Ana Maria Pedraza Rodriguez

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1 UNIVERSIDAD DE GRANADA ESPAÑA FACULTAD DE ODONTOLOGÍA DEPARTAMENTO DE ESTOMATOLOGÍA TESIS DOCTORAL INFLUENCIA DE LA MEDICACION ANTIRRETROVIRAL ALTAMENTE ACTIVA EN LAS LESIONES POR CANDIDA EN LA CAVIDAD ORAL, EN RELACION CON EL SEXO, EL GRUPO DE RIESGO, LA CARGA VIRAL Y EL ESTADO INMUNULOGICO EN UN GRUPO DE ENFERMOS DE SIDA. Ana Maria Pedraza Rodriguez GRANADA 2009

2 Editor: Editorial de la Universidad de Granada Autor: Ana María Pedraza Rodríguez D.L.: GR ISBN:

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4 INDICE 1. INTRODUCCIÓN ANTECEDENTES DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA HISTORIA DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA EPIDEMIOLOGÍA DEL VIRUS EL SIDA EN ESPAÑA FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN POR VIH CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD ASOCIADA AL VIH. ESTADÍOS DE LA INFECCIÓN MANIFESTACIONES ORALES ASOCIADAS A LA INFECCIÓN POR VIH MEDICACIÓN ANTIRRETROVIRAL OBJETIVOS MATERIAL Y MÉTODOS RESULTADOS DISCUSIÓN 75

5 6. CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA 86

6 1. INTRODUCCIÓN La infección por el virus de la inmunodeficiencia Humana 1 (VIH9) se caracteriza por provocar una reducción paulatina y progresiva del número de linfocitos T CD+ (CD4), hasta llegar a su total depleción teniendo como consecuencia una alteración y disminución de la inmunidad celular que se acompaña de un incremento de las infecciones oportunistas en estos pacientes alterando gravemente su calidad de vida 1. Aunque a partir de la introducción de la terapia Antiretroviral Altamente Activa (HAART), se ha modificado la incidencia de lesiones oportunistas, se han reducido substancialmente y ha provisto de una alternativa que ha permitido alargar y mejorar la calidad de vida de los pacientes y llevar a esta enfermedad infecciosa a un estado de cronicidad 2 Las lesiones orales relacionadas a la infección por VIH (LO-VIH) son un importante parámetro para conocer la evolución de la enfermedad VIH/SIDA, y a menudo representa un rasgo que puede predecir el deterioro de salud de dichos pacientes 3. A algunas LO-VIH se les ha atribuido un importante valor diagnóstico en el monitoreo del estado inmune del paciente además de poder conocer a través de ellas el comportamiento y la evolución de la epidemia. De las LO-VIH las que han sido más ampliamente estudiadas son las infecciones oportunistas micóticas, específicamente la Candidiasis Oral (OC). La OC tiene un importante valor pronóstico de progresión de la enfermedad por VIH al estar íntimamente relacionada a inmunosupresión profunda y carga viral elevada, siendo también una predicción de las probabilidades de otras infecciones oportunistas 4,5. Aún más actualmente se ha propuesto a la OC como un marcador clínico de falla de tratamiento antiretroviral. Por lo que se ha considerado al diagnostico clínico, un marcador importante que junto con otros marcadores como el biológico y el analítico, dan una perspectiva más global del paciente 6 Por otra parte, a pesar de que a algunas infecciones oportunistas orales de origen viral también se les ha atribuido un valor diagnóstico y pronóstico para la infección por VIH, su evolución a través del tiempo de la pandemia de VIH es prácticamente desconocida. Es por ello importante saber y conocer la evolución que han mantenido las 3

