Una Oncología de Precisión. En la practica clinica

Transcripción

1 Una Oncología de Precisión. En la practica clinica 2018 Carlos Camps Jefe Servicio Oncología Medica Hospital General Valencia CatedráticoDpto Medicina, Universidad de Valencia Director Laboratorio Oncología Molecular Director Científico Fundación Excelencia Calidad Oncología (ECO) Vocal Comisión Nacional Especialidad Oncología Médica Vice-Presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) Presidente Asociación Investigación Cáncer (ASEICA)

2 Medicina de Precisión como estrategia No es la primera vez que se deben tomar decisiones estratégicas basadas en desafíos científicos y tecnológicos Pisar la Luna o la Lucha contra el cáncer fueron dos de las destacadas en el siglo XX La Medicina de Precisión tras el Proyecto Genoma Humano marcarán el S. XXI Un elemento común: la Política y la Economía suman con la Ciencia como Vectores convergentes

3 Cambios en el Paradigma oncológico Desde Enfermedad del Órgano a Sistemica- Molecular Desde El máximo posible a el mínimo necesario Desde Medicina = todos a Medicina de Precisión

4 Dimensiones de un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Que han hecho otros países- benchmarking Conclusiones

5 El cáncer, un reto sanitario Incidencia y prevalencia creciente Cronicidad, envejecimiento Complejidad Diagnóstica y Terapéutica Evaluación de resultados (RWD) Complejidad del sistema Un enfermo cada vez más informado y exigente

6 Incidencia : casos Mortalidad: casos Prevalencia: casos

7 Un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Que han hecho otros países Conclusiones

8 paciente 1 paciente 2 muerto porque? vivo Farmacogenómica Aumento de la eficacia de los medicamentos Disminución de la toxicidad Disminución de la exposición a drogas ineficaces Desarrollo de terapia dirigida Orientación decisiones según factores de riesgo individuales Mejor asesoramiento y toma de decisiones Costos mas bajos Mejora de la satisfacción del paciente Mayor tolerancia a la terapia

9

10 Cáncer clasificado en múltiples subtipos moleculares

11 Cáncer clasificado en múltiples subtipos moleculares Cómo los analizamos? GEN 1 GEN 2 GEN 3 $$ $$ $$ > GEN 1 GEN 2 GEN 3 GEN 4 $$$

12 Revolución Tecnológica NGS paneles moleculares múltiples Nanostring NGS Importancia de la tecnología Secuenciación Genomica en tejido y Biopsia líquida Secuenciación Profunda (múltiple) BIG DATA Importancia del paciente Calidad de Vida en la Era de Medicina Precision K. M. Kerr et al, Annals of Oncology 2014

13 Nuevas dianas disponibles en Oncología (2018) FÁRMACO (13) DIANAS (33) TUMOR (12) BIOMARCADOR (9) Imatinib KIT, BCR-ABL, PDGFR GIST C-Kit, PDGFR Trastuzumab HER-2 Mama HER 2 Pertuzumab HER-2 Mama HER-2 Lapatinib TKI HER2 Mama HER-2 Gefitinib EGFR TKI NSCLC EGFR Erlotinib EGFR TKI NSCLC EGFR Cetuximab EGFR MA CRC, Cabeza y Cuello K-Ras Panitumumab EGFR MA CRC K-Ras, N-Ras Temsirolimus mtor RCC No Everolimus mtor RCC, Mama, NETs Pancreáticos No Vandetanib EGFR,VEGF,RET Medular Tiróides No Vemurafenib BRAF Melanoma B-Raf Crizotinib EML4-ALK NSCLC ALK Olaparib BRCA Ovario / Prostata BRCA Osimertinib T790M Pulmon T790M

14 patients with advanced lung cancer in 25 unique trials. Immunotherapy trials vs chemotherapy OS HR of 0.69 (95%CI, ) and PFS HR of 0.82 (95%CI, ). Targeted therapy trials vs chemotherapy OS HR of 0.98 (95%CI, ) and PFS HR of 0.48 (95%CI, ). JAMA Oncol. doi: /jamaoncol

15 Biomarcadores ALK NTRK ROS1 EGFR RET BRAF Somos capaces de encontrar la aguja en el pajar?

16 BIOPSIA LIQUIDA: Para qué? Blood sample Serum/ Plasma Nucleic Metabolites acids Proteins Lipids Exosomes Posibilidad de monitorizar la carga tumoral (marcador subrogado). Detección temprana de enfermedad Enfermedad mínima residual. Detección de estado mutacional Monitorización tto. Detección temprana de resistencias Buffy coat PBMC Endothelial cells Stem cells CTCs Permiten obtener una mejor representación -De todo el tumor (heterogeneidad tumoral) -De toda la enfermedad (tumor + metástasis) Platelets Lovly et al. My Cancer Genome 2016

17 Inmunoterapia ayuda al Sistema immune a a activarse y reconocer a la célula tumoral como cancerosa

18 Mejor selección de los pacientes con Inmunoterapias: Correlación entre Carga Mutacional Tumoral y Respuesta Objectiva con Inmunoterapia en 27 Tipos de Tumores N Engl J Med 2017; 377:2500-

19 ONCOLOGÍA DE PRECISIÓN Un nuevo modelo en el tratamiento del cáncer, donde las decisiones terapéuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada paciente.

