Fármacos hipolipemiantes

Transcripción

1 Farmacología General Curso Fármacos hipolipemiantes Ana Briones Alonso Depto. Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid 29 de noviembre de 2011 Edad Herencia Fármacos hipolipemiantes Tabaco Hipertensión Alcohol Fármacos fibrinolíticos Fármacos antiplaquetarios Dieta Hipercolesterolemia Ateroesclerosis Trombosis Diabetes Vida sedentaria Estrés Infarto de miocardio 1

2 TRANSPORTE DE LÍPIDOS Apoproteína Monocapa de fosfolípidos y colesterol no esterificado Cuerpo: triglicéridos y/o ésteres de colesterol Composición y clasificación de las lipoproteínas en personas normales Quilomicrones (Intestino) Proteínas (%) Triglicéridos (%) libre Colesterol (%) Colesterol ester (%) Fosfolípi dos VLDL (Hígado) LDL (VLDL) HDL (Intestino hígado)

3 Modificado de Rang y cols. 6ª Edición Patrones de hiperlipoproteinemias Primarias. Alteración en la síntesis y metabolismo de componentes lipídicos y proteicos. Secundarias. Asociadas a otras enfermedades -TG: obesidad, diabetes, nefrosis grave, ingestión de alcohol, estrógenos, anticonceptivos... - CT: hipotiroidismo, nefrosis, porfiria, enfermedad hepática obstructiva... 3

4 Tipo LP CT TG R.atero Defecto Tipo I QM Tipo IIa LDL +++ NE Alto Tipo IIb LDL+ VLDL Alto Tipo III βvldl Moderado Tipo IV VLDL + ++ Modera do Tipo V QM+ VLDL Deficiencia y producción anormal de LPL 4 clases de defecto en el receptor LDL?? Anormalidad ApoE Aumento de VLDL asociada a intolerancia a glucosa e hiperinsulinemia Aumento de QM y VLDL. Etiología desconocida Fármacos hipolipemiantes Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA reductasa): Resinas de intercambio iónico Fibratos Ácido nicotínico Nuevos hipolipemiantes 4

5 Acciones farmacológicas de las estatinas Simvastatina Fluvastatina Pravastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina Mevastatina Lovastatina (-) HMG-CoA reductasa HMG-CoA Ácido mevalónico Colesterol LDL * Reducen el LDLcolesterol (20-35 %) hasta 60% * Reducen los niveles de triglicéridos y VLDLcolesterol, en grado variable (10-30 %) Reducen la velocidad de progresión de las lesiones ateroscleróticas y pueden revertirlas parcialmente 5

6 Supervivencia de pacientes con cardiopatía isquémica tratados con placebo o simvastatina Scandinavian Simvastatin survival Study (4s) Supervivencia 1 0,95 0,9 0,85 0,8 simvastatina placebo Reducción LDL-C: 35 % Reducción riesgo de muerte: 30% 4444 pacientes -Angina o IM -Colesterol: mmol/l 0, Años Adaptado de Lancet 1994; 344: INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS ESTATINAS Reduction of primary endpoints CHD events (%) LRC Adapted from Thompson and Barter, Reduction in plasma colesterol (mg/dl) 4s: Scandinavian Simvastatin survival study; POSCH: Program of the Surgical control of the hyperlipidemias; WOS: West of Scotland coronary Prevention of hiperlipidemias; CARE: Cholesterol and recurrent events trial; AFCAPS: Air Force/Texas Coronary Atheroesclerosis Prevention study; LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemis disease; LRC: Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial 4s WOS POSCH CARE AFCAPS LIPID 6

7 Acciones farmacológicas de las estatinas Efectos pleiotrópicos mejora función vascular disminución de adhesión de monocitos al endotelio estabilización de la placa aterosclerótica disminuyen la oxidación de las LDL en la pared vascular disminuyen la agregabilidad plaquetaria favorecen la fibrinolisis Farmacocinética de las estatinas Absorción (%) Fijación proteínas (%) Extracción hepática (%) Paso de la BHE > >45 >90 >98 >70 >80 66 >70 >70 Si Si No No - t1/2 (h) 3 1,9 3 1,2 14 Excrección renal (%) Lovastatina <2 CYP3 A4 CYP3A 4 NO CYP CYP2C 9 CYP3 A4 Metabolitos activos Enzima metabolizadora Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina CYP3 A4 7

