2015 Absorption Systems PRECLINICAL TESTING FOR DRUGS, BIOLOGICS AND MEDICAL DEVICES

Transcripción

1 PRECLINICAL TESTING FOR DRUGS, BIOLOGICS AND MEDICAL DEVICES

2 Variaciones como la edad, farmacocinéticas, Patologías agregadas Medicamentos prescritos, automedicación Factores que condicionan la respuesta de un Fármaco Entre otros factores 2

3 «La Providencia Eterna me ha designado para que vigile la vida y la salud de Tus criaturas. Que el amor a mi arte actúe en mí en todos los momentos; que ni la avaricia ni la ruindad ni la sed de gloria o de una gran reputación, enturbien mi alma» Fragmento del Juramento de Maimonides 3

4 FDA EUA EMA EUROPA INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS DE LA SALUD JAPON DNFD PANAMA INSTITUTO DE SALUD PUBLICA DE CHILE DNM EL SALVADOR 4

5 BPC BPM BPL BPD BPDI 5

6 MEDICAMENTOS DE CALIDAD? 6

7 HERRAMIENTAS PARA EVALUAR EL CONTROL DE CALIDAD DE UN FARMACO 7

8 El Control de Calidad consiste en realizar mediciones de parámetros del producto, determinando si los valores obtenidos están en concordancia con unas especificaciones preestablecidas. Generalmente, dicho control de calidad es aplicado a los productos producidos y utilizados por una empresa, ya se trate de productos finales, intermediarios o materias primas. 8

9 Muestreo Preparación de patrones de trabajo Ensayos Inspección Vigilancia Liberación/Rechazo 9

10 REQUISITOS BASICOS PARA EL CONTROL DE CALIDAD Asegurar la calidad del medicamento es responsabilidad de todos los implicados, desde la producción de los medicamentos hasta su distribución y dispensación. Tanto el sector público como el sector privado tienen su parte de responsabilidad. Los fabricantes son responsables de desarrollar y fabricar un producto de buena calidad y deben atenerse a las BPF. Deben así mismo documentar sus procedimientos y actividades para garantizar la calidad del producto. 10

11 Una farmacopea es un texto recopilatorio de monografías de materias primas y de medicamentos, en los que se incluyen especificaciones de calidad. Las farmacopeas son códigos oficiales, un marco legislativo, que recogen los estándares o requisitos de calidad de las materias primas farmacéuticas de mayor uso y formas farmacéuticas. 11

12 COMPENDIOS FARMCOPEICOS USP BP Ph Eur JP 12

13 Aspecto: color, forma, tamaño, liquido, etc Identificación: establece la identidad del analito en estudio Uniformidad de Dosis/Contenido: cantidad de los componentes Sustancias relacionadas: compuestos de degradación Disolucion: IMPORTANTE Ensayos Biológicos: pruebas de esterilidad, carga microbiológica, etc. 13

14 La prueba de disolución es una herramienta importante para caracterizar el desempeño de las formas farmacéuticas sólidas orales. Su importancia se basa en el hecho de que para que un fármaco sea eficaz, primero debe ser liberado del producto y disolverse en los líquidos gastrointestinales antes de que la absorción en el torrente sanguíneo pueda ocurrir. En otras palabras, la tasa y el alcance de la absorción del fármaco se determinan por su disolución a partir de la forma farmacéutica. 14

15 «Esta prueba se proporciona para determinar el cumplimiento de los requisitos de disolución cuando se indica en la monografía individual para las formas de dosificación administradas oralmente. En este capítulo general, una unidad de dosificación se define como 1 tableta o 1 cápsula o la cantidad especificada.» 1 1 United State Pharmacopoeia No

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17 Puede ser un indicador del desempeño in vivo. Sirve como una prueba de control de calidad que provee evidencia sobre la consistencia física del producto y el proceso de fabricación. Sirve como una herramienta de aseguramiento de calidad en la evaluación de lote a lote Es útil durante las primeras etapas del desarrollo del producto y de su formulación. Ayuda en la selección de la formulación más deseable para desarrollo. Utilizada ampliamente para probar la estabilidad del producto 17

18 Provee los datos para facilitar la aprobación inicial y los cambios referentes al escalamiento y post-aprobación del producto. Permite a las entidades regulatorias tomar la decisión de aprobar cambios menores en la formulación y procesos de fabricación. Es un requisito regulatorio en las pruebas de evaluación de formas farmacéuticas sólidas. 18

19 Especificaciones de un solo punto Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.) Especificaciones de dos puntos Para caracterizar la calidad del producto medicinal. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina). Comparación de Perfiles de Disolución Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia 19

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22 Nuestra reglamentación la bioexención se define como el proceso regulador de aprobación de intercambiabilidad de un producto farmacéutico de fuentes múltiples cuando las evidencias de equivalencia terapéutica no se fundamentan en una prueba in vivo 22

