Plataforma para la monitorización de la Gripe en España

Transcripción

1 Plataforma para la monitorización de la Gripe en España PRESENTACIÓN: La gripe es una de las enfermedades más contagiosas que existen y cada año es responsable de la muerte de cientos de miles de personas en todo el mundo. A lo largo de la historia de la humanidad, ha ocasionado más decesos que ninguna otra enfermedad. GripeNet.es ( es una plataforma para la monitorización en tiempo real de la incidencia de la gripe estacional en la población española. Dicha plataforma se integra dentro del consorcio europeo Influenzanet, que nace en el año 2003 con el objetivo de monitorizar los síntomas gripales en la población europea mediante los datos facilitados directamente por los ciudadanos de forma anónima y desinteresada a través de Internet. El consorcio Influenzanet ( está formado, además de España, por otros países como: Holanda, Bélgica, Francia, Italia, Reino Unido, Irlanda, Portugal, Dinamarca y Suecia. GripeNet.es es una herramienta muy valiosa para los científicos, pues permite recopilar datos de incidencia de la enfermedad en tiempo real entre la población afectada sin necesidad de recurrir a las estadísticas de los servicios médicos de atención primaria. La colaboración ciudadana se realiza de forma anónima y el tratamiento de los datos es absolutamente confidencial. La información obtenida tiene un alto valor científico y epidemiológico a la hora de analizar, modelar, predecir y calcular los niveles de prevalencia y propagación de la gripe estacional atendiendo a diversos factores como la edad, las redes de contacto entre individuos, la zona geográfica, la intensidad, duración y diversidad de síntomas, el tratamiento médico para combatir el cuadro gripal (incluida la automedicación), los principales factores de riesgo, y otros aspectos claves. La colaboración ciudadana es un elemento indispensable en la mejora de los modelos epidemiológicos.

2 INMUNOLOGÍA Inmunidad: Desde el punto de vista fisiológico, se define como la resistencia (natural o adquirida) que poseen ciertos individuos o especies frente a determinadas acciones patógenas de microorganismos o sustancias extrañas. Es la respuesta específica de un organismo a la acción de los antígenos. Respuesta inmunitaria: Es la respuesta global y coordinada que se produce como defensa a las agresiones externas de microorganismos o sustancias extrañas (antígenos). Para ello, se basa en la acción integrada y coordinada de diversos mecanismos heterogéneos de defensa. Antígeno: Cualquier sustancia propia o extraña (toxinas de bacterias o virus, agentes químicos externos, etc.) que el sistema inmunológico reconoce como una amenaza y que induce la formación de anticuerpos. Anticuerpo: Sustancia de naturaleza glucoproteica denominada inmunoglobulina (Ig) que es producida como respuesta del sistema inmunitario ante la presencia de una sustancia extraña llamada antígeno (Ag). Cada anticuerpo (Ac) es específico contra un antígeno determinado. Aproximadamente, el 20% de las proteínas plasmáticas son anticuerpos. Los anticuerpos, conocidos también como Inmunoglobulinas, pueden estar disueltos en la sangre o en otros fluidos corporales de los vertebrados y son utilizados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar sustancias o elementos extraños como virus o bacterias, por ejemplo. Tras la unión antígeno-anticuerpo, los antígenos son neutralizados y destruidos posteriormente por las inmunoglobulinas a través de diferentes mecanismos. Anticuerpo Antígeno 2

3 Inmunoglobulina: Glucoproteína de elevado peso molecular que actúa como anticuerpo. Está compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas iguales dos a dos (dos pesadas [H] y dos ligeras [L]), dispuestas en forma de Y unidas entre sí por puentes disulfuro. Las inmunoglobulinas pueden encontrarse circulando en sangre, en las secreciones o unidas a la superficie de las membranas de los linfocitos B. Existen cinco tipos de inmunoglobulinas: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Las Inmunoglobulinas G (IgG) suponen el 80% del total de inmunoglobulinas en plasma. Estas pueden atravesar, por ejemplo, la barrera placentaria confiriendo al feto inmunidad pasiva natural, o sea, que el recién nacido tenga los anticuerpos de origen materno que le fueron transferidos in útero durante el período de gestación. Memoria inmunológica: Capacidad del sistema inmunitario de reconocer un antígeno (Ag) al que ya ha sido expuesto previamente, lo que le permite desencadenar una respuesta inmune más rápida y eficaz contra el. 3