8 REACCIONES ADVERSAS molestias gastrointestinales aumentos ocasionales de creatínfosfocinasa elevan transaminasas hepáticas Estatinas Mialgias Miositis Rabdomiolisis (una por millón prescripciones) (cerivastatina) La tasa de rabdomiolisis mortal con cerivastatina fue de 18 a 80 veces mayor que con el resto de estatinas. La incidencia de este efecto fue mayor al asociarla con gemfibrozilo Interacciones de las estatinas Resinas: Disminuyen su absorción Niacina Gemfibrozilo Potencian efectos adversos: miopatías estatinas Aumentan niveles circulantes Aumentan efectos secundarios INHIBIDORES DE CYP 450 Eritromicina Claritromicina Ketoconazol Itraconazol Ciclosporina Diltiazem Mibefradilo... Disminuyen el metabolismo (inhiben Cyt P450 3A4) 8

9 Concentración total de ácido de simvastatina (ng/ml) Efectos de itraconazol sobre las concentraciones séricas de simvastatina y pravastatina Simvastatina con itraconazol con placebo Aumento x19 P<0,001 Concentración de pravastatina (ng/ml) Tiempo (h) Itraconazol 200 mg o placebo administrado durante 4 días, luego se administra una dosis de simvastatina (40 mg) o de pravastatina (40 mg) Adaptado de Neuvonen y cols.: Clin Pharmacol Ther 1998;63: Pravastatina con itraconazol con placebo Aumento no significativo Tiempo (h) Fármacos hipolipemiantes Estatinas Resinas de intercambio iónico Fibratos Ácido nicotínico Nuevos hipolipemiantes 9

10 RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO - Colestiramina - Colestipol - Colesevelam CH---CH 2 ---CH---CH 2 CH 2 ---CH CH 2 N + (CH 3 ) 3 Cl - n Cl - Ácidos y sales biliares Paciente no tratado Hígado colesterol sales biliares Intestino delgado ácidos y sales biliares Paciente tratado con resinas colesterol sales biliares complejos insolubles ácidos y sales + resinas biliares heces 10

11 Características farmacocinéticas de las resinas No se absorben en el tubo digestivo Interacciones Capacidad fijadora de compuestos ácidos Ácido fólico Anticoagulantes orales Digoxina Tiroxina Fenilbutazona Tiazidas Tetraciclina Furosemida Empeorar la absorción de compuestos lipídicos Vitaminas solubles (A, D y K) Empeorar la digestión de grasas Estatinas, ezetimiba 11

12 REACCIONES ADVERSAS flatulencia, irritación gastrointestinal, náuseas, estreñimiento, esteatorrea Resinas cuadros carenciales (por interferencia en la absorción de vitaminas A y K, hierro, ácido fólico ) Propiedades organolépticas desagradables Administración separada en el tiempo de otros medicamentos Suplementos vitamínicos Fármacos hipolipemiantes Estatinas Resinas de intercambio iónico Fibratos Ácido nicotínico (niacina) Nuevos hipolipemiantes 12

13 Ac. nicotínico Ácido nicotínico (-) (-) Incorporación de aminoácidos (+) Catabolismo TG Lipasa Tejido adiposo Ácidos grasos TG VLDL HDL LDL Hígado LPL 13

14 Efectos del tratamiento con niacina Colesterol total LDL HDL Meses de tratamiento -Reduce triglicéridos plasmáticos (VLDL) -Reduce colesterol de VLDL (40%) y de LDL (20%) -Eleva colesterol de HDL (20%) REACCIONES ADVERSAS Niacina vasodilatación cutánea (niacina + laropiprant) prurito, erupciones cutáneas sequedad de boca, pigmentación de la piel náuseas y molestias gastrointestinales (dolor gástrico y diarrea) miopatía (estatinas) Alteraciones hepáticas (Transaminasa y fosfatasas) Hiperglucemia Hiperuricemia 14

15 Fármacos hipolipemiantes Estatinas Resinas de intercambio iónico Fibratos (derivados de ácido fenoxiisobutírico) Ácido nicotínico Nuevos hipolipemiantes Clofibrato Binifibrato Bezafibrato Fenofibrato Gemfibrozilo Clofibrato Gemfibrozilo (+) PPARα Lipoprotein lipasa TG (QM, VLDL) Ácidos grasos Almacenamiento (tejido adiposo) Metabolismo (músculo estriado) 15