7 lesiones virales con el fin de contribuir al mejor entendimiento de la evolución por VIH y establecer si las lesiones virales han conservado su valor pronóstico. 2. ANTECEDENTES DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA El SIDA, epidemia imprevista e imprevisible según el marco de conocimiento antiguo, constituye la primera de las pandemias de la segunda mitad del siglo XX con grandes implicaciones médicas, políticas, económicas, sociales y culturales postmodernas 7 Sus orígenes hay que buscarlos en el África Central, donde probablemente se produjo la primera infección en el ser humano. Un estudio retrospectivo, realizado con suero almacenado desde hace tiempo en distintas partes del mundo muestra el primer caso de infección por el VIH en Zaire, en Según parece tras mantenerse localizados durante un tiempo en una pequeña zona del África Central, el virus comenzó a propagarse por el resto del continente a principios de la década de los sesenta, pasó al Caribe y desde allí pudo llegar a Europa y América. Esta epidemia imprevista e imprevisible según el marco de conocimiento antiguo, es la primera de las pandemias con grandes implicaciones médicas, políticas, económicas, sociales y culturales postmodernas 8, 9 Los noventa marca el segundo decenio de la pandemia VIH/SIDA. La enfermedad fue reconocida en Estados Unidos por primera vez en el verano de 1981 cuando los Centres for Desease Control (CDC) informaron de la aparición inexplicada de neumonía por Pheumocytis Carini en cinco hombres homosexuales de los Ángeles y de Sarcoma de kaposi en 26 nombres homosexuales. En 1983 se aisló el VIH de un paciente con linfadenopatía y en 1984 se demostró claramente que era el agente causal de SIDA. Este retrovirus de la familia de los lentivirus se llamó primero virus asociado a linfoadenopatía (LAV), virus linfotrópico T humano 8H TLV-lll) y retrovirus asociado al SIDA (ARV). En 1985 se diseño una prueba en sangre mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA), sensible que condujo a una apreciación del alcance de la 4

8 infección por VIH, este estudio de ELISA, junto al control de los recuentos de células TCD4 como parámetros de inmunosupresión han llevado a la apreciación clara de que hay un aspecto amplio de enfermedad por VIH que va desde el individuo infectado sintomático hasta la enfermedad clínica avanzada, denominada SIDA 7,10 Los anteriores son los principales sucesos en la historia del SIDA en los Estados Unidos, por tratarse del país donde saltó la voz de alarma en el que se basaron los restantes países para diseñar los protocolos del seguimiento epidemiológico de la enfermedad. Llegado el tercer milenio, las enfermedades siguen siendo uno de los mejores índices para sopesar la marcha de las políticas económicas 7,11 3. HISTORIA DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Las primeras referencias de lo que posteriormente se conocería como AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) o SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) proceden de EE.UU. donde a mediados de se describieron los primeros casos, pero existen datos contrastados de que la diseminación del virus de la inmunodeficiencia humana empezó de forma inadvertida durante la mitad o final de No obstante, hasta 1981, el Centro para el Control de Enfermedades o CDC (Center for Diseases Control) de Atlanta (USA) no emite un primer informe llamando la atención sobre un síndrome hasta entonces desconocido. En dicho informe se describía una serie formada por varones homosexuales, jóvenes, de raza blanca, residentes en Nueva York, Los Ángeles y San Francisco que padecían una serie de procesos atribuibles a una inmunodeficiencia celular adquirida, con alteraciones de la inmunidad celular hasta entonces no descritas, que facilitaban el padecimiento de infecciones respiratorias por oportunistas poco habituales entre los que destacó la neumonía por Pneumocystis carinii, y tumores infrecuentes en la población general, como el sarcoma de Kaposi cuya aparición se asociaba hasta entonces a la raza negra y a algunas estirpes de raza hebrea. Así, en marzo de 1.981, Gottlieb y cols. 13 publicaron un trabajo titulado: "Pneumocystis pneumonia-los Angeles", en el que presentaban una serie de casos de 5