20 Desde un punto de vista económico Transportation Molecular diagnosis 5% 6% 35% Diagnóstico Molecular solo representa el 6% de las nuevas terapias oncológicas 54% Pagès, A., et al. (2016) Genet Med doi: /gim Anticancer drugs* Hospitalisation Es una oportunidad de desarrollar un sector industrial de alto valor estratégico, sanitario, científico y económico. La incorporación de nuestro país nos brindaría la oportunidad de ser independientes tecnológicamente, y exportar conocimiento y tecnología en un sector industrial nuevo. La medicina de precisión es una competición internacional y España no debería quedarse fuera

21 60 años, No fumador, PS 0 Adenocarcinoma pulmonar. T3 N1 M1b( adrenal) Estadio IV Una Consulta de cualquier dia Doctor dígame 1. Qué pronóstico tengo? 2. Qué tratamiento me recomienda? 3. Qué Supervivencia tendré? 4. Qué Calidad de Vida? 5. Seré un largo Superviviente? 1. No lo se 2. No lo se 3. No lo se 4. No lo se 5. No lo se

22 Un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Que han hecho otros países Conclusiones

23 La Realidad La medicina de precisión debería ser realidad en la práctica clínica diaria de la Oncología Su implantación es una obligación ética y política en la medida en que supone un mejora indiscutible en el tratamiento de los pacientes. Favorece la sostenibilidad del sistema, al seleccionar a los pacientes evitando tratamientos costosos e innecesarios Minimiza las complicaciones derivadas de tratamientos con baja o nula posibilidad de respuesta.

24 Nuestras Expectativas La Realidad PROBLEMAS Organizativos Inversión Económica Descoordinación agentes Investigación del cáncer

25 3.4 Australia Incidence/mortality ratio (all cancers) Spain UK U.S. Sweden Canada Germany Italy France 2.2 1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 2,000 2,200 Cancer drug spend/5-year prevalence CPQ Non-CPQ

26 En España muchas dificultades organizativas El caso de Valencia o Madrid o..

27 Determinaciones Moleculares en Asistencia : Quién paga? Plataformas en España 1DENTIFY EGFR y ALK (> muestras) H 12 de Octubre (Madrid) H General de Valencia H Virgen del Rocío (Sevilla) Complejo Hospital Santiago Pangaea Biotech (Barcelona) Clinica Univ Navarra H Valle de Hebron (Barcelona) H Germans i Pujol (Badalona) H Joan XXIII ( Tarragona) BIOMARKER POINT EGFR, ALK y BRAF H 12 de Octubre (Madrid) Hospital Valle de Hebron Hospital Virgen de la Macarena (BRAF) PRECISA- RAS (KRAS y NRAS) (> muestras) Hospital del Mar (Barcelona) Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Hospital Universitario de Canarias (Tenerife) Fundación Jiménez Díaz, (Madrid) Hospital Vall de Hebron Hospital General de Valencia Hospital Carlos Haya (Málaga) BOEHRINGER NOVARTIS

28 1DENTIFY Base de Datos del GECP ( 3000 enfermos año 2017) Cáncer de Pulmón 70% casos se realizaron estudios moleculares en Tejido y solo 30% en sangre ( biopsia líquida)

29 Plataformas de Empresas Farmacéuticas Estudios en Tejido - Cáncer de Pulmón Datos a Noviembre 2017

30 Plataformas de Empresas Farmacéuticas Estudios en Sangre- Biopsia Líquida -Cáncer de Pulmón

31 Plataforma mutaciones RAS en cáncer colorrectal metastásico enfermos 100 hospitales

32 Experiencia del HGUV Centro con Alta Tecnologia y Recursos Humanos Casos clínicos de éxito NGS : Tejido y Sangre (Biopsia Líquida)

33 Aplicación Medicina Precisión Molecular Oncology Molecular laboratories in Spain: Only 10% of Hospitals Molecular Oncology Laboratory Oncólogos Coordinadores Invest Psicólogos Trabajadores Sociales Enfermería