4 MECANISMOS DE DEFENSA INMUNOLÓGICA: A) La Respuesta Inmune Innata, Inespecífica o Natural interviene como una primera línea de defensa inmune ante una gran variedad de agresiones. No requiere de aprendizaje previo y actúa de manera inespecífica frente a todos los gérmenes patógenos por igual sin variar la intensidad o magnitud de la respuesta, aunque se repita la agresión más de una vez. Todo ello, permite la protección del organismo frente a los patógenos que penetran en él a través de las barreras defensivas primarias como la piel, las mucosas del tracto respiratorio, genitourinario, etc. Existen 2 tipos de barreras defensivas inespecíficas o innatas: Barreras defensivas primarias: Estas pueden ser físicas (piel), químicas (ácidos grasos, moco, sudor, lisozima: una enzima presente en secreciones como las lágrimas y la saliva que degrada las paredes celulares de algunas bacterias) o biológicas (flora bacteriana): Barreras secundarias: Cuando los patógenos consiguen atravesar cualquiera de las barreras primarias (físicas, químicas o biológicas) nuestro organismo pone en marcha unos mecanismos defensivos internos e inespecíficos en los que intervienen un conjunto de células sanguíneas con gran 4

5 capacidad fagocítica y citotóxica como los Macrófagos, PMN neutrófilos (PMN- polimorfonuclearesdenominados así por presentar un núcleo multilobulado-) y las células Natural Killer o NK; así como de proteínas efectoras circulantes como el sistema del complemento, determinadas citoquinas, etc. - Citoquinas: Las citoquinas o citocinas (del griego: cyto-, célula, y -kinos, movimiento) son un conjunto de proteínas de bajo peso molecular producidas por diferentes tipos de células, principalmente, del sistema inmune. Estas son sintetizadas como respuesta a un estímulo y pueden actuar de manera sistémica (efecto endocrino), aunque su acción es fundamentalmente local (efecto autocrino y paracrino). Su síntesis es breve y transitoria, de modo que su producción cesa al desparecer el estímulo activador. Estas proteínas inician su acción uniéndose a receptores de membrana específicos presentes en las células diana y provocando la activación en cascada de numerosas reacciones bioquímicas. Las citoquinas regulan la interacciones entre las células del sistema inmune y median el desencadenamiento de la respuesta inmune innata y específica, intervienen en la inflamación aguda y crónica (existen citoquinas pro-inflamatorias y antiinflamatorias), en la activación de los macrófagos, células NK, neutrófilos y eosinófilos; en la diferenciación de varios tipos de células, en la reparación tisular y curación de heridas, en los procesos hematopoyéticos de la médula ósea (procesos de fabricación de las células de la sangre), en la apoptosis o muerte celular programada, entre otras importantes funciones biológicas. - El sistema de complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta de defensa inmunitaria contra microorganismos patógenos y células tumorales y está constituido por un conjunto de proteínas cuya mayor concentración se observa en el plasma sanguíneo. La mayoría de los componentes del complemento son sintetizados en el hígado. Desde un punto de vista evolutivo, es uno de los sistemas de defensa más antiguos que existen y constituye un mecanismo efector crucial tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adaptativa. La mayoría de estas proteínas se encuentran inactivas hasta que se produce una infección. A partir de ahí, se produce una activación 5