9 neumonía por Pneumocystis carinii y candidosis mucosa en homosexuales previamente sanos. A partir de ese momento, se reconocía al SIDA como una nueva entidad nosológica, se iniciaba su estudio y la difusión de los conocimientos científicos de una enfermedad que alcanzaría unas dimensiones epidemiológicas de pandemia. Si bien inicialmente sólo se presentaba en homosexuales, pronto empezarían a observarse algunos casos de SIDA en mujeres y niños pequeños, así como heterosexuales, drogadictos e individuos que habían recibido previamente transfusiones. Así se pudo establecer que el SIDA era una enfermedad infecciosa y que la inmunodeficiencia que la caracteriza era inducida por un agente vírico. Los Drs. Essex, del Instituto Nacional de Salud Pública de Harvard, y Gallo, del Instituto Nacional del Cáncer de Bethesda, sospecharon que sería un virus de la familia de los HLTV (Human T Cell Leukemia Virus), que son retrovirus capaces de producir leucemias en mamíferos, el causante del SIDA. En 1983, Luc Montagnier y cols. del Instituto Pasteur de París aislaron a partir de la sangre y tejidos de un paciente con SIDA un retrovirus que denominaron Limphadenopaty Associated Virus (LAV) que se demostró ser agente causal de SIDA 14. En Mayo de 1984, Robert Gallo y su equipo aislaron el mismo virus al que denominaron HTLV-III 15. Se estableció una controversia sobre la paternidad del descubrimiento que no fue resuelta hasta 1991, a favor del equipo francés. El Comité Internacional de Taxonomía de los Virus, buscando el consenso entre los investigadores franceses y estadounidenses, acordó denominar al retrovirus causante del SIDA como Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) EPIDEMIOLOGÍA DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA La Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) coordina los controles y registros mundiales del SIDA, gracias a los cuales se ha definido su esquema global de distribución. En la mayoría de los países desarrollados, un porcentaje elevado de los casos diagnosticados sí se comunican a las autoridades sanitarias. Sin embargo, la mayoría de 6

10 los casos de SIDA ocurridos en países en vías de desarrollo no han sido informados a la O.M.S., por falta de infraestructura para la recogida de datos y confirmación de diagnósticos 16 Las informaciones relativas al SIDA han permitido reconocer tres modelos o pautas de enfermedad 16 : La pauta de tipo I es característica de los países industrializados con un número elevado de casos declarados. EE.UU., México, Canadá, buena parte de Europa Occidental, Australia, Nueva Zelanda y ciertas zonas de Iberoamérica se acomodan a ese modelo. Algunas regiones del norte de África secundan también dicha pauta primera, a pesar de no ser zonas industrializadas. En los países que se ajustan a la pauta de tipo I, el VIH comenzó a generalizarse, probablemente, a finales de los años setenta. La mayoría de los casos se dan en varones homosexuales o bisexuales y consumidores de droga por vía intravenosa. En las zonas que siguen la pauta de tipo I, la razón varón/mujer de los afectados oscilaba entre 10 a 1 y 15 a 1 a finales de la década de los 80. Dado el escaso número de mujeres infectadas en estos países entonces, la transmisión perinatal (de madre a hijo) no era un fenómeno frecuente. En la actualidad la proporción varón/mujer se acerca a 5 a 1 (debido al aumento en la importancia de la transmisión heterosexual en estas zonas), habiendo aumentado de forma significativa la transmisión perinatal de la infección. La pauta de tipo II se observa actualmente en zonas de África meridional, central y oriental y, con intensidad creciente, en ciertos países iberoamericanos, especialmente los del Caribe. Los países que siguen esta pauta padecieron el comienzo de la propagación general del virus en las postrimerías de la década de los setenta. La mayoría de los casos se dan entre heterosexuales; la razón de varones a mujeres infectadas es de aproximadamente de 1 a 1. La transmisión entre homosexuales o entre drogadictos por vía intravenosa no existe o su nivel es muy bajo y, puesto que hay muchas mujeres infectadas, la transmisión perinatal es frecuente. La pauta de tipo III predomina en Europa oriental, norte de África, Oriente Medio, Asia y el Pacífico (salvo Australia y Nueva Zelanda). En estos países, el VIH se introdujo, probablemente, entre principios y mediados de los años ochenta. Suele afectar a gente que 7