34 Caso clínico CÁNCER DE PULMÓN Estudio genómico en paciente que deja de responder a un tratamiento dirigido Hombre de 70 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio IV. Múltiples metástasis. Progresión tras detección de mutación de EGFR en biopsia y tratamiento con Afatinib. Resultados Alteración Amplificación gen MET Implicación terapéutica Sensibilidad a inhibidores de MET Pretratamiento 6 meses después Tratamiento y Evolución Tratamiento dirigido: 2ª línea con Crizotinib (inhibidor de MET). Respuesta clínica inmediata y reducción radiológica significativa en CT y PET. Conclusión LOS ESTUDIOS GENÓMICOS PERMITEN DETECTAR OPCIONES DE TRATAMIENTO DIRIGIDAS DESPUÉS DE CADA FALLO TERAPÉUTICO, OPTIMIZANDO LAS OPCIONES DE LOS PACIENTES

35 Caso clínico CÁNCER COLORRECTAL Estudio genómico en sangre (biopsia líquida) sin muestra del tumor sólido disponible Hombre de 60 años de edad tratado con FOLFOX, quimioembolización, FOLFIRI/Panitumumab y Regorafenib (4ª o 5ª línea de tratamiento) sin conseguir respuesta Se solicita estudio en biopsia líquida por la imposibilidad de realizar una nueva biopsia Resultados Alteración Amplificación gen ERBB2 (HER2) Implicación terapéutica Sensibilidad a tratamiento anti-her2 Tratamiento y Evolución Tratamiento dirigido: combinación de Lapatinib + Trastuzumab para inhibir Her2. El paciente evoluciona favorablemente tal y como evidencian las pruebas de imagen y recupera su estado funcional. Conclusión LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN DETECTAR MUTACIONES EN EL TUMOR CUANDO NO HAY BIOPSIA SÓLIDA DISPONIBLE Y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO MÁS DIRIGIDAS

36 %mutant allele Mutant Fraction CASE 1: EGFR mut wk qpcr Del.747_750A Beaming Del.747_750A Beaming Del.747_750A Beaming T790M qpcr Del.747_750A qpcr T790M 1st generation EGFR-TKI 3rd generation EGFR-TKI

37 La lesión de mandíbula aumenta de tamaño CASE 2: ALK + (EML4-ALK traslocation) PD ALK+ platelets 3 resistance mutation detected to Crizotinib & Brigatinib TKI (1st generation, Crizotinib) TKI(2nd generation, Brigatinib) Lorlatinib Guardant 360 Jantus & Camps Lab 2017

38 LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN DETECTAR MUTACIONES y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO XELOX (neoadyuvancia ) tto según resultado en tumor CIRUGIA Endoscopia RAS WT Biopsia Líquida MUTADO KRAS 12 Pend. Beads Mutadas: 832 FM: 1,199% NHC: años ADC IVB T4bN0M1b, Met. Hepáticas

39 Baselga ha subrayado el poder de la biopsia líquida de dar a conocer el ADN tumoral: "En estos momentos podemos empezar a detectar la presencia de cáncer en la sangre, y se puede cambiar por completo la forma con la que enfocar el cáncer". El País The Guardian, June 2017

40 Un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Que han hecho otros países Conclusiones

41 Estados Unidos. febrero 2015 The Precision Medicine Initiative Medicina de precisión (Precision Medicine Initiative, USA, 2015) Secuenciación de un millón de genomas 215 millones dólares (presupuesto 2016) Francis Collins (NIH) J. Craig Venter (Human Longevity Inc.) Oncología: Estudio de la genómica del cáncer para implantar estrategias de prevención y tratamiento más precisas. Gestionada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI/NIH).

42 Un fenómeno generalizado Cada vez más gobiernos de diferentes países apuestan por la medicina de precisión La aplicación de la información genética en la práctica médica habitual se ha convertido en un obligación para muchos países aprobándose presupuestos multimillonarios para llevarlo a cabo. EEUU va a invertir a mil millones El Gobierno chino ha aprobado un plan de 5 años -> Presupuesto de 9.2 billones de dólares entre 2016 y UK: Genomes Project donde el NHS quiere traer los beneficios de la genética a la población inglesa. Comenzado en El Gobierno Francés, ha invertido 670 millones de euros para mejorar el diagnóstico y la prevención de las enfermedades en el país. Los esfuerzos se centrarán inicialmente en el cáncer, la diabetes y las enfermedades raras.

43 Sistemas de Coordinación en Oncología de Precisión

44 Un camino a Seguir Redes Público-Privadas Netherlands (Center for Translational Molecular Medicine and Biomarker Development Center), United Kingdom (Precision Medicine Catapult and Stratified Medicine Scotland) United States (the Critical Path Initiative, the Biomarkers Consortium y Precision Medicine Initiative) Europa, múltiples proyectos bajo Horizonte EATRIS-ERIC acceso a infraestructuras de investigación biomarcadores y terapias BBMRI-ERIC acceso a muestras biológicas y datos asociados ELIXIR datos biologicos, analiticos y administrativos.

