BIOPSIAS LIQUIDAS: Situacion Actual Cuál es el reto ahora? Carlos Camps

Transcripción

1 Laboratorio Oncología Molecular Servicio Oncología Médica Hospital General Universitario de Valencia Universitat de València BIOPSIAS LIQUIDAS: Situacion Actual Cuál es el reto ahora? Carlos Camps

2 Dimensiones de un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Cual es mi Realidad Conclusiones

3 El cáncer, un reto sanitario Incidencia y prevalencia creciente Cronicidad, envejecimiento Complejidad Diagnóstica y Terapéutica Evaluación de resultados (RWD) Complejidad del sistema Un enfermo cada vez más informado y exigente

4 Incidencia : casos Mortalidad: casos Prevalencia: casos

5 Dimensiones de un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Cual es mi Realidad Conclusiones

6 Cambios en el Paradigma oncológico Desde Enferm de Órgano a Sistemica- Molecular Desde El máximo posible a el mínimo necesario Desde Medicina = todos a Medicina de Precisión Cambios en secuencia DNA? Transcriptomica Mutacion Reordenamientos Numero copias Genes Fusión Niveles expresión mrna Perfiles de Expresion transcriptómica PROTEINAS Metabolomica Expresión Proteinas Metabolitos Translacion Actividad Biológica Oncogenesis Dianas

7 Cáncer clasificado en múltiples subtipos moleculares

8 ALK NTRK ROS1 Biomarcadores biopsia liquida Pequeña Biopsia Exhausto EGFR RET BRAF

9 Cáncer clasificado en múltiples subtipos moleculares Cómo los analizamos? GEN 1 GEN 2 GEN 3 $$ $$ $$ > GEN 1 GEN 2 GEN 3 GEN 4 $$$ $$$

10 BIOPSIA LIQUIDA: Para qué? Posibilidad de monitorizar la carga tumoral (marcador subrogado). Detección temprana de enfermedad y Enfermedad mínima residual. Detección de estado mutacional Monitorización tto. Detección temprana de resistencias Permite una mejor representación -De todo el tumor (heterogeneidad tumoral) -De toda la enfermedad (tumor + metástasis) Lovly et al. My Cancer Genome 2016

11 1º SCENARIO CancerSEEK 58% Heterogeneidad Barreras liberación ctdna 42% Bettegowda et al, Sci Tran Med Feb 2014 Estimated cost/ sample: < 500 USD Cohen et al., Science 2018

12 Metabolitos Fundación Mutua Madrileña APM-10/15 (Generalitat Valenciana) Puchades et al, Oncotarget 2016

13

14 Desde un punto de vista económico Transportation 54% 5% 6% Molecular diagnosis 35% Diagnóstico Molecular solo representa el 6% coste de las nuevas terapias cáncer Pagès, A., et al. (2016) Genet Med doi: /gim Anticancer drugs* Hospitalisation Oportunidad de desarrollo un sector industrial de alto valor estratégico, sanitario, científico y económico. La incorporación de nuestro país nos brindaría la oportunidad de ser independientes tecnológicamente, exportar conocimiento y tecnología en un sector industrial nuevo. La MP es una competición internacional y España no debe quedarse fuera

15 Baselga ha subrayado el poder de la biopsia líquida de dar a conocer el ADN tumoral: "En estos momentos podemos empezar a detectar la presencia de cáncer en la sangre, y se puede cambiar por completo la forma con la que enfocar el cáncer". El País 2018 The Guardian, June 2017

16 Dimensiones de un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Cual es mi Realidad Conclusiones

17 Bases de la MP-BL La medicina de precisión debería ser la norma en la práctica clínica diaria de la Oncología Su implantación es una obligación ética y política en la medida en que supone un mejora indiscutible en el tratamiento de los pacientes. Favorece la sostenibilidad del sistema, al seleccionar a los pacientes evitando tratamientos costosos e innecesarios Minimiza las complicaciones derivadas de tratamientos con baja o nula posibilidad de respuesta.