11 ha viajado a zonas de tipo I o II y ha mantenido relaciones sexuales con individuos portadores. Sólo recientemente se han detectado casos de transmisión autóctona homosexual, heterosexual y por vía intravenosa. En los países con pauta de tipo I, como EE.UU., la infección por VIH se localiza de forma abrumadora entre varones homosexuales y drogadictos por vía intravenosa. Por el contrario, la característica principal de la pauta de tipo II, propia de la mayoría del África subsahariana, es el predominio entre los heterosexuales EL SIDA EN ESPAÑA El Registro Nacional de Casos de Sida ofrece información sobre la evolución de esta enfermedad en España. Al interpretar los datos que se presentan en este informe, hay que tener en cuenta que la incidencia de sida es un indicador de la frecuencia y evolución de los estadios avanzados de la infección por VIH en la población. Este indicador es clave para evaluar la efectividad de los tratamientos, y las intervenciones que tienen mayor impacto en la evolución del sida tanto en el ámbito individual como comunitario. Sin embargo, no aporta información sobre la frecuencia de nuevas infecciones por VIH en la población ni de su evolución reciente, pudiéndose dar el hecho de que aumenten las nuevas infecciones mientras los casos de sida sigan otra tendencia. Al interpretar los datos ha de tenerse en cuenta también que las cifras correspondientes a los últimos años pueden sufrir pequeñas modificaciones en el futuro, conforme se complete la notificación 17 Según las notificaciones recibidas hasta el 31 diciembre de 2008 en el Registro Nacional de Casos de Sida, se estima, tras corregir por retraso en la notificación, que en 2008 se diagnosticaron en España casos de sida. Tras alcanzar su cénit a mediados de la década de los 90, el número de casos notificados de sida ha experimentado un progresivo declive, de forma que los notificados en 2008 suponen un descenso del 80% respecto a los notificados en 1996, año previo a la generalización de los tratamientos antirretrovirales de gran actividad 8

12 Con respecto al 2007, en el año 2008 se evidenció un descenso del 17,1% en el número de casos entre los varones y un 11,6%, entre las mujeres. Se mantiene la tendencia descendente iniciada años atrás en el grupo de usuarios o ex-usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) puesto que se observa una disminución en el número de casos diagnosticados del 22%. También bajaron en relación al mismo periodo los casos atribuidos a relaciones sexuales no protegidas: 8,9% en el caso de la transmisión heterosexual y 13,4% en el de las relaciones sexuales entre hombres 17 Hasta la fecha se ha recibido la notificación de 807 casos diagnosticados en 2008, que suponen el 63% de los casos que se estima habrá cuando se complete la notificación. El 77,4% de los diagnósticos de sida recayeron en hombres, y la edad media al diagnóstico se sitúa en los 41 años. La proporción de casos pediátricos (menores de 13 años) se sitúa en el 0,5%. El 37,1% de las personas que han desarrollado sida en 2008 contrajeron la infección por compartir material de inyección para la administración parenteral de drogas, lo que afectó al 40,3% de los hombres y al 25,8% de las mujeres. Las personas que contrajeron la infección por relaciones heterosexuales no protegidas ascienden al 31,8% de los casos y, en números absolutos, continúan siendo más frecuentes en hombres que en mujeres. Sin embargo, proporcionalmente, entre las mujeres esta categoría adquiere especial relevancia, pues representa el 61,5% de los diagnósticos de sida notificados en La tercera vía de transmisión más frecuente han sido las relaciones homosexuales entre hombres, que supone el 18,1% de todos los casos y el 23,4% de los que afectan a hombres. Por lo tanto, en conjunto, se observa un predominio de la transmisión sexual, suponiendo el 50% de los nuevos casos de sida en Desde el inicio de la epidemia en España se han notificado un total de casos de sida. Hasta 1997 la proporción de casos de sida en personas cuyo país de origen no era España estuvo por debajo del 3%. Pero a partir de 1998 esta cifra subió progresivamente hasta alcanzar el 27,9% en En este último año, el 42% de estas personas extranjeras procedía de Latinoamérica, y el 36% de países de África. En el periodo la tuberculosis de cualquier localización siguió siendo la enfermedad indicativa de sida más frecuente, afectando al 28,2% de los casos. Le 9

