Citotoxicidad mediada por células. Débora E. Aldana Salguero MD, PhD

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Antonio Torregrosa Hernández
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1 Citotoxicidad mediada por células Débora E. Aldana Salguero MD, PhD

2 Las reacciones citotóxicas son sistemas efectores que se dirigen contra todas las células nucleadas.

3 La respuesta generada por estas células es fundamental frente a: Patógenos intracelulares Células tumorales y células propias envejecidas o dañadas

4 Linfocitos T citotóxicos (CD8) y Células Asesinas Naturales

6 Complejo Mayor de Histocompatibilidad

7 Funciones citotóxicas Actividad NK (Natural Killer) Citotoxicidad espontánea Frente a células diana sensibles que no expresan moléculas de histocompatibilidad Actividad LAK (Lymphokine Activated Killer) Citotoxicidad inducida por citocinas (IL-2, IFNα) Actividad ADCC (Antibody dependent cell cytotoxicity) Citotoxicidad dependiente de anticuerpos {receptor FcIgG (CD16)} Mediada por la presencia de anticuerpos unidos a un antígeno en la superficie de la célula diana

8 Linfocitos T Citotóxicos Los Linfocitos T citotóxicos (CD8) reconocen antígenos procesados por moléculas Tipo I del MHC que son presentados por la célula diana. Reconocen antígenos específicos, su papel fundamental es la eliminación de células infectadas por virus

10 Ligandos implicados en la interacción entre CTL y sus dianas ICAM-1: Molécula de adherencia intercelular 1 LFA-3: antígeno leucocítico funcional 1

productoras de IL-1, IFN gamma, TNF alfa, entre otras Usan varios

11 Células asesinas naturales (NK) Las células NK reconocen células que no pueden expresar moléculas MHC de clase I Grandes productoras de IL-1, IFN gamma, TNF alfa, entre otras Usan varios receptores para reconocer a sus dianas, entre ellos el CD2, el Fc (CD16) y CD69

12 Heterogeneidad de las células NK CD56 brillante CD56 débil

13 Subtipos de Células asesinas naturales Subpoblación Produce citocinas immunorreguladoras CD56 brillante* CD16 débil/negativo Si CD56 débil CD16 brillante Pocas Citotoxicidad espontánea ADCC LAK * Las más importantes en tejido uterino Baja Baja Potente Potente Potente Potente

14 BioMed Research International Volume 2014, Article ID

15 Células NK

16 Los Linfocitos T citotóxicos y las células NK Actúan de manera complementaria

17 En qué circunstancias están alteradas o ausentes las moléculas HLA-I de la célula diana?

18 Interacción célula citotóxica-célula diana Célula T Receptores inhibidores y activadores Ligandos de CD28 Co estimulador Receptor CD28 T C R Kill MHC I Célula con antígenos

19 Células asesinas naturales Inhibición y Activación Los principales receptores son: Glicoproteínas de membrana, tipo lectina (CD94) KIR (receptor de NK tipo inmunoglobulina) Otros receptores: CD2, CD69, Ligando de Fc

20 Receptor Tipo Lectina Se une a un grupo de moléculas de membrana tipo 2, llamadas NKG2 (NKG2 A - NKG2 F). Su ligando es HLA-E El dímero CD94-NKG2A es un receptor inhibidor de la acción citotóxica de las NK El dímero CD94-NKG2C actúa como uno de los receptores por los que las NK se unen activamente a sus dianas

21 Receptores Tipo Lectina

22 HLA-E Es un locus génico que codifica una molécula de MHC clase Ib Es el ligando para CD94-NKG2A y CD94-NKG2C Función: Constituye un mecanismo de seguimiento muy sensible cuando los virus o tumores inhiben la expresión de moléculas MHC de clase I en las células

23 HLA-E

24 Receptores KIR Pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. 1. De dos dominios, KIR-2D (Células tumorales e infectadas por virus) 2. De tres dominios, KIR-3D Los KIR de colas cortas son activadores y los de colas largas funcionan como inhibidores HLA-C?

