecto de Lamotrigina sobre la fertilidad humana. 13. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION. Vía de administración: oral. 20

21 Las tabletas dispersables/masticables de LAMICTAL DISPERSABLE pueden ser masticadas, dispersadas en un volumen pequeño de agua (al menos lo suficiente para cubrir toda la tableta) o tragadas enteras con un poquito de agua. De no poder dividir la dosis calculada de LAMICTAL DISPERSABLE, por ejemplo para uso en niños (epilepsia solamente) o pacientes con daño hepático, en múltiples tabletas de menor potencia, la dosis a administrar debe ser igual a la potencia menor más próxima de tabletas enteras. Reinicio de la Terapia. Quienes prescriben deben evaluar la necesidad de titular hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar LAMICTAL DISPERSABLE en pacientes que han descontinuado LAMICTAL DISPERSABLE por cualquier razón, ya que el riesgo de exantema grave se asocia con dosis iniciales altas y exceder la titulación de la dosis de LAMICTAL DISPERSABLE recomendadas (ver Precauciones Generales). Cuanto mayor sea el intervalo desde la dosis anterior, mayor consideración se debe dar a la titulación hasta la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo desde la descontinuación de LAMICTAL DISPERSABLE exceda cinco vidas medias (ver Farmacocinética), generalmente LAMICTAL DISPERSABLE deberá titularse hasta la dosis de mantenimiento de acuerdo con el esquema adecuado. Se recomienda no reiniciar LAMICTAL DISPERSABLE en pacientes que lo han descontinuado por causa de exantema asociado con el tratamiento previo con LAMICTAL DISPERSABLE a menos que el beneficio potencial claramente supere los riesgos. EPILEPSIA: Cuando se retiran los fármacos antiepilépticos concomitantes para lograr la monoterapia con LAMICTAL DISPERSABLE o se agregan otros FAEs a los regímenes de tratamiento que contienen Lamotrigina, se debe tener en cuenta el efecto que esto pueda tener sobre la farmacocinética de Lamotrigina (Ver Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Dosis en monoterapia para la epilepsia. Adultos (mayores de 12 años de edad) (ver Tabla 2). La dosis inicial de LAMICTAL DISPERSABLE en monoterapia son 25 mg una vez al día por dos semanas, seguida por 50 mg una vez al día por dos semanas. Posteriormente, se debe aumentar la dosis en un máximo de 50 a 100 mg en lapsos de una a dos semanas hasta lograr la respuesta óptima. La dosis de mantenimiento usual para lograr la respuesta óptima son 100 a 200 mg/día administrados una vez al día o como dos dosis divididas. Algunos pacientes han requerido 500 mg/día de LAMICTAL DISPERSABLE para lograr la respuesta deseada. 21