13 sigue la neumonía por Pneumocystis jirovecii (22,9%) y la candidiasis esofágica (14,1%). A pesar del marcado descenso de la incidencia de sida en España desde la extensión de los nuevos tratamientos antirretrovirales, el nuestro sigue siendo uno de los países con mayor incidencia de sida en Europa Occidental. Para mantener la tendencia decreciente, además de reforzar las medidas de prevención, es necesario potenciar las intervenciones destinadas a promover la prueba del VIH, el consejo y el diagnóstico precoz de la infección en personas que hayan tenido prácticas de riesgo FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN POR VIH Entendiendo como factor de riesgo, como algo que incrementa la posibilidad de contraer una enfermedad o padecimiento 18 En el caso del VIH/SIDA, son todas aquellas conductas que represente un riesgo de contagio. Ya que como vimos el VIH se encuentra en diferentes fluidos corporales, pero solamente el semen, el fluido vaginal o la sangre de las personas infectadas presentan riesgo de contagio 18 Desde el primer momento pudo observarse cómo un elevado porcentaje de enfermos afectos de SIDA eran varones homosexuales. Otros "colectivos de riesgo": los toxicómanos por vía intravenosa, hemofílicos y receptores de sangre, se incluyeron en los llamados "grupos de riesgo" del SIDA. Sólo un 4 % de los individuos con SIDA no pertenecen a ninguno de los grupos. Es importante resaltar que una de las mayores preocupaciones de la sociedad en cuanto al SIDA, es la afectación de personas que, en teoría, no tienen ningún comportamiento de riesgo. Posteriormente se ha descartado la denominación de "grupos de riesgo" sustituyéndola por la de "prácticas de riesgo", para eliminar las posibles situaciones discriminatorias. Desde hace ya varios años se conoce exactamente cómo el cuerpo humano puede entrar en contacto con este virus y a través de qué tipo de prácticas y comportamientos. Existen tres vías de concretas transmisión: la sexual, la sanguínea y la vertical o de madre a hijo. Las prácticas de riesgo, por medio de las cuales se puede contraer el VIH son: 10

14 Actividades homosexuales y bisexuales Usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) Hemofílicos Transfusiones Transmisión heterosexual Transmisión madre-hijo (vertical) Transmisión horizontal Trasplante y diálisis Actividades homosexuales y bisexuales Los varones homosexuales tienen una elevada predisposición a contraer el SIDA por la cantidad y calidad de contactos entre ellos, ya que son especialmente activos y promiscuos. Además, la mucosa rectal es rica en tejido linfático, mucho más que la mucosa de la vagina, lo que facilita que el virus del SIDA asiente con facilidad y, a través de ese tejido, se extienda al resto del organismo. Un estudio realizado sobre 309 homosexuales 19, demostró que 83 (26.8%) tenían anticuerpos frente al virus VIH. La seropositividad estaba relacionada con el tipo de actividad sexual, ya que los homosexuales pasivos (receptores anales) eran positivos el 62.5 %, mientras que los activos (insertores anales) lo eran sólo un 5.17 % y los que tenían hábitos indistintos (activos y pasivos) su positividad era de un 35 %. El número de parejas sexuales por mes fue el segundo factor más relacionado con la seropositividad para anticuerpos frente al VIH: los que tenían menos de cuatro compañeros al mes mostraron una prevalencia del 21.7 % frente a un 42.5 % de seropositividad en los que tenían de cinco a nueve parejas al mes. El tiempo de relaciones homosexuales y la edad no mostraron una asociación significativa con la seropositividad para anticuerpos frente al VIH. 11

