Tema III: Los sistemas P como marco para el modelado computacional en Biología de Sistemas

Transcripción

1 Tema III: Los sistemas P como marco para el modelado computacional en Biología de Sistemas Se han analizado diferentes aproximaciones para el modelado de procesos celulares. Cada aproximación captura alguna información relevante relativa a esos sistemas y a sus componentes... pero ninguna ninguna de ellas captura íntegramente la dinámica y los detalles estructurales de las distintas componentes. Esto debería ser realizado manteniendo los requisitos de Relevancia. Comprensibilidad. Extensibilidad. Tratabilidad matemático computacional. Sistemas P: nueva aproximación al modelado de sistemas celulares verificando esos requisitos.

2 Membrane Computing Se trata de explorar la naturaleza computacional de una serie de hechos relativos a las membranas biológicas. Los procesos que tienen lugar en la estructura compartimentalizada de una célula viva pueden ser interpretados como procedimientos de cálculo Las membranas biológicas juegan un papel relevante en el funcionamiento de las células. Las membranas están involucradas en muchas reacciones químicas que tienen lugar dentro de los compartimentos y, además, actúan como canales selectivos de comunicación entre las células y su entorno.

3 Sistemas P Ingredientes principales de un sistemas P: Una estructura de membranas (jerarquizada) que delimita una serie de regiones o compartimentos. Árbol enraizado: la raíz se denomina piel y las hojas se denominan membranas elementales. Unos multiconjuntos de objetos sobre un alfabeto colocados en los compartimentos delimitados por las membranas. Unas reglas de reescritura asociadas a cada compartimento que describen las reglas de evolución de los objetos.

4 En un sistema P una computación se obtiene por la aplicación reiterada de las reglas de evolución de manera paralela, maximal y no determinista Se ha estudiado exhaustivamente La potencia computacional. La eficiencia computacional.

5 Desde mediados de se está aplicando al modelado de procesos biológicos: Sistemas oscilatorios 2 Rutas señalizadoras. 3 Sistemas de control de la regulación de genes 4 Mecanismos moleculares del quorum sensing 5 Evolución de las metapoblaciones. 6 Evolución de ecosistemas Y. Suzuki, H. Tanaka. Modeling p53 signaling pathways by using multiset processing. In G. Ciobanu, Gh. Păun and M.J. Pérez-Jiménez, eds., Applications of Membrane Computing, Springer Berlin, 2006, pp F. Fontana, L. Bianco, V. Manca. P Systems and the Modelling of Biochemical Oscillations. Lecture Notes in Computer Science, 3850 (2005), M.J. Pérez-Jiménez, F.J. Romero-Campero. P Systems, a new computationl modelling tool for systems biology, Transactions on Computational Systems Biology VI, LNBI, 4220 (2006), Romero-Campero, F.J., Pérez-Jiménez, M.J. Modelling Gene Expression Control Using P Systems: The Lac Operon, A Case Study. BioSystems, 91, 3 (2008), F.J. Romero, M.J. Pérez-Jiménez. A model of the Quorum Sensing System in Vibrio Fischeri using P systems. Artificial Life, 14, 1 (2008), D. Pescini, D. Besozzi, G. Mauri, C. Zandron, Dynamical probabilistic P systems, International Journal of Foundations of Computer Science, 17, 1 (2006) M. Cardona, M.A. Colomer, M.J. Pérez-Jiménez, D. Sanuy, A. Margalida. Modeling ecosystem using P systems: The bearded vulture, a case study. Membrane Computing. Lecture Notes in Computer Science, 5391 (2009),

6 Especificaciones de sistemas P (I) Una especificación de sistema P de grado n 1 es una tupla en donde: O: alfabeto finito (objetos); L: alfabeto finito (etiquetas); Π = (O, L, µ,, {R l } l L ) µ: estructura de membranas de grado n 1 etiquetadas por elementos de L.