26 Homodímero NKG2D Receptores para NKG2D: - ULBP1-3 - MICA - MICB - Estas aumentan con el estrés celular (estrés oxidativo, células tumorales e infectadas por virus)

28 NK y HLA-G HLA-G se expresa únicamente en trofoblastos placentarios, funciona como un inhibidor dominante de las células NK, protege a la placenta del ataque citotóxico. Sus receptores son: Ligando ILT-2 (LILRB1) CD94 KIR-2DL4

29 Frontiers in Immunology, August 2014, Vol 5 Art. Art. 389

30 Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos El receptor Fc se une al anticuerpo ligado a la célula diana y media una reacción de citotoxicidad dependiente de anticuerpos: Antígenos virales en la superficie de las células Moléculas del MHC Algunos epítopos presentes en tumores

31 ADCC Células mieloides que expresan Fc: monocitos, eosinófilos Célula diana sensibilizada por Anticuerpos Linfocito granular

32 Reacciones de Citotóxicidad Se efectúan mediante: 1. Señales celulares a través de la familia del FNT 2. Interacciones celulares directas (Exocitosis de gránulos) 3. Citocinas

33 Transducción de señales TNF Fas (CD95) y TNF poseen dominios de muerte La unión Fas-FasL Recluta FADD Caspasas 8 ó 10 Apoptosis dependiente de calcio

34 Gránulos líticos Los CTL y las células NK poseen gránulos líticos que contienen a la proteína formadora de poros (perforina) y a enzimas asociadas a gránulos (granzimas). Luego de reconocer la diana, polarizan a los gránulos y liberan su contenido

gránulos, sufre activación dependiente de Ca+ Forma

35 Proteína formadora de Poros Es una proteína monomérica Se encuentra inactiva dentro de los gránulos, sufre activación dependiente de Ca+ Forma homopolímeros insertándose en la membrana creando un poro circular

36 Granzimas Proteasas que requieren perforina para entrar en la célula diana. Una vez en el citoplasma degradan diversos sustratos, esto inicia la apoptosis. Granzima B ( caspasas 10, 3 y 7) Granzima A (ADNasa) Granzima C (vía indepen. de caspasas)

37 Mecanismos de acción citotóxica Exocitosis polarizada de gránulos con citotoxinas Célula NK Moléculas de membrana FasL Célula NK Caspasas

38 Los CTL y las NK Son células Suicidas? Proteínas sintetizadas como precursores que se mantienen inactivas gracias al ph, Ca+ y a proteoglucanos Sólo se activan luego de la liberación de los gránulos En los CTL, también se presentan: Catepsina B: protege el lado CTL de la sinapsis cflip: > < la degradación de la caspasa 8 Serpina (IP8): evita la acción de la granzima B

39 Citotóxicidad en células mieloides - Macrófagos - Neutrófilos (fagocitosis frustrada)

40 Eosinófilos Su función principal es la secreción de constituyentes tóxicos (gránulos), tras la activación Son eficaces en la destrucción extracelular de microorganismos, sobre todo parásitos

41 Gránulo eosinófilo MBP: Proteína básica principal EPO: Peroxidasa eosinofílica ECP: Proteína catiónica eosinofílica Otras moléculas: lisofosfolipasa, neurotoxina derivada de eosinófilos La destrucción del parásito puede comprender una degranulación dependiente de contacto o simplemente por la deposición de toxinas en tejido local. Ejm. - Activación a través de receptores Fc (IgG)

42 Tipos de muerte celular En la necrosis, el estímulo para la muerte es la causa directa En la apoptosis, el estimulo para la muerte celular activa una cascada de eventos moleculares que en forma sincronizada destruyen la célula Necrosis patológico proceso Apoptosis es parte del desarrollo normal de un organismo Aunque también se ha identificado como mecanismo patogénico de varias enfermedades

43 Reguladores de la apoptosis Codifican proteínas que pueden inhibir o promover la muerte celular. Familia Bcl-2: controla el inicio de la apoptosis: Anti apoptóticas: bcl-2, bcl-x, Mcl1 y bclw, Pro apoptóticas: bax, bak, bok y los miembros Bh3

44 Papel de la Mitocondria Bcl -2 Factor inductor de la apoptosis (AIF): colapso nuclear. Apertura de un canal de conductividad conocido como el poro PT Activación de la caspasa-9 por el Citocromo C

45 Caspasas C-Aspartato-proteasas: son las enzimas ejecutoras del programa de apoptosis. Se conocen 14. Se activan como cascada Activan a otras proteínas celulares: rompen proteinas estructurales de la matriz nuclear, del citoesqueleto y de adhesión

48 Implicaciones inmunopatogénicas Enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide Fracaso de la tolerancia injerto placentaria Rechazo de trasplantes Enfermedad de injerto frente a huésped

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