15 Adictos a drogas por vía parenteral (ADVP) Las tasas de prevalencia de ADVP son difíciles de precisar. Al ser la población de drogadictos por vía intravenosa mucho menos móvil que la de varones homosexuales, ello provocaría llamativas diferencias geográficas en la sero prevalencia frente al VIH. Varios estudios han indicado una relación entre la costumbre de compartir las agujas y jeringuillas y el riesgo de infección, costumbre que estaba extendida entre los ADVP. Cerca del 80 % de los casos de SIDA en drogadictos por vía intravenosa en los EE.UU. han sido notificados en New York y New Jersey y sólo el 20 % en California. Estos estudios epidemiológicos justifican que en las distintas zonas geográficas predominen unos u otros grupos de riesgo de padecer SIDA, dependiendo de los hábitos y comportamientos de la población. El porcentaje de drogadictos infectados en nuestro medio, en general, oscila alrededor del 70 % y es igual o incluso superior al de EE.UU. y de la mayoría de países occidentales 20 Inoculación parenteral (accidental) Como refiere Delgado 21, de acuerdo con la experiencia de los accidentes ocurridos en personal sanitario que ha tenido pinchazos accidentales de individuos enfermos o infectados, se considera que pequeñas inoculaciones parenterales accidentales tienen un escaso riesgo, en torno al 0,4%. Hemofílicos Actualmente sabemos que los hemofílicos comenzaron a infectarse a finales de la década de los años setenta y principios de los ochenta, a través de concentrados de plasma, en especial el concentrado comercial de factor VIII, obtenido de mezclas de muchos miles de donantes. La distribución y exportación del factor VIII desde los EE.UU. a Europa explica la elevada prevalencia de seropositividad frente al virus VIH entre los hemofílicos europeos. Además la seropositividad frente al VIH es tanto más frecuente, cuanto mayor sea la cantidad de factor VIII recibida

16 Se desconoce todavía la razón de que no estén infectados la práctica totalidad de los receptores de factor VIII, ya que, por ejemplo, la prevalencia de marcadores serológicos del virus de la hepatitis B es casi universal entre estos enfermos, y ello aunque se eliminen la sangre y el plasma positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B 23. Transfusiones Los receptores de sangre constituyen otro de los grupos de riesgo. En 1984, Curran y cols. 24 describieron 18 casos de SIDA asociados a transfusiones sanguíneas. El período de incubación fue de 15 a 57 meses (media de 31 meses). El mayor riesgo de SIDA por transfusiones de sangre se da en los niños, con un menor período de incubación, que podría explicarse por una mayor cantidad de sangre transfundida enrelación con el peso corporal y la inmadurez inmunológica en esta época de la vida, además de por la presencia de otros factores o con causas que puedan actuar en la infancia 25. El que el virus VIH pueda estar presente durante años en personas asintomáticas, explica que las transfusiones sean un mecanismo de transmisión de la enfermedad. Hay, sin embargo, una remota pero real posibilidad de riesgo de infección por el virus VIH en personas que recibieron sangre con anticuerpos negativos para el VIH 26. Transmisión heterosexual En nuestro medio, parece confirmarse una moderada frecuencia de transmisión heterosexual del VIH, tanto de varón a mujer o viceversa, con un tiempo de convivencia no excesivamente prolongado y una relación sexual parecida a la de la población general 27. La seropositividad se correlaciona con el número de compañeros heterosexuales, con la prostitución y con las parejas heterosexuales portadoras de SIDA o de anticuerpos frente al VIH

17 La presencia del virus en los linfocitos del semen explica la transmisión heterosexual del varón a la mujer. Sin embargo, la detección del virus en las secreciones vaginales también explica la posible transmisión de la mujer al varón. En África, el mecanismo de transmisión heterosexual es importante, lo que explica que allí la proporción de casos de SIDA varón/mujer sea de 1.1/1 mientras que en los países occidentales es 13/1 29. Por el momento, la transmisión heterosexual es predominantemente unidireccional (varón a la mujer). Se debe a una mayor frecuencia del virus VIH en el semen respecto a las secreciones vaginales, pero también a la mayor frecuencia de ADVP entre los varones y a una mayor penetración de la infección en los varones homosexuales y bisexuales 30. A fin de que el mecanismo heterosexual continúe siendo en nuestro medio poco significativo, debe evitarse el contacto del semen y de las secreciones vaginales infectadas con las mucosas. Para alcanzar este fin, disponemos de dos medios fundamentales: los preservativos y las sustancias espermicidas 31. El uso de preservativos reduce claramente, aunque no lo elimina por completo, el riesgo de transmisión heterosexual del VIH 32,33. Transmisión madre-hijo (vertical) La transmisión puede ser transplacentaria, intraparto o por el contacto íntimo después del nacimiento entre la madre y el lactante, fundamentalmente a través de la lactancia materna 34. Los estudios sobre cuantificación del riesgo de que una madre infecte a sus hijos, por cualquier vía, son poco fiables, ya que no se dispone de análisis sensibles y específicos que permitan detectar la infección neonatal. Casi todos los lactantes tienen aún anticuerpos maternos a los 10 meses de edad y alrededor del 25 % muestran seropositividad frente al VIH después de los 12 meses 35. Los cálculos de infección por el VIH en hijos de mujeres seropositivas al virus oscilan entre el 25 %, cuando las madres están asintomáticas, y el 65%, cuando han tenido ya otro hijo con SIDA. Se sugiere que el riesgo de transmisión perinatal es mayor cuando la madre presenta un bajo cociente 14

