Análisis Conformacional. Problema. Cual es la conformación bioactiva? Análisis conformacional: introducción. Número de conformaciones posibles

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1 Análisis conformacional: introducción Análisis 1. Las moléculas están en continuo movimiento, adquiriendo diferentes conformaciones en mayor número cuanta mayor libertad conformacional tenga la molécula 2. Habrá, sin embargo, algunas preferidas, generalmente las de más baja energía 1 2 Número de conformaciones posibles Problema Molécula con 6 enlaces rotables, realizando pasos de 30º 12 6 conformaciones Cual de todas las conformaciones posibles es la que adoptan en realidad las moléculas (el fármaco y su diana biológica) cuando se acercan para reaccionar entre sí? Cual es la conformación bioactiva? Tiempo y potencia de cálculo????? 3 4 Conceptos Confórmero: cada una de las estructuras de un mismo compuesto que se obtienen al girar, alrededor de enlaces simples, la parte de la molécula situada a un lado del enlace con respecto a la localizada al otro lado del mismo. Trayectoria: conjunto de todas las posibles conformaciones de una molécula Conformación bioactiva: aquella geometría (confórmero) más adecuada para mejor interacción con el receptor. Normalmente aparece entre el conjunto de conformaciones de más baja energía Análisis conformacional: exploración de todos los confórmeros que se pueden obtener de una molécula dada al realizar torsiones alrededor de enlaces sencillos (grados de libertad conformacionales), observando los cambios en la energía molecular asociados a esas torsiones. 5 Las conformaciones 6 1

2 Análisis conformacional (1) para qué necesitamos conocer el comportamiento conformacional de una molécula? Todo en el universo tiende a la mínima m energía a y a la máxima m entropía. 1. Las moléculas estarán con mayor probabilidad en conformaciones de mínima Energía. 2. Será mayor la probabilidad de encontrarlas en la Naturaleza. 3. Seleccionaremos y trabajaremos sobre las conformaciones más interesantes Análisis conformacional (2) * Generación y estudio de las posibles conformaciones que puede adquirir la molécula y cálculo de las energías asociadas * Exploración del espacio conformacional * Selección de enlaces rotables con restricciones sin restricciones (geométricas) Selección de análogo rígido 7 8 Análisis conformacional (3) Selección de conformaciones en función de: Análisis conformacional (4) Las conformaciones pueden ser representadas por mínimos locales en la hipersuperficie de energía (pes) energía valores geométricos claves Representación del espacio conformacional mediante la gráfica de Ep frente a distintas geometrías (conformaciones) Análisis conformacional (5) Problema de los mínimos locales y globales Desarrollo del análisis conformacional Enlaces Angulos Torsiones impropias Diedros distribuciones Mínimo global Mínimo local Electrostáticas Van der Waals

3 La exploración del espacio conformacional (1) La exploración del espacio conformacional (2) Energía potencial Baja energía Alta energía Energía potencial PES pluridimensional Mínimo global Punto de silla Mínimo local La exploración del espacio conformacional (3) La exploración del espacio conformacional (4) Generación correcta del modelo del sistema a estudiar. Elección del método para generar conformaciones iniciales. Generación de estructuras iniciales suficientemente diferentes para mapear eficientemente las regiones de baja energía del espacio conformacional (etapa de menor consumo de recursos computacionales). GENERAR CONFORMACIONES NO EVALUACIÓN Y MINIMIZACIÓN ENERGÉTICA MUESTREO SUFICIENTE? SI FIN Evaluación y minimización energética. Cálculo de la energía. Generalmente se van realizando minimizaciones antes de evaluar su energía (etapa tiempo-limitante de los algoritmos de exploración del espacio conformacional). Criterio de convergencia. Selección de las estructuras de baja energía resultantes (con relativa seguridad de que las conformaciones de baja energía han sido rastreadas suficientemente), que son comparadas para eliminar las duplicadas y pasarán a formar parte de estructuras finales. 15 Análisis del conjunto final de conformaciones de baja energía seleccionadas 16 La exploración del espacio conformacional (5) Qué aportan los métodos de modelización molecular? Con técnicas experimentales como NMR, RX, ó IR, obtenemos datos sobre sólo unas pocas conformaciones de una molécula. Posible pérdida de información valiosa La exploración del espacio conformacional (6) Qué aportan los métodos de modelización molecular? Las técnicas teóricas son la única forma de llevar a cabo un rastreo exhaustivo y exclusivo de todo el potencial conformacional de una molécula, de forma asequible