7 Especificaciones de sistemas P (II) {R l } l L : familia de conjuntos finito de reglas asociadas a las membranas. Son del tipo: Reglas de reescritura de multiconjuntos: rj l cj l : obj 1 [ obj 2 ] l obj 1 [ obj 2 ] l en donde obj 1, obj 2, obj 1, obj 2 O y l una etiqueta de L. Reglas de reescritura de cadenas: r l j : [ obj 1 + str 1 ;... ; obj p + str p ] l c l j [ obj 1 + str 1, str 1,i 1 ;... ; obj p + str p, str p,ip ] l Una cadena str se representa str = s 1.s 2..s i, con s 1,..., s i O. Cada regla tiene asociada una constante estocástica cj l regla). (propensidad de la

8 Modelos de sistemas P Un conjunto de parámetros de una especificación Π = (O, L, µ, {R l } l L ), es un par P(Π) = (M 0(Π), C(Π)) tal que: 1. M 0(Π) = (M 1,..., M n): multiconjuntos iniciales asociados a cada membrana (compartimento). 2. C(Π) = {c r } r Rl,l L: constantes asociadas a las reglas. Un modelo de sistema P es un par formado por una especificación de sistema P y un conjunto de parámetros de dicha especificación. Sea Π una especificación de sistema P con parámetros P(Π) = (M 0(Π), C(Π)).

9 Un ejemplo: apoptosis mediatizada por FAS Existen dos mecanismos de muerte celular: Necrosis (muerte por heridas, lesiones,...) Apoptosis (muerte celular programada) La apoptosis Aparece durante el desarrollo Es una respuesta del organismo ante disfunciones graves

10 La apoptosis (II) Los mecanismos de la apoptosis incluyen: Condensación del contenido celular Fragmentación del ADN Rotura de la membrana del núcleo Formación de compuestos para diluir la célula muerta

11 Modelos de la apoptosis mediatizada por FAS (I) La proteína FAS se activa y recluta moléculas Estas moléculas activan la caspasa 8 Mediante un proceso complejo, la caspasa 8 activará la la caspasa 3 que provoca la muerte celular.

12 Modelos de la apoptosis mediatizada por FAS (II) En (*) se da un modelo basado en SED para una cascada de señales relacionada con la apoptosis mediatizada por FAS. Los resultados obtenidos están de acuerdo con los resultados experimentales. (*) F. Hua, M. Cornejo, M. Cardone, C. Stokes, D. Lauffenburger. Effects of Bcl-2 Levels on FAS Signaling-Induced Caspase-3 Activation: Molecular Genetic Tests of Computational Model Predictions. The Journal of Immunology, 175, 2 (2005),

13 Nuestro modelo consta de 53 proteínas y 99 reacciones químicas. Una especificación de sistema P: Π FAS = (O, {e, s, c, m}, µ, R e, R s, R c, R m) Alfabeto: Representa todas las proteínas que intervienen en la cascada Object FAS FASL FADD. Apaf Smac XIAP Protein or Complex Fas protein Fas Ligand Fas associating protein with death domain. Apoptotic protease activating factor Second mitochondria derived activator of caspase X linked inhibitor of apoptosis protein O = {FASL, FAS, FASC, FADD, FASC-FADD, FASC-FADD 2, FASC-FADD 3, FASC-FADD 2 -CASP8, FASC-FADD 3 -CASP8, FASC-FADD 2 -FLIP, FASC-FADD 3 -FLIP, FASC-FADD 2 -CASP8 2, FASC-FADD 3 -CASP8 2, FASC-FADD 2 -CASP8-FLIP, FASC-FADD 3 -CASP8-FLIP, FASC-FADD 2 -FLIP 2, FASC-FADD 3 -FLIP 2, FASC-FADD-CASP8, FASC-FADD-FLIP, CASP8, FLIP, FASC-FADD 3 -CASP8 3, FASC-FADD 3 -CASP8 2 -FLIP, FASC-FADD 3 -CASP8-FLIP 2, FASC-FADD 3 -FLIP 3, CASP8 P41 2, CASP8 2, CASP3, CASP8 2 -CASP3, CASP3, CASP8 2 -Bid, tbid, Bid, Bax, tbid-bax, tbid-bax 2, Smac, Smac, Cyto.c, Cyto.c, XIAP, Smac -XIAP, Apaf, Cyto.c -Apaf-ATP, CASP9, Cyto.c -Apaf-ATP-CASP9, Cyto.c -Apaf-ATP-CASP9 2, CASP9, CASP9 -CASP3, CASP9-XIAP, CASP3 -XIAP, Bcl2, Bcl2-Bax}.

