Viernes 18 de Marzo del 2016 Lima, Perú.

Transcripción

1 Viernes 18 de Marzo del 2016 Lima, Perú.

2 Dr. Jorge de los Ríos S. Neumología - CENEX Niño Jesús. Hospital María Auxiliadora. Clínica San Felipe. Eficacia de drogas para TBC XDR.

3 Investigador Principal en estudios clínicos para desarrollo de Bedaquilina en el manejo de la TBC. Investigador Principal en estudio para evaluar seguridad de asociación de Bedaquilina y Delamanid en TBC-MDR. Investigador Principal en estudio para evaluar eficacia y de seguridad de asociación de Bedaquilina, Pretomanid y Linezolid en TBC XDR.

4 Countries (in Red) that had Notified at least One Case XDR-TB, by end 2013 WHO. Drug-Resistant TB. Supplement Global TB Report 2014

5 Situación Global TB en el Mundo, 2013 Número Estimado de Casos, 2013 Número Estimado de Muertes, 2013 Todas Formas TB 9 millones 1.500,000 TB asociada VIH 1.1 millones(13%) (75% en África) 360,000 MDR-TB 480,000 (350, ,000) [nuevo casos] 9% XDR 210,000 ( ) Fuente: WHO Global Tuberculosis Report 2014

6

7

8 September 2009 Factores asociados a Peor Pronóstico: - Sexo Masculino - Abuso Alcohol - Bajo Índice de Masa Corporal - Bk+ en el Diagnóstico - Resistencia a Fluoroquinolonas - Presencia de un Patrón de XDR-TB Factores asociados con Éxito de Tratamiento: - Intervención Quirúrgica 1.91, - No Tratamiento Previo Uso de Fluoroquinolonas 2.20 [ ]. - Diabetes, Enfermedad cavitaria, VIH y Resistencia a >6 drogas no estuvieron estadísticamente asociados con un peor Pronóstico.

9 - Tratamientos de mayor Duración y Conversión bacteriológica de Esputo más Retardada reportados en la mayoría de los estudios con pacientes XDR-TB. - Media para Conversión de Bk osciló de días en MDR-TB, y de días en XDR-TB. - Media para Conversión del Cultivo osciló de días en MDR-TB, a días en XDR-TB.

10 Sotgiu G. Eur Respir J 2009; 33: Resultados Muy Diferentes

11 Epidemiología TB MDR y TB XDR Cohorte MDR: Cura 48% (meta 75%) y Abandono 25%. Cohorte XDR: Cura 22%, Muerte 35%, Fracaso 10% y Abandono 33%. Cohorte XDR Sudáfrica: Cura 15%, Muerte 40% y Abandono 36%. World Health Organization. Global tuberculosis report WHO/HTM/TB Geneva, World Health Organization, 2014.

12 Empeorando el Pronóstico al Incrementar el Patrón de Resistencias TDR? XDR + todos SLDI XDR-TB MDR.TB + Resistencia Fq Resistencia Rif., o MDR-TB TB Totalmente Sensible

13 Extensively Drug-Resistant Tuberculosis:Principles of Resistance, Diagnosis, and Management. Mayo Clin Proc. n XXX 2016;nn(n):1-14 n

14 Principios en el diseño de esquemas de tratamiento.

15 Clasificación Racional de Fármacos anti-tb Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral - H, R, Z (Esenciales) - E (Acompañantes) Todos los Posibles Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Amk, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Hasta completar 4 Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo?: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina?, Delamanid? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

16 Panorama en el manejo de TBC- XDR. Necesitamos nuevos fármacos y nuevos esquemas de tratamiento para TBC- XDR! Principios de manejo son los mismos que para TBC No consenso respecto al tiemp0 de tratamiento en TBC-XDR. Las recomendaciones se basan en estudios observacionales y opinión de expertos. Existen pocos ensayos clínicos que evalúen la eficacia de nuevos fármacos contra TBC XDR. Existen menos drogas eficaces en el momento de diseñar esquemas.

17 Linezolid (PNU ) Pfizer Inc. Oxazolidinona: patógenos gram positivos. MIC mcg/ml Bloquea síntesis proteica al interrumpir formación del complejo ribosomal 50S.