4 1. Búsqueda sistemática o de rejilla (grid). Variación sistemática de todos los ángulos diedros de un sistema con un incremento determinado. Matemáticamente, la exploración del espacio conformacional es un problema no lineal de orden exponencial. Búsqueda sistemática con un incremento de 10 grados, requiere 36 pasos de cálculo de energía para un solo enlace susceptible de rotación; 36 2 para dos enlaces,... y así sucesivamente. Un estudio se dará por concluido cuando se han realizado todas las posibles combinaciones de rotaciones de ángulos diedros considerados en el estudio. 2. Procedimientos de crecimiento de cadena (knowledge-based build-up). Conceptualmente es una búsqueda sistemática truncada. Utiliza como estrategia la división de la molécula en fragmentos más pequeños, el cálculo del conjunto de conformaciones más estables de cada fragmento y la construcción posterior de la molécula combinando los distintos fragmentos. Útil para pequeños péptidos y en algunos casos de polipéptidos. El criterio de convergencia se alcanza cuando se han generado todas las combinaciones posibles de fragmentos Métodos estocásticos. Generan estructuras eligiendo al azar qué ángulos diedros rotar y el incremento de giro (antítesis de la búsqueda sistemática). Permiten estudiar moléculas de mayor tamaño que los sistemáticos y crean menos tensiones en sistemas cíclicos. Las variaciones al azar generan conformaciones de alta energía. Pueden explorar varias veces una misma región del espacio conformacional. No tienen un criterio de convergencia bien definido (no se está absolutamente seguro de que se han encontrado todas las conformaciones de mínima energía). Se deben seguir generando estructuras hasta que después de un número determinado de ciclos se compruebe que no aparezcan nuevas Distancias geométricas. Representan a las moléculas como una matriz de distancias interatómicas. Para cada distancia entre átomos hay definidos un valor máximo y otro mínimo entre los que se encontrarán todos los valores posibles. La generación al azar de nuevas matrices de distancias y su conversión a coordenadas cartesianas da lugar a las nuevas estructuras iniciales de la exploración. El estudio se puede dar por completo cuando se han generado todas las matrices interatómicas compatibles con las restricciones. Estos métodos son muy útiles cuando se dispone de datos experimentales, pero no incluyen factores energéticos Algoritmos genéticos. Inspirados en los mecanismos de evolución y selección natural de la genética clásica. Realiza una búsqueda paralela del espacio conformacional en vez de punto a punto como realizan los otros métodos. Generan al azar un conjunto de conformaciones (cromosomas) que codifican las distintas variables del sistema (genes). Este conjunto se recombina y se seleccionan las mejores. En períodos de tiempo determinados producen mutaciones e inversiones. Los procesos de recombinación y selección continúan hasta que no aparece ninguna nueva conformación de baja energía dentro de un rango preestablecido. Son especialmente efectivos en moléculas flexibles con más de ocho enlaces susceptibles de rotación. 6. Búsqueda de modos normales de baja frecuencia. Se basa en los valores de los vectores propios de las coordenadas. Partiendo de una estructura minimizada, se hace vibrar en su modo normal aumentando su energía paso a paso. Si después de un tiempo la energía comienza a decrecer, significa que se ha superado un máximo energético y la estructura se dirige a otro mínimo

5 7. Conducción de la coordenada simple (Single-co-ordinate-driving). Parten del supuesto de que si se conoce la coordenada de reacción (conformacional), se puede seguir el perfil energético dirigiendo esta coordenada y minimizando subsecuentemente las demás coordenadas. El principal obstáculo para la aplicación de estos métodos es que la coordenada de reacción en un espacio cartesiano es una complicada combinación de coordenadas cartesianas de distintos átomos; a mayor complejidad molecular, mayor dificultad de cálculo Simulaciones de dinámica molecular. Permiten rastrear las zonas favorables (energía) del espacio conformacional siguiendo la trayectoria de la molécula durante un cierto período de tiempo. La búsqueda se realiza generalmente a altas temperaturas, (unos 1000 ºK), lo que aumenta la eficiencia de la búsqueda y permite que, en pequeñas fracciones de tiempo, grandes regiones del espacio conformacional sean exploradas (por ejemplo, cada 100 pasos a lo largo de la trayectoria, las geometrías correspondientes son almacenadas y posteriormente minimizadas). Para evitar problemas debidos a factores como la dependencia de la conformación de partida, se suelen realizar dos o tres trayectorias a diferentes temperaturas. Pese al alto coste computacional que implican, son muy eficaces Simulaciones de dinámica molecular (cont.) E n e r g í a T 1 T 2 Conformaciones 9. Recocido simulado (Simulated Annealing). Método que simula el proceso físico del recocido, mediante el cual una sustancia fundida es lentamente enfriada hasta formar finalmente un cristal. El control cuidadoso de la temperatura en la fase de transición líquido-sólido, permite conseguir que el cristal obtenido, en principio el más perfecto, tenga una conformación tal que corresponda al mínimo global de energía libre. Aplicable a moléculas de las que, por sus características, es presumible que presenten un alto número de mínimos locales (caso de los péptidos) con un gasto de recursos computacionales razonable Recocido simulado (cont.). 10. Métodos Híbridos. Nuevas estrategias basadas en la combinación de distintos métodos Combinación de simulaciones Monte Carlo y dinámica molecular Técnica del recocido simulado a través de simulaciones Monte Carlo. Algoritmo de modificación de la superficie de energía potencial (exploración localmente mejorada) y el recocido simulado Simulación Monte Carlo junto con un algoritmo genético