18 Nuestras Expectativas La Realidad Problemas Implementar Innovación Organizativos Inversión Económica Descoordinación agentes Control Calidad

19 Incidence/mortality ratio (all cancers) 3.4 Australia U.S. Sweden Canada Germany Italy France Spain UK 2.2 1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 2,000 2,200 Cancer drug spend/5-year prevalence CPQ Non-CPQ

20 En España muchas dificultades organizativas El caso de Valencia o Madrid o..

21 Determinaciones Moleculares en Asistencia : Quién paga? 451 Hosp Publicos 202 Unidades OM Plataformas en España 1DENTIFY EGFR y ALK (> muestras) H 12 de Octubre (Madrid) H General de Valencia H Virgen del Rocío (Sevilla) Complejo Hospital Santiago Pangaea Biotech (Barcelona) Clinica Univ Navarra H Valle de Hebron (Barcelona) H Germans i Pujol (Badalona) H Joan XXIII ( Tarragona) BIOMARKER POINT EGFR, ALK y BRAF H 12 de Octubre (Madrid) Hospital Valle de Hebron Hospital Virgen de la Macarena (BRAF) PRECISA- RAS (KRAS y NRAS) (> muestras) Hospital del Mar (Barcelona) Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Hospital Universitario de Canarias (Tenerife) Fundación Jiménez Díaz, (Madrid) Hospital Vall de Hebron Hospital General de Valencia Hospital Carlos Haya (Málaga) BOEHRINGER NOVARTIS

22 Plataformas de Empresas Farmacéuticas Estudios en Tejido - Cáncer de Pulmón Datos a Noviembre 2017

23 Plataformas de Empresas Farmacéuticas Estudios en Sangre- Biopsia Líquida -Cáncer de Pulmón Base de Datos del GECP ( 3000 enfermos año 2017) Cáncer de Pulmón 70% casos se realizaron estudios moleculares en Tejido y solo 30% en sangre ( biopsia líquida)

24 JAMA Oncology Published online December 14, 2017 Mutational Landscape in cfdna in Metastatic Prostate Cancer. Congruence cfdna-ngs in 2 Commercial Platforms

25 Revolución Tecnológica Control de Calidad Gen a gen Paneles de genes Importancia de la tecnología NO incluido en sistemas como EMQN, UK-NEQAS, EQAs, RCPA-QAP, SEPAR Secuenciación Genomica en tejido y Biopsia líquida Secuenciación Profunda (múltiple) Importancia Controles de Calidad External Quality Assessment (EQA) providers (AIOM, EMQN, ESP EQA, GenQA (part of UK NEQAS) and Gen&Tiss), cfdna EQA scheme : standard of testing EGFR gene mutations in plasma. Cost of 450 GBP / 500. K. M. Kerr et al, Annals of Oncology 2014

26 Sistemas de Coordinación en Oncología de Precisión

27 Algo se esta haciendo 23 Enero 2018 El Senado y la Ponencia de Medicina Genómica Informe al Congreso Diputados en Junio 2018

28 Que une a las experiencia de éxito europeas 1. Implicación Gubernamental. Presupuestos 2. Colaboracion público-privada 3. Información resultados en salud, que permita evaluar en condiciones reales. Big Data 4. Armonización de políticas, estándares de calidad y generalización de buenas prácticas. 5. Redes y centros de Diagnóstico Molecular ( Niveles de Complejidad). Implicados en la estandarización y generación de información de calidad, formación y asesoramiento. 6. Integración de información clínica con datos de diversas fuentes (ciencias ómicas, Alcira tecnologías de imagen, hábitos de vida y del entorno social) e historias clínicas interoperativas electrónicas. Centros Nacionales de Computación HGUV Requena Jativa Manises

29 Propuesta de Recomendaciones generales Estrategia Estatal consensuada, con Presupuesto específico. Trabajo Red y Centros Diagnostico Estrategia en el Consejo Interterritorial, apoyo del MSSSI. Involucrar al MINECO, al MECD y al ISCIII. Impulsar el papel del ISCIII en el desarrollo de acciones de fomento de la investigación, innovación y formación en MP Apoyo de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en la ejecución de la Estrategia. Analizar iniciativas de éxito instauradas en otros países Crear un Observatorio de Seguimiento

30 Dimensiones de un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Cual es mi Realidad Conclusiones

31 Aplicación Medicina Precisión Cuantos Hospitales aunan en la práctica clinica OM + Lab?: 10%? Molecular Oncology Lab Biólogos, etc.. Lab Onc Mol Oncólogos Coordinadores ECs Psicólogos Trabajadores Sociales Enfermería