6 secuencial en cascada de las mismas por proteólisis, es decir, cuando una proteína se escinde, se activa y provoca, a su vez, la escisión de la siguiente. La activación del complemento puede iniciarse por tres vías: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas. La vía clásica se activa por la unión antígeno-anticuerpo, mientras que la activación de la vía alternativa y de las lectinas es independiente del anticuerpo. La vía alternativa se activa por productos bacterianos y la de las lectinas por la presencia de ciertos azúcares (mananos) que aparecen en la superficie de las bacterias. Estas tres vías convergen en una secuencia común de fenómenos que conducen a la generación de un complejo molecular que provoca la lisis o destrucción celular, y en cada una de ellas interviene un conjunto de proteínas del complemento diferentes. Estas proteínas activadas participan entre otras funciones específicas: - en la respuesta inflamatoria, - en la fagocitosis- mediante la adhesión del complemento a la superficie del patógeno-, favoreciendo así dicho proceso a cargo de los macrófagos y - en la lisis directa o destrucción de células y microorganismos patógenos. El sistema de complemento no destruye las células propias del organismo, ya que éstas presentan en sus membranas proteínas que lo inactivan. Este sistema, como bien su nombre indica, complementa o ayuda a los anticuerpos en la lucha contra la infección. v La actuación de estas barreras secundarias es siempre la misma, independientemente del agente invasor, y no existe memoria inmunológica. La respuesta o reacción inflamatoria es el mecanismo de la inmunidad innata que se desencadena por daño celular o tisular o por la presencia de algún agente patógeno o microorganismo que logre atravesar las barreras defensivas primarias (físicas, químicas o biológicas). La inflamación puede ser originada por factores endógenos (trauma tisular o rotura ósea, por ejemplo) o por factores exógenos (quemaduras, microorganismos, etc.). La respuesta inflamatoria se caracteriza por cinco signos clínicos clásicos: dolor, calor, enrojecimiento, disminución de la función y aumento de volumen (hinchazón o tumefacción) de la zona afectada. Estos signos se producen como consecuencia de un aumento del flujo sanguíneo y de la permeabilidad capilar en la zona lesionada. Los leucocitos basófilos y las células cebadas liberan mediadores químicos como la histamina en respuesta a la agresión. La histamina es un mediador químico muy conocido en los procesos alérgicos que aumenta la permeabilidad de los capilares sanguíneos por su efecto vasodilatador, produciéndose así un escape de líquido o flujo rico en proteínas (exudado) 6

7 desde la sangre hacia el espacio intersticial. Esta salida de líquido es la responsable del edema, una acumulación de líquido fuera de los vasos sanguíneos en el área de la lesión. Los mediadores químicos liberados (aminas vasoactivas como histamina, serotonina, etc.) y las toxinas de los patógenos atraen a un gran número de fagocitos (neutrófilos y monocitos que se convierten luego en macrófagos) a la zona afectada mediante un fenómeno de migración denominado quimiotaxis. La diapédesis es otra propiedad de los leucocitos en la reacción inflamatoria y consiste en la capacidad que poseen éstos al igual que otros elementos de la sangre para atravesar las paredes íntegras de los capilares sanguíneos sin causar daño o lesión estructural. Una vez que estas células han entrado en los espacios tisulares, se desplazan por los tejidos mediante movimientos ameboides (ameboidismo) denominados así, ya que simulan los movimientos de una ameba. El reclutamiento celular depende de la estimulación de las citoquinas. Como referíamos anteriormente, estas proteínas de bajo peso molecular son las encargadas, entre otras funciones fundamentales, de activar y guiar a los neutrófilos y monocitos hacia el sitio específico de la inflamación. Durante las primeras fases de la inflamación (primeras 24 horas aproximadamente), son los neutrófilos los que actúan, ya que son muchos más y representan entre un 50%- 60% de los leucocitos en sangre, aunque son relativamente frágiles y tienen una vida media corta. Posteriormente, en una segunda oleada acuden los monocitos que se convierten luego en macrófagos, células de gran duración, tamaño y capacidad fagocítica. Los macrófagos y neutrófilos, son capaces de reconocer a los microorganismos a través diversos tipos de receptores ubicados en sus membranas (receptores de reconocimiento de patrón -RRP- asociados a patógenos). Una vez ahí, estos fagocitos se encargan de destruir o digerir a los microorganismos y a las células muertas o dañadas mediante un proceso llamado fagocitosis (del griego phagein, "comer" y kytos, célula'). La fagocitosis es un tipo de endocitosis por el cual algunas células rodean con su membrana citoplasmática a una sustancia extracelular, generalmente un sólido, y la introducen al interior celular. Los fagocitos atrapan al microorganismo mediante seudópodos, lo engullen y lo incorporan al interior de una vacuola denominada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas que liberan enzimas digestivas para poder degradarlo. Al final, los restos del material digerido son eliminados por exocitosis. 7