6 Métodos de Exploración del espacio conformacional: Resumen Consideraciones (1) Métodos Sistemáticos. Búsqueda sistemática o de rejilla (grid). Procedimientos de crecimiento de cadena (knowledge-based build-up). Métodos estocásticos. Simulaciones de Metrópolis Monte Carlo. Distancias geométricas. Algoritmos genéticos. Métodos de pivote. Conducción de la coordenada simple (Single-co-ordinatedriving). Simulaciones de dinámica molecular. Recocido simulado (Simulated Annaeling). Métodos Híbridos. 31 Los pasos clave para estos cálculos son: 1. Construcción del modelo de la molécula. 2. Método elegido para generar las conformaciones. 3. Método de evaluación energética. 4. Criterio de finalización. 32 Consideraciones (2): la construcción del modelo No se trata sólo de obtener una simple estructura tridimensional. Se debe fijar con cuidado el campo de fuerza a emplear y definir claramente los parámetros (en MM). Se debe valorar la potencia de cálculo disponible Adecuación al tipo de sistema y al objetivo del estudio Consideraciones (3): la elección del método para la generación de las conformaciones Es preciso considerar que los algoritmos de minimización sólo buscan mínimos y no son capaces de saltar barreras de potencial. Tres estrategias fundamentales: 1. Búsqueda sistemática. 2. Métodos estocásticos. 3. Dinámica Molecular Consideraciones (3): la elección del método para la generación de las conformaciones Búsqueda sistemática Método más intuitivo. Variación sistemática de los ángulos rotables de una molécula. Rotación en pasos de 30º. (Rotar un enlace 360º genera 12 conformaciones). Nº de conformaciones=(360/tamaño de paso) n.. n = número de enlaces rotables de la molécula. Consideraciones (3): la elección del método para la generación de las conformaciones Dinámica molecular Ciencia o arte de simular el movimiento de los sistemas de partículas. Conjunto de herramientas necesarias para describir con gran precisión los movimientos de los átomos en moléculas de gran tamaño. Reproducen el comportamiento dinámico, a lo largo del tiempo, de una molécula

7 Consideraciones (3): la elección del método para la generación de las conformaciones Métodos estocásticos Simulaciones de naturaleza estadística. Las conformaciones se modifican al azar. Ángulos y posiciones nuevas son asignadas al azar. Nuevas conformaciones se comparan con antiguas y son memorizadas si son diferentes. Consideraciones (4): la eficiencia del método 1. Conformaciones generadas deben ser tan diferentes entre sí como sea posible. 2. Conformaciones generadas preferentemente de baja energía. 3. Criterio de completitud debe ser suficientemente fiable Consideraciones (5): el método de evaluación energética Una vez generadas conformaciones, se evalúa su energía, considerando: 1. Aplicación de cálculos de Mecánica Molecular o Química cuántica. 2. Mayor parte de estrategias minimizan antes de calcular energía. Consideraciones (6): el criterio de finalización Es importante determinar claramente: Criterio de completitud. Modo de decidir cuando dar por terminada la exploración. Confianza de que todas las conformaciones de baja energía han sido muestreadas. 3. Es el paso del proceso en el que se invierte gran parte del tiempo Búsqueda sistemática Variación sistemática de todos los ángulos diedros de un sistema con un incremento determinado: selección de rotables 3.1. Desarrollo de Búsqueda sistemática Aplicación de sistema de cálculo: la exploración del espacio conformacional es un problema no lineal de orden exponencial. Búsqueda sistemática con un incremento prefijado en grados: por ejemplo para un incremento de 10 º, requiere 36 pasos de cálculo de energía para un solo enlace susceptible de rotación; 36 2 para dos enlaces,... y así sucesivamente. El estudio se dará por concluido cuando se han realizado todas las posibles combinaciones de rotaciones de ángulos diedros considerados en el estudio