18 CD4/CD8 dato paralelo al aumento de riesgo de transmisión heterosexual cuando el compañero infectado tiene una inmunodeficiencia grave 36. Transmisión horizontal El estudio de familiares de enfermos afectos de SIDA, en condiciones de hacinamiento y deficiente situación socioeconómica, compartiendo éstos el baño, la cocina e incluso enseres como vasos, platos, cubiertos, etc., ha demostrado que ninguno de ellos se ha infectado 37. Se han descrito casos aislados de trabajadores sanitarios que han desarrollado anticuerpos o incluso SIDA sin prácticas de riesgo conocidas. Estos casos excepcionales deben ser rigurosamente analizados, ya que podría tratarse de individuos de riesgo por hábitos no confesados y, en este caso, el mecanismo no sería ocupacional. De hecho, el tanto por ciento de casos sin práctica de riesgo reconocida, es el mismo entre sanitarios que en el resto de profesiones. Otros: Trasplante y diálisis El VIH ha sido transmitido a receptores de riñón a partir de donantes infectados y también por inseminación artificial. Es probable que se pueda transmitir asimismo por la donación de otros órganos y tejidos. Por tanto se ha recomendado que todos los órganos, tejidos y semen donados sean analizados en busca de anticuerpos frente al VIH 38. No parece que se haya transmitido el VIH por diálisis 39. Sin embargo, los pacientes con SIDA y cuadros relacionados, si necesitan este tratamiento, supone un riesgo para los pacientes dializados VIH negativos y para el personal sanitario. Las directrices publicadas por los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos establecen "las habituales precauciones que se deben tomar con la sangre y los líquidos orgánicos y la desinfección y esterilización habituales en los centros de diálisis consideradas suficientes para evitar la transmisión del VIH 40. Aunque el VIH también ha podido aislarse en las lágrimas, la orina y la saliva de los enfermos con SIDA, los estudios epidemiológicos realizados hasta el momento 15

19 permiten concluir que estos líquidos orgánicos no juegan ningún papel en la transmisión de la infección por el VIH 41,42. A pesar de que en general se da por sentado que la transmisión del VIH no se produce a través del contacto oral casual, los continuos trabajos en la literatura y el caso del dentista de Florida han servido para elevar las preocupaciones y el interés acerca de la posibilidad de la transmisión oral del VIH. Parece ser que la saliva contiene una potente actividad anti-vih, que sería la responsable del bajo título del virus en la cavidad oral 43 Richman y Rickman 44 en 1993 calcularon cúal era el riesgo de transmisión del VIH a través de mordeduras humanas y lo compararon con el riesgo de la seroconversión VIH mediante pinchazos accidentales. Por término medio, los pinchazos accidentales podrían transmitir 20 veces más células infectadas por el VIH que las mordeduras humanas. Su conclusión fue que la transmisión del VIH a través de las mordeduras humanas es biológicamente posible, pero que sigue siendo epidemiológicamente insignificante y que hasta el momento no está bien documentada. 7. ESTADÍOS DE LA INFECCIÓN. Clásicamente se distinguen cuatro estadios: Infección primaria (Síndrome retroviral agudo), infección asintomática o período de latencia clínica (con o sin linfadenopatía persistente generalizada), infección sintomática precoz e infección avanzada con las complicaciones oportunistas clásicas del SIDA. 1. INFECCIÓN PRIMARIA: Se presenta en el 50% a 90% de los pacientes y aparece entre 1 a 6 semanas (promedio 3 semanas) tras la exposición al virus. El cuadro clínico consiste esencialmente en un síndrome mononucleósico caracterizado por la presencia de fiebre (96%), adenopatías (74%), faringitis (70%) y rash (70%). La mayoría de los pacientes tienen linfocitosis atípica en el hemograma. En este período el recuento de linfocitos 16