32 CIRUJANO ONCOLOGO BIOLOGO/ PATOLOGO MOLECULAR PATOLOGO RADIOLOGO INTERVENCIONISTA FARMACOLOGO Ann Oncol 2018 COORDINADOR DE EECC ENFERMERIA

33 Caso clínico CÁNCER COLORRECTAL Estudio genómico en sangre (biopsia líquida) sin muestra del tumor sólido disponible Hombre de 60 años de edad tratado con FOLFOX, quimioembolización, FOLFIRI/Panitumumab y Regorafenib (4ª o 5ª línea de tratamiento) sin conseguir respuesta Se solicita estudio en biopsia líquida por la imposibilidad de realizar una nueva biopsia Resultados Tratamiento y Evolución Alteración Amplificación gen ERBB2 (HER2) Implicación terapéutica Sensibilidad a tratamiento anti-her2 Tratamiento dirigido: combinación de Lapatinib + Trastuzumab para inhibir Her2. El paciente evoluciona favorablemente tal y como evidencian las pruebas de imagen y su estado funcional. Conclusión LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN DETECTAR MUTACIONES EN EL TUMOR CUANDO NO HAY BIOPSIA SÓLIDA DISPONIBLE Y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO MÁS DIRIGIDAS

34 LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN DETECTAR MUTACIONES y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO XELOX (neoadyuvancia ) tto según resultado en tumor CIRUGIA Endoscopia RAS WT Biopsia Líquida MUTADO KRAS 12 Pend. Beads Mutadas: 832 FM: 1,199% NHC: años ADC IVB T4bN0M1b, Met. Hepáticas

35 %mutant allele Mutant Fraction CASE 1: EGFR mut wk qpcr Del.747_750A Beaming Del.747_750A Beaming Del.747_750A Beaming T790M qpcr Del.747_750A qpcr T790M 1st generation EGFR-TKI 3rd generation EGFR-TKI

36 La lesión de mandíbula aumenta de tamaño CASE 2: ALK + (EML4-ALK traslocation) PD ALK+ platelets 3 resistance mutation detected to Crizotinib & Brigatinib TKI (1st generation, Crizotinib) TKI(2nd generation, Brigatinib) Lorlatinib Guardant 360 Jantus & Camps Lab 2017

37 ctdna BIOPSIA LÍQUIDA: Calidad Curva Aprendizaje Camps Lab, 2016 LEARNING CURVE Entrenamiento-Oficio 10 5 Qualificacion 0 Training Qualif Validacion "Real life"

38 Dimensiones de un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Cual es mi Realidad Conclusiones

39 Retos y Preguntas abiertas para los próximos años Características biológicas de ctdna Tecnología en el análisis de ctdna Métodos de extracción y Procesamiento de sangre óptimo Influencia de las condiciones de almacenamiento de plasma Aplicaciones clínicas de ctdna El diagnóstico precoz del cáncer a través de ctdna ctdna como marcador de pronóstico Controlar la eficacia del tratamiento Monitoreo de MRD y detección temprana de recurrencia Identificación de mutaciones de resistencia

40 Medicina Personalizada Posicionamiento Actores Red CCAA Diagnóstico Oncología de Precisión Sistema Sanitario / Hospitales SNS Cartera de Servicios: introducción de Biopsia Liquida Presupuesto finalista Unidades especializadas en hospitales de referencia Trabajo en Red ( millones de habitantes) Estándares y almacenamiento informatizado datos vida real (RWD) Compañías farmacéuticas y diagnósticas Cambiar estrategias desarrollo de fármacos (no blockbusters, sino dirigidos a mecanismos). No más me too Consorcios Privado-Público Cambios Metodológicos ECs. Biopsia Liquida Universidad Formación en medicina genómica y en bioinformática Porque No?

41 El Reto Final:Tener resultados en clínica El Modelo tradicional esta EXHAUSTO y no nos sirve Equipos Expertos Multidisciplinares. Datos vida Real Muestras Biológicas. Tecnología Bioinformática Programas de Calidad. Nuevos actores (biólogos, bioinformáticos, biotecnólogos.) en los Servicios Clínicos

42 La inversión en I+D sigue perdiendo peso en España pese a la recuperación"... vamos por el 1.19% del PIB