14 Estructura de membranas: Cuatro regiones: el entorno, la superficie celular, el citoplasma y la mitocondria, etiquetados por e, s, m y c. Reglas: Se modelizan 99 reacciones químicas que constituyen la cascada. Un ejemplo de regla: FASL [ FAS ] s [ FASC ] s, c r1 El objeto FASL en el entorno y el objeto FAS en la membrana s se transforman en el complejo FASC, y tiene asociado una cosntante quinética que mide la afinidad entre ligando y receptor. FasL Fas m c s e

15 label rule rate r 1 : FASL[ FAS ] s [ FASC ] s k 1f r 2 : [ FASC ] s FASL[ FASC ] s k 1r r 3 : FASC[ FADD ] c FASC : FADD[ ] c k 2f r 4 : FASC : FADD[ ] c FASC[ FADD ] c k 2r r 5 : FASC : FADD[ FADD ] c FASC : FADD 2 [ ] c k 2f r 6 : FASC : FADD 2 [ ] c FASC : FADD[ FADD ] c k 2r r 7 : FASC : FADD 2 [ FADD ] c FASC : FADD 3 [ ] c k 2f r 8 : FASC : FADD 3 [ ] c FASC : FADD 2 [ FADD ] c k 2r r 9 : FASC : FADD 2 : CASP8[ FADD ] c FASC : FADD 3 : CASP8[ ] c k 2f r 10 : FASC : FADD 3 : CASP8[ ] c FASC : FADD 2 : CASP8[ FADD ] c k 2r r 11 : FASC : FADD 2 : FLIP[ FADD ] c FASC : FADD 3 : FLIP[ ] c k 2f r 12 : FASC : FADD 3 : FLIP[ ] c FASC : FADD 2 : FLIP[ FADD ] c k 2r r 13 : FASC : FADD 2 : CASP8 2 [ FADD ] c FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ ] c k 2f r 14 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ ] c FASC : FADD 2 : CASP8 2 [ FADD ] c k 2r r 15 : FASC : FADD 2 : CASP8 : FLIP[ FADD ] c FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ ] c k 2f r 16 : FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ ] c FASC : FADD 2 : CASP8 : FLIP[ FADD ] c k 2r r 17 : FASC : FADD 2 : FLIP 2 [ FADD ] c FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ ] c k 2f r 18 : FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ ] c FASC : FADD 2 : FLIP 2 [ FADD ] c k 2r r 19 : FASC : FADD : CASP8[ FADD ] c FASC : FADD 2 : CASP8[ ] c k 2f r 20 : FASC : FADD 2 : CASP8[ ] c FASC : FADD : CASP8[ FADD ] c k 2r r 21 : FASC : FADD : FLIP[ FADD ] c FASC : FADD 2 : FLIP[ ] c k 2f r 22 : FASC : FADD 2 : FLIP[ ] c FASC : FADD : FLIP[ FADD ] c k 2r r 23 : FASC : FADD 3 [ CASP8 ] c FASC : FADD 3 : CASP8[ ] c k 2f r 24 : FASC : FADD 3 : CASP8[ ] c FASC : FADD 3 [ CASP8 ] c k 2r r 25 : FASC : FADD 3 [ FLIP ] c FASC : FADD 3 : FLIP[ ] c k 3f r 26 : FASC : FADD 3 : FLIP[ ] c FASC : FADD 3 [ FLIP ] c k 3r r 27 : FASC : FADD 3 : CASP8[ CASP8 ] c FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ ] c k 3f r 28 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ ] c FASC : FADD 3 : CASP8[ CASP8 ] c k 3r r 29 : FASC : FADD 3 : CASP8[ FLIP ] c FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ ] c k 3f r 30 : FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ ] c FASC : FADD 3 : CASP8[ FLIP ] c k 3r r 31 : FASC : FADD 3 : FLIP[ CASP8 ] c FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ ] c k 3f r 32 : FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ ] c FASC : FADD 3 : FLIP[ CASP8 ] c k 3r r 33 : FASC : FADD 3 : FLIP[ FLIP ] c FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ ] c k 3f r 34 : FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ ] c FASC : FADD 3 : FLIP[ FLIP ] c k 3r r 35 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ CASP8 ] c FASC : FADD 3 : CASP8 3 [ ] c k 3f