18 Pretomanid Delamanid Inhibe síntesis Ac. Micólicos sutezolid bedaquiline

19 Linezolid (PNU ) Linezolid se prescribía off label mucho tiempo antes de que estuvieran disponibles datos fiables de estudios observacionales multicéntricos. Sin embargo, existían una serie de reportes de casos que sugerían que linezolid podía ser eficaz en el tratamiento de TB MDR y XDR. Posteriormente se incorpora información sistemática y de estudios experimentales.

20 NEJM 2012; 367: October 18, 2012

21 Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: NEJM. October 18, Punto Primario de eficacia: Conversión del cultivo a los 4 meses. 2 Grupos: Linezolid immediate start group: 600 mg/día. Linezolid delayed start group: 600 mg/día. Luego de 4 meses o de la conversión del cultivo pasaban a segunda randomización: Linezolid 600 mg/día Linezolid 300 mg/día

22 Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: NEJM. October 18, En medio sólido: 15 de 19 pacientes (79%) en grupo inmediato y 7 de 20 (35%) en grupo tardío negativizaron el cultivo (p= 0.001) En medio líquido: 12 de 19 pacientes (63%) en grupo inmediato y 11 de 20 (55%) en grupo tardío negativizaron el cultivo(p= 0.07)

23 Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: NEJM. October 18, Ambos grupos: 34 de 38 pacientes (89%) negativizaron el cultivo en medio sólido a los 6 meses.

24 Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: NEJM. October 18, Seguridad: De 38 pacientes, 33 (87%) tuvieron eventos clínicamente significativos, de estos eventos en 31 pacientes (82%) pudieron estar relacionados a linezolid. En los pacientes en los que se descontinuó la terapia con Linezolid permanentemente fue porque tuvieron neuritis óptica y anemia.

25 Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: NEJM. October 18, En la segunda randomización: Eventos adversos relacionados a Linezolid. Grupo dosis de 600 mg/día: 15 (88%) vs. Grupo dosis de 300 mg/día: 11 (69%) El grupo de 600 mg tenía 2.7 veces más probabilidad de tener un evento adverso que el grupo de 300 mg. (p = 0.03)

26 Free Article PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Jpn J Infect Dis. 2015;68(3): doi: /yoken.JJID Epub 2015 Jan 20. Clinical outcomes of linezolid treatment for extensively drug-resistant tuberculosis in Beijing, China: a hospital-based retrospective study. Liu Y Bao P Wang D Li Y Tang L Zhou Y Zhao W Abstract This study examined the clinical outcomes and safety of linezolid in adults with XDR pulmonary TB at the Chinese PLA 309 hospital. Sixteen XDR-TB patients received linezolid (600 mg daily) in addition to vitamin B6 ( mg daily) as part of their individualized treatment regimens. Of the 16 patients, 14 had received previous treatment for tuberculosis. Eleven of the 16 patients (68.75%) had successfully completed therapy with documented negative quantitative PCR (qpcr) data and cultures at follow-up (mean = 12 months). Three patients (18.75%) are still receiving treatment, and all 3 have shown clinical and radiographic improvement. Linezolid was discontinued for 2 patients with persistent positive qpcr data and cultures because they developed severe, intractable diarrhea and nausea shortly after beginning treatment. Data indicated that linezolid was a well-tolerated and efficient treatment for XDB-TB in of Chinese patients.

27 Eventos adversos: Mielosupresión, neuropatía periférica. Linezolid (PNU ) Estrategias: Claritromicina y niveles de Linezolid. Otra Oxazolidinona (Sutezolid) es mejor tolerada.

28

29 DELAMANID (OPC-67683) Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. Derivado Nitroimidazólico. MIC a mcg/ml. (Muy baja) Inhibe la síntesis del ácido micólico, síntesis proteica y generación intracelular de NO. Específico para M. tuberculosis. EBA similar a H. Eficacia terapéutica similar a R. No resistencia cruzada ni antagonismo. Originalmente usados como radiosensores para quimioterapia en cáncer. Es efectivo bajo condiciones aeróbicas y anaeróbicas.

30 Delamanid

31

32 6 months of Delamanid is more efficacious and tolerable 421 patients 2 mo Delamanid Favorable outcome 55% Cure 48% Death 8.3% 6 mo Delamanid Favorable outcome 74.5% Cure 57.3% Death 1.0%

33

34

35 TMC207 - An Inhibitor of Mycobacterial ATP Synthase The first novel mechanism of action for tuberculosis in more than 40 years. Activa contra cepas sensibles y multidrogoresistentes. Andries K et al. A Diarylquinoline drug active on the ATP Synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science 14 January 2005.