8 Aplicación de aplicación al ácido acetilsalicílico (1) 1. Dibujo en dos dimensiones. Aplicación de aplicación al ácido acetilsalicílico (2) 2. Conversión 3D. 45,71 Kcal/mol Aplicación de aplicación al ácido acetilsalicílico (3) 3. Optimización Geométrica. Aplicación de aplicación al ácido acetilsalicílico (4) 4. Elección enlaces rotables. 2,37 Kcal/mol Aplicación de aplicación al ácido acetilsalicílico (5) 5. Generación de conformaciones. Aplicación de aplicación al ácido acetilsalicílico (6) 6. Elección y análisis de conformaciones

9 Aplicación de aplicación al ácido acetilsalicílico (7) 7. PES Desarrollo de Dinámica Molecular Dinámica molecular (1) Es un arte que mediante el estudio del comportamiento dinámico a nivel micro (átomo), permite deducir el comportamiento dinámico a nivel macro (molécula), a través de la aplicación de algoritmos que posibilitan el paso de entornos micro a macro. 51 Dinámica molecular (2) Simulaciones, complementarias a los datos experimentales, que permitirán: *Profundización en las propiedades y comportamientos de las proteínas. *Refinamiento de las estructuras obtenidas por rayos X o RMN. *Búsqueda de un colectivo macromolecular de conformaciones a partir del cual derivar distintas propiedades estructurales y termodinámicas. *Evaluación de los cambios de la energía libre inducidos en el sistema por diferentes perturbaciones, como mutaciones. *Simulación del plegamiento de proteínas y péptidos. *Estudio de transporte de iones en sistemas biológicos 52 Dinámica molecular (3) Escalas de tiempo y movimiento en una molécula compleja: Movimientos puntuales (0.01 a 5 Å, a 10-1 s) Fluctuaciones atómicas Movimientos de cadenas laterales Movimiento de loops Movimientos conjunto molecular (1 a 10 Å, 10-9 a 1 s) Movimientos de las hélices Movimientos de dominios Movimientos de subunidades Movimientos a gran escala (> 5 Å, 10-7 a 10 4 s) Modificación orientación giro de hélices Disociación/Asociación Empaquetamiento (folding)/ Desempaquetamiento (unfolding) 53 Fundamento teórico de la DM (1) Simulación basada en las ecuaciones clásicas del movimiento de Newton Proporcionará información sobre Comportamiento dinámico del sistema en el tiempo Flexibilidad conformacional de moléculas grandes Información sobre las conformaciones accesibles Información sobre la escala de tiempo necesaria para una determinada fluctuación Determinación de propiedades termodinámicas de un sistema 54 9

10 Fundamento teórico de la DM (2) Fundamento teórico de la DM (3) bond stretch torsional campo de fuerza Cálculo de las posiciones y velocidad futuras de los átomos basándose en la posición y velocidad actual. a valence angle bend intermolecular interactions intramolecular nonbonded b F bi F ci i c F ai Fdi di F i d Generación trayectoria en la DM (1) 1. Toma una conformación adecuada de mínima energía (r 0 ) 2. Asigna aleatoriamente a cada átomo una velocidad, basándose en una distribución de Maxwell-Boltzman a una temperatura dada (r 0, v 0 ) 3. Basándose en un campo de fuerza dado, calcula la fuerza sobre todos los átomos (r 0, v 0, F 0 ) 4. Con la posición, velocidad y fuerza, aplica la ecuación de Newton para predecir la posición y la velocidad de un átomo a un tiempo nuevo (r 0, v 0, F 0 ) (r t1, v t1 ) 5. Con la nueva posición, recalcula las fuerzas (r t1, v t1,) (r t1, v t1, F t1 ) Generación trayectoria en la DM (2) 6. Repite los pasos 4 y 5, para completar todo el estudio del comportamiento dinámico del sistema a lo largo del tiempo T (r t1, v t1, F t1 ) (r t2, v t2, F t2 ) (r T, v T, F T ) Trayectoria Generación trayectoria en la DM (3) Metodología de simulaciones en la DM (1): los pasos Construcción del modelo del sistema. Equilibrado del sistema. Simulación de la trayectoria. Colectivos estadísticos. Aplicación de restricciones. Trayectoria Análisis de la trayectoria resultante