16 label rule rate r 36 : FASC : FADD 3 : CASP8 3 [ ] c FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ CASP8 ] c k 3r r 37 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ FLIP ] c FASC : FADD 3 : CASP8 2 : FLIP[ ] c k 3f r 38 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 : FLIP[ ] c FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ FLIP ] c k 3r r 39 : FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ CASP8 ] c FASC : FADD 3 : CASP8 2 : FLIP[ ] c k 3f r 40 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 : FLIP[ ] c FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ CASP8 ] c k 3r r 41 : FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ FLIP ] c FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP 2 [ ] c k 3f r 42 : FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP 2 [ ] c FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP[ FLIP ] c k 3r r 43 : FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ CASP8 ] c FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP 2 [ ] c k 3f r 44 : FASC : FADD 3 : CASP8 : FLIP 2 [ ] c FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ CASP8 ] c k 3r r 45 : FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ FLIP ] c FASC : FADD 3 : FLIP 3 [ ] c k 3f r 46 : FASC : FADD 3 : FLIP 3 [ ] c FASC : FADD 3 : FLIP 2 [ FLIP ] c k 3r r 47 : FASC : FADD 2 [ CASP8 ] c FASC : FADD 2 : CASP8[ ] c k 3f r 48 : FASC : FADD 2 : CASP8[ ] c FASC : FADD 2 [ CASP8 ] c k 3r r 49 : FASC : FADD 2 [ FLIP ] c FASC : FADD 2 : FLIP[ ] c k 3f r 50 : FASC : FADD 2 : FLIP[ ] c FASC : FADD 2 [ FLIP ] c k 3r r 51 : FASC : FADD 2 : CASP8[ CASP8 ] c FASC : FADD 2 : CASP8 2 [ ] c k 3f r 52 : FASC : FADD 2 : CASP8 2 [ ] c FASC : FADD 2 : CASP8[ CASP8 ] c k 3r r 53 : FASC : FADD 2 : CASP8[ FLIP ] c FASC : FADD 2 : CASP8 : FLIP[ ] c k 3f r 54 : FASC : FADD 2 : CASP8 : FLIP[ ] c FASC : FADD 2 : CASP8[ FLIP ] c k 3r r 55 : FASC : FADD 2 : FLIP[ CASP8 ] c FASC : FADD 2 : CASP8 : FLIP[ ] c k 3f r 56 : FASC : FADD 2 : CASP8 : FLIP[ ] c FASC : FADD 2 : FLIP[ CASP8 ] c k 3r r 57 : FASC : FADD 2 : FLIP[ FLIP ] c FASC : FADD 2 : FLIP 2 [ ] c k 3f r 58 : FASC : FADD 2 : FLIP 2 [ ] c FASC : FADD 2 : FLIP[ FLIP ] c k 3r r 59 : FASC : FADD[ CASP8 ] c FASC : FADD : CASP8[ ] c k 3f r 60 : FASC : FADD : CASP8[ ] c FASC : FADD[ CASP8 ] c k 3r r 61 : FASC : FADD[ FLIP ] c FASC : FADD : FLIP[ ] c k 3f r 62 : FASC : FADD : FLIP[ ] c FASC : FADD[ FLIP ] c k 3r r 63 : FASC : FADD 2 : CASP8 2 [ ] c FASC : FADD 2 [ CASP8 P41 2 ] c k 4 r 64 : FASC : FADD 3 : CASP8 3 [ ] c FASC : FADD 3 : CASP8[ CASP8 P41 2 ] c k 4 r 65 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 : FLIP[ ] c FASC : FADD 3 : FLIP[ CASP8 P41 2 ] c k 4 r 66 : FASC : FADD 3 : CASP8 2 [ ] c FASC : FADD 3 [ CASP8 P41 2 ] c k 4 r 67 : [ CASP8 P41 2 ] c [ CASP8 2 ]c k 5 r 68 : [ CASP8 2, CASP3 ]c [ CASP8 2 : CASP3 ]c k 6f r 69 : [ CASP8 2 : CASP3 ]c [ CASP8 2, CASP3 ]c k 6r r 70 : [ CASP8 2, CASP3 ] c [ CASP8 2 : CASP3 ]c k 7