8 Como resultado de la fagocitosis, se generan exudados compuestos por restos celulares, líquidos séricos y productos de degradación tisular. Cuando las causas de la agresión ya han sido eliminadas por completo se procede a la reparación y cicatrización del tejido dañado. Las plaquetas sellan la zona afectada taponando los capilares mediante la coagulación sanguínea e inhibiendo así el desarrollo de microbios y su posterior diseminación por el organismo. Los macrófagos, estimulan a los fibroblastos a sintetizar colágeno, y a las células endoteliales (células aplanadas que recubren el interior de los capilares sanguíneos formando parte de su pared) a generar nuevos vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. La fibrina es una proteína insoluble con capacidad para formar redes tridimensionales que constituye la porción fibrosa de los coágulos de la sangre. A medida que el coágulo se va disolviendo, este va siendo sustituido por fibroblastos nuevos o jóvenes, células cuya función principal consiste en mantener la integridad estructural de los tejidos conectivos del organismo. El objetivo, en esta última etapa, consiste en cerrar la herida y reparar el tejido lesionado. La respuesta inflamatoria es, por consiguiente, un conjunto de fenómenos o procesos fisiológicos y morfológicos que influyen directamente sobre vasos sanguíneos, células de la sangre y tejido conectivo adyacente. * Evidentemente, la respuesta inflamatoria es un proceso muchísimo más complejo en el que intervienen infinidad de mecanismos y elementos claves. No obstante, se ha intentado ofrecer al público general una descripción lo más completa posible, sin recurrir para ello a especificidades técnicas/científicas orientadas a un público más especializado en la materia. 8

9 B) La Respuesta Inmune Adaptativa, Específica o Adquirida se desarrolla cuando los agentes infecciosos logran evadir los mecanismos innatos de defensa. Los mecanismos de la inmunidad adquirida se ponen en marcha tras la primera exposición al patógeno (virus, bacterias, hongos, etc.) y protegen frente a futuros contactos con el mismo tipo de agente Este tipo de respuesta, no se hace efectiva de manera inmediata (fase de latencia), sino después de varios días, tiempo requerido para que los linfocitos B y T reconozcan a los antígenos, se diferencien y se conviertan en células efectoras. Su eficacia aumenta con cada exposición al patógeno, ya que se producen procesos de selección y crecimiento de aquellas células que lo reconocen con mayor afinidad, dando lugar a una respuesta mucho más eficaz contra él. La respuesta inmune adaptativa, a diferencia de la innata, se caracteriza por su especificidad y por presentar memoria inmunológica es decir, se produce un anticuerpo específico para un antígeno determinado; y la intensidad y eficacia de la respuesta inmune aumentan ante los subsiguientes contactos con el mismo antígeno. Existen dos tipos de respuesta adaptativa mediadas por distintos componentes del sistema inmunitario. - Cuando la respuesta inmune adaptativa está mediada por los linfocitos B se habla de Respuesta Inmune Humoral. En cambio, si los linfocitos T son los efectores de la respuesta inmune, hablamos de Respuesta Inmune Celular. Ambas respuestas actúan de manera secuencial y se complementan e interactúan entre sí. - La respuesta Inmune Humoral constituye el principal mecanismo de defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas. En dicho caso, los componentes del sistema inmunitario que atacan a los antígenos son los anticuerpos secretados por activación antigénica. Estos anticuerpos se fijan al agente extraño o invasor de manera específica y lo marcan para que pueda ser localizado, identificado y, posteriormente, fagocitado por las células fagocíticas (macrófagos y neutrófilos). Los linfocitos B se originan y maduran en la médula ósea y son los responsables de la respuesta inmune humoral (producción y liberación de anticuerpos). Cuando un linfocito B reconoce a través de su receptor específico de membranareconocimiento o selección clonal- a un antígeno que se encuentra circulando por la sangre o está adherido a la superficie de los patógenos, se produce la activación de dicha célula B tras ser activados previamente los linfocitos denominados Linfocitos T Cooperadores o Colaboradores, pues los antígenos (Ag) proteicos de los agentes patógenos no son capaces por sí solos de inducir este mecanismo. Luego, se inicia un proceso de expansión clonal, en el cual los linfocitos B activados proliferan aumentando su población y dando lugar a una nueva progenie de células clones (genéticamente idénticas) derivadas originalmente de una única célula. Como resultado, toda la progenie de nuevos linfocitos B compartirá la misma especificidad antigénica. El aumento considerable de la población de éstos, garantizará, a su vez, una respuesta inmune efectiva contra el antígeno específico. Todo ello, culminará en la diferenciación de los linfocitos B activados en dos sub-clones: las células plasmáticas o efectoras y las células B de memoria. 9