11 Metodología de simulaciones en la DM (2): la construcción del sistema Construcción n del modelo del sistema. Las posiciones iniciales de los átomos del sistema son obtenidas a partir de datos experimentales de rayos X y RMN o modelos obtenidos por distintas técnicas de modelización molecular. Las velocidades iniciales de las partículas del sistema se obtienen a partir de una distribución de Boltzmann para un sistema a una temperatura determinada. Metodología de simulaciones en la DM (3): la elección de las condiciones de contorno a. Sistema en el vacío Reproduce al sistema en estado gaseoso. Ventajas Simplicidad y menor tiempo de computación Inconveniente No es muy real Metodología de simulaciones en la DM (3): la elección de las condiciones de contorno b. Sistema rodeado de esfera de solvatación (p.e.: agua) El espacio sobrante se llena de moléculas de agua. Aumento del tiempo de cálculo/disminución de la distorsión del vacío. Metodología de simulaciones en la DM (4): el equilibrado del sistema Para obtener las propiedades del sistema, éste debe estar en equilibrio Se desarrolla una fase de equilibrado, en la que el sistema evoluciona desde la conformación inicial hasta un punto en que el sistema oscila en torno a unas posiciones de equilibrio. La fase de equilibrado puede constar de varios pasos de minimización energética engarzados con dinámicas de distintas partes del sistema. Su duración depende del tiempo de relajación de las propiedades que se vayan a medir; la duración total del equilibrado debe ser mayor que el tiempo de relajación de cualquiera de las propiedades Metodología de simulaciones en la DM (5): la simulación de la trayectoria, colectivos estadísticos Para poder examinar adecuadamente las propiedades termodinámicas y estructurales de cualquier sistema, es necesario conocer el estado termodinámico del mismo. Se reconocen diferentes colectivos estadísticos que permiten llevar a cabo cálculos a valores constantes de cualquier variable termodinámica de control. El colectivo utilizado será, normalmente el que permita expresar la propiedad observable de una manera más sencilla. Colectivo de Gibbs, donde el número de partículas (N), la presión externa (P) y la temperatura del sistema (T) permanecen constantes. Colectivo canónico ó NVT donde permanecen constantes el número de partículas (N), el volumen (V) y la temperatura (T). Reproduce las condiciones experimentales fisiológicas. Microcanónico ó NVE donde permanecen constantes el número de partículas (N), el volumen (V) y la Energía (E). 65 Metodología de simulaciones en la DM (5): la simulación de la trayectoria, las restricciones Posibilidad de aplicar restricciones geométricas (ángulos, distancias, diedros..etc) al sistema, elegidas con sentido físico y computacional, para ahorrar tiempo y potencia de cálculo. Sólo se deben aplicar cuando se hayan estudiado de una forma muy rigurosa y se tenga evidencia experimental de que se mantienen invariables o bien de que su movimiento no influirá en el resultado de los cálculos de las propiedades requeridas en el estudio. Ejemplo: el método más utilizado para biomoléculas es el algoritmo SHAKE que mantiene fijos los enlaces que involucran hidrógenos

12 Metodología de simulaciones en la DM (5): la simulación de la trayectoria, el tiempo Una vez definidos los aspectos claves de la simulación, se genera la trayectoria del sistema, durante un período suficientemente largo como para permitir un muestreo correcto de la propiedad de interés. El número de ciclos ha de ser suficiente para simular un período de tiempo largo en el que se puedan analizar las fluctuaciones de las propiedades estudiadas. Metodología de simulaciones en la DM (6): el análisis de la trayectoria Estudio de la evolución de las propiedades de interés Análisis del comportamiento dinámico y la movilidad del sistema.en las fluctuaciones Análisis de las conformaciones de mínima energía a las que tiende el sistema Metodología de simulaciones en la DM (7): algoritmo de decisión/exploración Ejemplos de aplicaciones de la DM (1) Generación de conformaciones Evaluación energética no Construcción de modelo Muestreo suficiente si FIN Exploración del espacio conformacional. Comprobación de la estabilidad de un sistema. Cálculo de las propiedades de un sistema en equilibrio Ejemplos de aplicaciones de la DM (2) Exploración n del espacio conformacional. Salto de barreras energéticas mediante aplicación de calor. Resuelve problema de mínimos múltiples (sistemática no). Aplicable a sistemas grandes que en la búsqueda sistemática serían inabordables y por métodos montecarlo se invertiría demasiado tiempo. Ejemplos de aplicaciones de la DM (3) Comprobación n de la estabilidad de un sistema. Comprobar el modelo tridimensional de macromoléculas: polímeros, proteínas,... Inhibidor se mantiene dentro de receptor o mantiene interacciones mas importantes. Dos moléculas pueden acercarse para reaccionar