36

37

38 Bedaquilina Este fármaco es una diarylquinolina tiene actividad in vitro contra bacilos en replicación (Actividad bactericida) y de replicación lenta (Capacidad esterilizante) Vida media de 5.5 meses. Bedaquiline in treatment of multidrug- and extensively drugresistant tuberculosis. Eur Respir J 2016; 47: Extensively Drug-Resistant Tuberculosis:Principles of Resistance, Diagnosis, and Management. Mayo Clin Proc. n

39

40 Bedaquiline in the treatment of MDRand XDR TBC. En este estudio, la conversión del cultivo fue similar en los subgrupos de pacientes con TB-MDR y pre-xdr- TB (73,1% frente a 70,5%), pero inferior en XDR-TB (62.2%) Ningún paciente con XDR-TB que lograron convertir el cultivo recayó. Mejor perfil de seguridad que en lo observado en el estudio C-208. (Muertes 6% vs. 12%) Eur Respir J 2016; 47:

41 Clasificación Racional de Fármacos anti- Deberíamos pensar Grupo 1: Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; en una re-clasificación Drogas Primera Línea, Oral - H, R (Esenciales) de estos Grupos - E, Z (Acompañantes) Todos los Posibles Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx basado en la Sólo 1 experiencia acumulada Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: en los últimos años Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Hasta completar 4 Grupo respecto 5: Posibles Drogas del de Grupo Refuerzo: 5? - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina?, Delamanid? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Sólo 1 Si < 4

42

43 Rational Classification of Anti-TB Drugs. New Propo Caminero JA, Scardigli A. Eur Respir J 2015 (in Press) Group 1: First Line Drugs, Oral (H,R,E,Z) - H, R (Core) - E, Z Group 2: Fluoroquinolones (Core):High dose Lfx, or Mox All Possible 1 Group 3: Linezolid, Bedaquiline, Delamanid Group 4: SL Injectables (Core): Km, Ak, Cm Group 5: Eth/Pth, Clofaz., Carbapenems Group 6: Cs, PAS, Amx/Clavul. As much as possible 1 Until 4 New Exceptional If < 4

44 Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 4. Multi-drogo-resistencia (H+R mínimo), pero sin Resist. a FSL Qué papel pueden jugar Linezolid, Bedaquiline, 6-8 Kn(Cm)-Fq-Eto-Cs) / (Fq-Eto- Delamanid/Pretomanid y Cs) otros Nuevo Fármacos en el Tratamiento de la TB- - Posibilidad de Éxito < 70 % - Reacciones MDR Adversas? % - Precio > US$ - Requiere Manejo Especializado

45 5. TB Extensamente drogo-resistente (H+R+Fq+DISL mínimo) Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 1. Susceptible a todos los Fármacos. Tratamiento Inicial 2. Mono o Poly-Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIF 3. Mono o Poly-Resistencia a Rifampicina, con suscept. INH 4. TB Multi-drogo-resistente (H+R mínimo), pero sin Resistencia a FSL

46 TB-XDR y Casos MDR-TB Recibiendo DPL y DSL en el pasado 1. Fracasos al Régimen Estandarizado con DSL, o Nuevos XDR-TB (Nunca han recibido DPL y DSL) Tratamiento Estandarizado: Lfx-Cm-PAS-Lzd-Cfz-Imp/Clav-(Bdq-Dlm?) 2. Pre-XDR-TB y XDR-TB Recibiendo múltiples DSL en el pasado Tratamiento Individualizado

47 Necesidades en el manejo de TBC sensible, TBC- MDR y TBC-XDR. Es necesario desarrollar nuevos regímenes para DS-TB y TB-MDR/TB-XDR) para acortar tratamientos. Mejor manejados por pacientes y sistemas de salud y Proveer más eficaces, seguros y mejor tolerados tratamientos.

48

49 Lo que se viene en TBC-XDR!

50 Tratamientos acortados para TBC- Protocol Title: XDR A Phase 3 open-label trial assessing the safety and efficacy of bedaquiline plus pretomanid plus linezolid in Subjects with pulmonary infection of either extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) or treatment intolerant / non-responsive multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB). Protocol Number: NiX-TB-(B-L-Pa)