16 -Reduce triglicéridos plasmáticos (10-40%) -Reduce colesterol (poco e inconstantemente) -Notable descenso de VLDL -Poca disminución de LDL -A veces, aumento de HDL Reducen la progresión de las lesiones coronarias Reducen eventos coronarios mayores Farmacocinética de fibratos Clofibrato y bezafibrato son profármacos Absorción oral buena Intensa unión a proteínas Metabolización hepática y excreción renal Contraindicaciones: Disfunción renal o hepática severa 16

17 Fibratos Reacciones adversas Efectos gastrointestinales, cutáneas, neurológicas Litiasis biliar (clofibrato) Aumento de la mortalidad por causas no cardiovasculares (clofibrato) Mialgia Miositis Rabdomiolisis (fibratos + estatinas) Reduce selectivamente los niveles de colesterol sin afectar a los triglicéridos (bloquea síntesis y favorece excreción fecal ác. biliares). Reduce LDL y las HDL Inhibe la oxidación de las lipoproteínas Factores de crecimiento LDL + oxldl Probucol Vit E Ácido ascórbico β-caroteno Otros antioxidantes Superóxido Óxido nítrico Peróxido de hidrógeno Otros oxidantes Proliferación CML y calcificación de la placa Células espumosas Macrófagos 17

18 Fármacos hipolipemiantes Estatinas Resinas de intercambio iónico Fibratos Ácido nicotínico Nuevos hipolipemiantes Circulación sistémica Intestino Hígado Colesterol del intestino 25% de la dieta 75% biliar Colesterol Absorción del colesterol + EZETIMIBA LDL LDL -Reduce colesterol LDL (15-20%) LDL 18

19 Circulación sistémica Intestino Hígado Colesterol del intestino 25% de la dieta 75% biliar Síntesis de colesterol ESTATINAS Absorción del colesterol + EZETIMIBA LDL LDL LDL -Hipercolesterolemia familiar homocigota Inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP): torcetrapib, dalcetrapib, anacetrapib CE Hígado CE TG FFA TG CE VLDL LPL LDL Ruta endógena Ácidos grasos libres (FFA) Tejido adiposo Otros tejidos Tejido adiposo TG CE Receptor LDL Hígado dalcetrapib anacetrapib HDL TG CE CETP LCAT CE FC Receptor LDL Células de tejidos periféricos 19

20 Ácidos grasos poliinsaturados Reducen la síntesis de VLDL y apo-e (TGs), aunque pueden aumentar LDL-C. Propiedades vasodilatadoras, antiinflamatorias y antiagregantes. Naúseas, flatulencia, regusto a pescado. Disminución de vitamina E. Tratamientos de hipertrigliceridemias cuando medidas dietéticas y fibratos sean ISF. En monoterapia en tipo IV. En tipo IIb y III asociados a estatinas. 20

21 Treatment based on LDL-C Levels (Adult Treatment Pannel III Update National Cholesterol Education Program Guidelines) Initiation, mg/dl Goal, mg/dl Lifestyle Modification -No CHD and 0-1 other risk factor -No CHD plus 2 other risk factors -With CHD or CHD equivalent Drug Treatment -No CHD and 0-1 other risk factor -No CHD and 2 + risk factors < 10% ten year risk 10-20% ten year risk -CHD or CHD equivalent >160 >130 >100 >190 >160 >130 >100* <160 <130 <100 <160 <130 <130 <100 CHD: coronary heart disease; CHD equivalent: peripheral vascular disease, abdominal aortic aneurysm; symptomatic carotid artery disease, > 20% ten year CHD risk or diabetes mellitus. * Some experts require LDL-C>130 mg/dl to initiate drug therapy in CHD patients Hipercolesterolemia aislada: 1. Dieta 2. Dieta + estatinas + ezetimiba 3. Dieta + estatinas + ezetimiba + resinas Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: 1. Dieta 2. Dieta + estatinas 3. Dieta + estatinas + fibratos + ác. nicotínico Hiperlipidemia de tipo III: dieta + fibratos + ác.nicotínico Hipertrigliceridemia: 1. Dieta 2. Dieta + fibratos 3. Dieta + fibratos + ác. nicotínico + aceite animales marinos (ács. grasos omega 3) 21