13 Ejemplos de aplicaciones de la DM (4) Ejemplos de aplicaciones de la DM (5) proteína en un solvente (pdb: 1eom), proteína en un solvente (pdb: 1eom), Proteína: 37 Aa Solvente: 1700 aguas 73 Proteína + solvente 74 Ejemplos de aplicaciones de la DM (6) Ejemplos de aplicaciones de la DM (7) T: 1200 K T: 1200 K t = 0 ps t = 16 ps t = 32 ps t = 48 ps Ejemplos de aplicaciones de la DM (8) Obtención de las propiedades de un sistema. Propiedades geométricas: valores medios de ángulos, enlaces, estructura 3D, Propiedades termodinámicas: calor de formación, energía libre, 3.2. Desarrollo de los Métodos estocásticos Monte Carlo Dinámica De Langevin Estabilidad de puentes de hidrógeno

14 Simulaciones Monte-Carlo (1) Primera técnica utilizada en simulación de sistema molecular. Genera conformaciones de un sistema realizando cambios al azar de sus posiciones. Muy utilizados para calcular propiedades medias termodinámicas de líquidos y soluciones. Utilizados para búsquedas conformacionales bajo condiciones de no equilibrio. 79 Simulaciones Monte-Carlo (2) Métodos de Dinámica versus Métodos Monte-Carlo Generación de trayectorias, secuencia de conformaciones equilibrio Calculan propiedades medias en el tiempo Generan propiedades dependientes del tiempo Calculan directamente las propiedades en el colectivo estadístico Simulaciones largas llevan a los mismos resultados < rapidez no equilibrio Exploran estados permitidos de un sistema > rapidez 80 Metodología de simulaciones en Monte- Carlo (1): modelo inicial El modelo y conformación inicial: Debe llegar rápidamente a conformaciones de baja Energía (representativas de propiedades). No es necesario que esté minimizada. Se deben conseguir resultados independientes del punto de partida. Metodología de simulaciones en Monte- Carlo (2): condiciones y desarrollo Temperatura. Regulan el factor de Boltzman para aceptar conformaciones de alta energía. Determina la E cinética media. Tamaño o de paso y radio de aceptación. Tamaño de paso de 0.05Å Más o menos se aceptan el 50% de moléculas. A mayor tamaño de paso mejor exploración pero menos conformaciones aceptadas Metodología de simulaciones en Monte- Carlo (3) Fase inicial y equilibrado. Primera fase exploración de alta Energía. Energía potencial variante. Equilibrado depende del sistema, conformación inicial. Equilibrado y media estadística. stica. Sistema equilibrado conserva Energía. Una vez que Energía potencial permanece constante se miden propiedades medias. A veces para equilibrar se pueden usar periodos de calentamiento y enfriamiento. 83 Simulaciones de Langevin (1) Cálculo de propiedades tiempo-dependientes. Pretende solventar problemas de los métodos anteriores, como la inclusión de solvente explícito, que implican el aumento de coste de cálculo. Simula efecto de colisiones moleculares y disipación de energía. Añade al azar una fuerza (random) y un valor de fricción en cada paso a cada átomo

15 Simulaciones de Lagevin (2) Ecuación de Langevin: γ es el coeficiente de fricción del solvente en ps -1, relacionado con la constante de difusión D mediante la ecuación de Einstein γ=k B T/mD. R i es la fuerza calculada como un número al azar extraído de distribución de Gaussian. Metodología en las simulaciones de Langevin (1) Calentamiento, fase de producción y enfriamiento. Tratamiento igual al de dinámica molecular. Tamaño de paso. Fricción es cero, dinámica normal. A mayor valor de fricción, mayor tamaño de paso. Temperatura. Igual que dinámica molecular Metodología en las simulaciones de Langevin (2) Simulaciones a temperatura constante o a energía constante. Coeficiente de fricción. Determina la viscosidad del medio. A mayor valor, mayor componente azar. Otras consideraciones. Restricciones geométricas. Estrategias, 87 15