23 Muy Rápida Disolución: Productos que liberan 85% o más, de la cantidad declarada en 15 minutos en tres medios de referencia a ph 1.2, 4.5 y 6.8 a una velocidad de 75 rpm. en el aparato de paleta (aparato 2, USP) o 100 rpm. en el aparato de canasta (aparato 1, USP). Rápida Disolución: Productos que liberan 85% o más de la cantidad declarada en 30 minutos en tres medios de referencia a ph 1.2, 4.5 y 6.8 a una velocidad de 75 rpm. en el aparato de paleta (aparato 2, USP) o 100 rpm. en el aparato de canasta (aparato 1, USP 23

24 El Caso de Amlodipino y la Necesidad de Herramientas de Análisis más Relevantes 24

25 Con el ingreso al mercado de numerosos productos genéricos se presenta el riesgo de que, sin una vigilancia eficiente, se pueda comprometer la calidad de los medicamentos, lo cual sería muy costoso en términos económicos y sociales. Por lo tanto, el desafío al que se enfrenta la región consiste en incrementar el acceso a medicamentos sin incrementar gastos (costos) o sacrificar calidad. Por ello, organismos internacionales como la Food and Drug Administration y la European Medicines Evaluation Agency brindan la opción de que ciertos tipos de compuestos puedan ser eximidos de pruebas clínicas de bioequivalencia y que esta pueda ser sustituida por perfiles de disolución in vitro, lo que permite que medicamentos genéricos puedan ser considerados como bioequivalentes, y por lo tanto, intercambiable por el medicamento innovador o de marca, en base a resultados de los perfiles de disolucion 25

26 Determinar la bioequivalencia in vitro de las tabletas de amlodipino 5 mg genéricas mediante el cálculo del factor de similitud con el producto de marca. 26

27 METODOLOGIA Medio de Disolución Temperatura Aparato: Velocidad: Volumen del medio de disolución Tiempos de muestreo Especificaciones Fluido Gástrico Simulado ph 1.2, Fluido Intestinal ph 6.8, y Solución amortiguada de acetato de sodio ph C ± 0.5 C Aparato II USP 75 rpm. 900ml 10, 15, 30, 45 y 60 minutos El valor del Factor de Similitud debe estar entre 50 y 100 para ser considerado aceptado. El CV de los primeros puntos no debe ser mayor del 20% y en los demás puntos no debe ser mayor del 10% 27

28 Código Fluido Gástrico ph Fluido Intestinal ph Acetato de Sodio ph Factor de Factor de Factor de Factor de Factor de Factor de Diferencia Similitud Diferenci Similitud Diferenci Similitud f 1 f 2 a f 1 f 2 a f 1 f 2 AMLO AMLO AMLO AMLO AMLO

29 AMLO- 001 UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION AMLO-002 AMLO-003 AMLO-004 AMLO-005 INNOVADOR O REFERENCIA X=86.9 X 10 = 98.1 X 10 = 95.7 X=101.2 X= 97.7 X= 98.7 Sd=19.0 Sd= 1.3 Sd= 1.6 Sd=1.5 Sd= 1.8 Sd= 1.3 RSD(%)= RSD (%)=1.3 RSD(%) = 1.7 RSD(%)=1.5 RSD(%)= 1.8 RSD(%)= AV= 57.2 AV=3.5 AV=6.6 AV=3.6 AV=5.1 AV=3.1 29

30 Costo en USD por caja de 30 tabletas COSTO DE LAS TABLETAS DE AMLODIPINO EN EL MERCADO LOCAL AMLO-001 AMLO-002 AMLO-003 AMLO-004 AMLO-005 INNOVADOR Lotes obtenidos en Farmacias locales 30

31 Amlodipino, un compuesto Clase I de acuerdo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), es elegible para obtener bioequivalencia si tiene un perfil de disolución similar al del producto innovador. Los lotes de los cinco productos evaluados mostraron un porcentaje disuelto mayor del 85% en 30 minutos en las condiciones descritas en la metodología, por lo que se considera el compuesto de Rápida Disolución. Los valores obtenidos para el factor de similitud y diferencia obtenidos de los perfiles de disolución de los 5 productos sometidos a prueba se encontraron dentro de los límites especificados, demostrando ser similares al producto de referencia. Esta similitud indica que los productos son elegibles para una bioexención, la cual les permitiría hacerlos intercambiables con el producto de referencia. Con respecto a la Uniformidad de Contenido los datos obtenidos demuestran que dos de las diez tabletas analizadas para el producto AMLO-001 se encuentran fuera de los valores límites establecidos para esta prueba con un AV de 57.2 y la USP 37 establece un valor no mayor de 15. La pregunta que no puede ser respondida en base a los resultados del presente estudio es si las pruebas de disolución in vitro de productos de amlodipino son predictivas de la disolución in vivo. Esta pregunta, la cual será explorada en futuros estudios, es importante dada la substancial diferencia de precios no solo entre los productos genéricos y el innovador (Tabla 4), sino también entre los productos genéricos (AMLO-001 = USD vs AMLO-005 = USD). 31

32 ES IDAS II LA PROXIMA HERRAMIENTA? 32

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