10 Las células plasmáticas son las encargadas de la síntesis o producción de anticuerpos o inmunoglobulinas y las células B de memoria, por su parte, son funcionalmente inactivas y tienen la capacidad de permanecer en el organismo durante largos períodos de tiempo (meses o años). Estas confieren inmunidad futura frente a un determinado antígeno. Estas células B de memoria producirán células plasmáticas o efectoras tan pronto como entren en contacto nuevamente con el mismo agente invasor (bacterias, virus, etc.). * Recalcamos que todos estos mecanismos inmunológicos tienen una elevada complejidad, pero dado el contexto, se ha intentado ofrecer a la audiencia general una versión lo más resumida y sencilla posible. 10

11 INMUNIDAD HUMORAL Célula presentadora de antígeno citoquinas Clon de células plasmáticas anticuerpos secretados Linfocito T colaborador Linfocito T colaborador activado Clon de células B de memoria Imagen modificada Retículo endoplasmático de la célula - Complejo Mayor de Histocompatibilidad II (CMH II): Presentación de fragmentos de antígenos (péptidos antigénicos) a los Linfocitos T cooperadores (CD4+). Los linfocitos T, a diferencia de los linfocitos B, sólo reconocen a antígenos peptídicos cortos unidos a las moléculas del CMH, ya sea de clase I o II, que se encuentran en la superficie celular. El CMH es un conjunto de genes que desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune específica. - TCR: Receptor de linfocitos T: Reconoce complejos moleculares presentes en la membrana de las células presentadoras de antígenos formados en este caso (inmunidad humoral) por moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (CMH II). - CD4+: Estos linfocitos T ayudan a que las células B se activen tras reconocer los péptidos antigénicos presentados por el CMH de clase II. Primero deben activarse ellos y su activación libera citoquinas que producen un incremento en la actividad de los linfocitos B. 11

12 Complejo Mayor de Histocompatibilidad: La función principal de estas moléculas es la presentación de antígenos a los linfocitos T a través del receptor de Linfocitos T (TCR). También confieren al individuo una identidad tisular propia, de ahí que este conjunto de genes esté directamente involucrado en el rechazo a tejidos y órganos trasplantados. Estos marcadores moleculares presentes en la superficie externa de la membrana de la célula permiten distinguir lo propio de lo ajeno. MHC de clase I: presentación de antígenos sintetizados intracelularmente a los linfocitos T CD8+ (citotóxicos). MHC de clase II: presentación de antígenos sintetizados extracelularmente y procesados por los lisosomas a los linfocitos T CD4+ (colaboradores o cooperadores). La ruta por la que el antígeno penetra en la célula (antígeno endógeno o exógeno) determina posteriormente si el antígeno peptídico, es decir, el antígeno ya procesado, es presentado junto a moléculas del CMH I o del CMH II. Existe, además, un Complejo Mayor de Histocompatibilidad III que codifica proteínas relacionadas con el sistema inmune, pero que no comparte las funciones o características del CMH I y II. El CMH de clase III participa en la activación del complemento. Organización de genes: Genes de Clase I: Codifican glicoproteínas de membrana encargadas de presentar péptidos antigénicos a los Linfocitos T citotóxicos (CD8+). Genes de Clase II: Como nos referíamos en la inmunidad humoral, estos genes determinan glicoproteínas de membrana que se expresan únicamente a través de células presentadoras de antígenos conocidas también en Inglés como APC (antigen-presenting cells). Entre esta células presentadoras de antígenos tenemos a los Linfocitos B, a los macrófagos y a las células dendríticas derivadas de la médula ósea que se caracterizan por tener una gran actividad fagocítica (son consideradas fagocitos profesionales). Todas ellas son las encargadas de presentar los antígenos peptídicos provenientes de la degradación por endocitosis y/o fagocitosis a los Linfocitos T cooperadores o colaboradores (CD4+). COSNET Lab. 12

13 13