45 Varios países de nuestro entorno, están implantando estrategias e iniciativas de Medicina de Precisión o Medicina Genómica a nivel nacional. Cuentan con el compromiso del Gobierno, presupuesto y un marco de financiación adecuado en su incorporación en sistemas de salud. Objetivos Situar a Francia entre los principales países en Medicina de Precisión, con capacidad de exportación de know-how. Prepararse para la integración de la Medicina Genómica en las patologías comunes. Industria nacional de Medicina Genómica que genere innovación

46 Reino Unido. Estrategias Reino Unido. Proyecto Genomas The Genomes Project El Proyecto genomas, fue anunciado en diciembre de 2012 por el Primer Ministro de Reino Unido, David Cameron. Objetivo secuenciar genomas de pacientes del Servicio Nacional de Salud (National Health Service, NHS) e integrar la información generada con datos clínicos, para desarrollar terapias personalizadas para el cáncer y enfermedades raras. Inglaterra. Estrategia de Medicina Personalizada Personalised Medicine Strategy El objetivo general de esta Estrategia es conseguir la integración de la Medicina Genómica y Personalizada en el día a día de la asistencia sanitaria. Con este objetivo, en julio de 2015 se estableció una Junta de la Estrategia de Medicina Personalizada, con representación de la mayoría de las Direcciones del NHS.

47 Centros de Medicina Genómica del NHS Genomic Medicine Centre, GMC), que engloban a la existente red de servicios de genética del NHS, incluyendo a más de 200 expertos, así como los laboratorios existentes. Cada GMC cubre una población entre 3 y 5 millones

48 2014 Estonia infraestructura de ámbito nacional, Plataforma X-Road. Desde 2010, los datos de hospitales, atención primaria y prescripción médica son accesibles a través de esta plataforma.

49 Que les une a todas ellas 1. Implicación Gubernamental. Presupuestos 2. Red de colaboraciones público-privada 3. Información resultados en salud, que permita evaluar en condiciones reales, y la formación. Big Data 4. Armonización de políticas, introducción de estándares de calidad y generalización de buenas prácticas. 5. Red de plataformas de secuenciación o centros de Medicina Genómica, como elemento central. Implicados en la estandarización y generación de información de calidad, y formación y asesoramiento. 6. Integración de información clínica con datos de diferentes fuentes (ciencias ómicas, tecnologías de imagen, hábitos de vida y del entorno social) e historias clínicas interoperativas electrónicas. 7. Centros Nacionales de Computación : almacenamiento, gestión y explotación del volumen de datos.

50 Un problema socio-sanitario. Cambios Paradigma Situación Actual del Diagnóstico Molecular. Que han hecho otros países Conclusiones

51 Porqué una Estrategia de Medicina de Precisión (MP)? Mejorar los resultados clínicos en los pacientes, mejora en calidad y cantidad de vida. Adaptarnos a los avances científicos, para su implantación, acelerando y facilitando el acceso y adaptándonos a las necesidades. Contribuir a la equidad de acceso a una asistencia de precisión, de la máxima calidad. Racionalización del gasto sanitario y Sostenibilidad SNS. Posicionar a España en la vanguardia de estrategias de MP. Entrar antes como actor o después como cliente va a tener un coste muy importante económico y de dependencia tecnológica

52 Propuesta de Recomendaciones generales Estrategia Estatal consensuada, con Presupuesto específico. Estrategia en el Consejo Interterritorial, apoyo del MSSSI. Involucrar al MINECO, al MECD y al ISCIII. Impulsar el papel del ISCIII en el desarrollo de acciones de fomento de la investigación, innovación y formación en MP Apoyo de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en la ejecución de la Estrategia. Identificar y analizar iniciativas de éxito instauradas en otros países Crear un Observatorio de Seguimiento

53 Medicina Personalizada Posicionamiento Actores Sistema Sanitario / Hospitales Impulsar el uso de la medicina personalizada, introducción de nuevas metodologías SNS y un Presupuesto finalista Establecimiento de unidades especializadas en hospitales de referencia Imprescindible Trabajo en Red ( millones de habitantes) Proponer estándares y repositorios de almacenamiento informatizado datos vida real (RWD) Compañías farmacéuticas Cambiar estrategias de descubrimiento de fármacos (no blockbusters, sino dirigidos a mecanismos). No más me too Consorcios Farma-Público Cambios Metodológicos ECs Universidad Proporcionar formación en medicina genómica y en bioinformática

54 El Reto Final:Tener resultados en clínica El Modelo tradicional esta EXHAUSTO y no nos sirve Equipos Expertos Multidisciplinares. Datos vida Real Muestras Biológicas. Tecnología Bioinformática Programas de Calidad. Nuevos actores (biólogos, bioinformáticos, biotecnólogos.) en los Servicios Clínicos