17 label rule rate r 71 : [ CASP8 2, Bid ]c [ CASP8 2 : Bid ]c k 8f r 72 : [ CASP8 2 : Bid ]c [ CASP8 2, Bid ]c k 8r r 73 : [ CASP8 2, tbid ]c [ CASP8 2 : Bid ]c k 7 r 74 : [ tbid, Bax ] c [ tbid : Bax ] c k 9f r 75 : [ tbid : Bax ] c [ tbid, Bax ] c k 9r r 76 : [ tbid : Bax, Bax ] c [ tbid : Bax 2 ] c k 9f r 77 : [ tbid : Bax 2 ] c [ tbid : Bax, Bax ] c k 9r r 78 : tbid : Bax 2 [ Smac ] m Smac [ ] m k 10 r 79 : tbid : Bax 2 [ Cyto.c ] m Cyto.c [ ] m k 10 r 80 : [ Smac, XIAP ] c [ Smac : XIAP ] c k 11f r 81 : [ Smac : XIAP ] c [ Smac, XIAP ] c k 11r r 82 : [ Cyto.c, Apaf ] c [ Cyto.c : Apaf : ATP ] c k 12f r 83 : [ Cyto.c : Apaf : ATP ] c [ Cyto.c, Apaf ] c k 12r r 84 : [ Cyto.c : Apaf : ATP, CASP9 ] c [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9 ] c k 13f r 85 : [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9 ] c [ Cyto.c : Apaf : ATP, CASP9 ] c k 13r r 86 : [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9, CASP9 ] c [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9 2 ] c k 14f r 87 : [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9 2 ] c [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9, CASP9 ] c k 14r r 88 : [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9 2 ] c [ Cyto.c : Apaf : ATP : CASP9, CASP9 ] c k 15 r 89 : [ CASP9, CASP3 ] c [ CASP9 : CASP3 ] c k 16f r 90 : [ CASP9 : CASP3 ] c [ CASP9, CASP3 ] c k 16r r 91 : [ CASP9 : CASP3 ] c [ CASP9, CASP3 ] c k 17 r 92 : [ CASP9, XIAP ] c [ CASP9 : XIAP ] c k 18f r 93 : [ CASP9 : XIAP ] c [ CASP9, XIAP ] c k 18r r 94 : [ CASP3, XIAP ] c [ CASP3 : XIAP ] c k 19f r 95 : [ CASP3 : XIAP ] c [ CASP3, XIAP ] c k 19r r 96 : Bax[ Bcl2 ] m [ Bcl2 : Bax ] m k 20f r 97 : [ Bcl2 : Bax ] m Bax[ Bcl2 ] m k 20r

18 Y las siguientes reglas para casos especiales: label rule rate r 96 : Bid[ Bcl2 ] m [ Bcl2 : Bid ] m k 20f r 97 : [ Bcl2 : Bid ] m Bid[ Bcl2 ] m k 20r r 96 : tbid[ Bcl2 ] m [ Bcl2 : tbid ] m k 20f r 97 : [ Bcl2 : tbid ] m tbid[ Bcl2 ] m k 20r

19 Un conjunto de parámetros Multiconjuntos iniciales (estimaciones empíricas) M 1 = {FASL } M 2 = {FAS 6023 } M 3 = {FADD 10040, CASP , FLIP 48786, CASP , Bid 15057, Bax 50189, XIAP 18069, Apaf 60230, CASP } M 4 = {Smac 60230, Cyto.c 60230, Bcl }

20 Constantes cinéticas obtenidas de (*): k 1f = 9.09E 05 nm 1 s 1 k 1r = 1.00E 04 s 1 k 2f = 5.00E 04 nm 1 s 1 k 2r = 0.2 s 1 k 3f = 3.50E 03 nm 1 s 1 k 3r = s 1 k 4 = 0.3 s 1 k 5 = 0.1 s 1 k 6f = 1.00E 05 nm 1 s 1 k 6r = 0.06 s 1 k 7 = 0.1 s 1 k 8f = 5.00E 03 nm 1 s 1 k 8r = s 1 k 9f = 2.00E 04 nm 1 s 1 k 9r = 0.02 s 1 k 10 = 1.00E 03 nm 1 s 1 k 11f = 7.00E 03 nm 1 s 1 k 11r = 2.21E 03 s 1 k 12f = 2.78E 07 nm 1 s 1 k 12r = 5.70E 03 s 1 k 13f = 2.84E 04 nm 1 s 1 k 13r = s 1 k 14f = 4.41E 04 nm 1 s 1 k 14r = 0.1 s 1 k 15 = 0.7 s 1 k 16f = 1.96E 05 nm 1 s 1 k 16r = s 1 k 17 = 4.8 s 1 k 18f = 1.06E 04 nm 1 s 1 k 18r = 1.00E 03 s 1 k 19f = 2.47E 03 nm 1 s 1 k 19r = 2.40E 03 s 1 k 20f = 2.00E 03 nm 1 s 1 k 20r = 0.02 s 1 (*) F. Hua, M. Cornejo, M. Cardone, C. Stokes, D. Lauffenburger. Effects of Bcl-2 Levels on FAS Signaling-Induced Caspase-3 Activation: Molecular Genetic Tests of Computational Model Predictions. The Journal of Immunology, 175, 2 (2005),