20 CD8+ aumenta y el de CD4+ disminuye transitoriamente para luego tender a alcanzar los niveles previos a la infección. La carga viral VIH por su parte, aumenta considerablemente a niveles habitualmente superiores a las 100,000 copias/ml, para posteriormente disminuir como resultado de la respuesta inmune humoral y celular del huésped, hasta alcanzar un nadir alrededor de los 4 a 6 meses. Durante este período ocurre la seroconversión que normalmente tarda entre 2 a 6 semanas desde la exposición al VIH INFECCIÓN ASINTOMÁTICA O PERÍODO DE LATENCIA CLÍNICA: Este período se extiende desde el momento de la seroconversión con o sin manifestaciones de Síndrome retroviral agudo, hasta el momento en que aparecen las primeras manifestaciones de la enfermedad y puede durar desde algunos meses hasta muchos años. Durante esta fase existe una replicación constante del virus, particularmente a nivel de los tejidos linfoides que constituyen el mayor reservorio del VIH. Si bien habitualmente este período es asintomático, algunos pacientes presentan adenopatías no explicadas por otras causas, en dos o más sitios extrainguinales por períodos mayores a 3 a 6 meses, lo que se conoce como linfadenopatía crónica persistente. Durante este período, además del deterioro inmunológico progresivo, existe el riesgo evidente de transmitir la enfermedad a otras personas, por lo que es de gran importancia identificar dentro de grupos de riesgo a sujetos en esta condición. Esta etapa tiene una duración variable que fluctúa entre los 5 a 11 años, dependiendo principalmente de la edad del paciente en el momento de la seroconversión y en menor medida de la forma de adquisición de la infección. Es así como a mayor edad del paciente al momento de ocurrir la infección, más rápida será la progresión a SIDA. Existe un grupo de pacientes que se mantienen estables y permanecen asintomáticos, con recuentos de CD4+ normales, por períodos mayores a los 7 años y que se conocen como no progresores a largo plazo ( long-term nonprogressors ). Sólo el 4% a 7% de los pacientes pertenecen a esta categoría y tienen en común la presencia de bajas cargas virales, arquitectura conservada en los ganglios linfáticos, actividad citolítica de CD8+ aumentada, variedad de VIH no formadora de sincicio y respuestas vigorosas y específicas de CD4+ específicos contra VIH-1. 17

21 3. INFECCIÓN SINTOMÁTICA PRECOZ: El recuento de linfocitos CD4 + es el mejor marcador de la función inmunológica (inmunidad celular) y su descenso se correlaciona estrechamente con el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas. Este período se inicia cuando los CD4+ descienden bajo las 500 céls/mm 3 y se manifiesta por la aparición de los llamados síntomas B de la clasificación de la infección por VIH 1993 del CDC. Esto se refiere a la presencia de candidiasis oral, displasia de cuello uterino, angiomatosis bacilar, etc. La carga viral por otra parte, aumenta progresivamente lo que se correlaciona bastante bien con el descenso de CD4 +. Esta etapa tiene una duración variable, pero de no mediar terapia antiretroviral y/o profilaxis de las principales infecciones oportunistas, es seguida rápidamente por las manifestaciones clásicas del SIDA S I D A: La definición actual de SIDA corresponde a la presencia de infecciones o neoplasias oportunistas y/o la existencia de un recuento de CD4 + < a 200 cels/mm 3 (Center for Disease Control and Prevention, 1993). La viremia medida como carga viral, es elevada y frecuentemente alcanza niveles superiores a las 10 5 copias/ml. Las infecciones y neoplasias ocurren preferentemente cuando el recuento de CD4 + desciende por debajo de las 300 cels/mm 3, pero el tipo de cuadro oportunista dependerá principalmente de la virulencia del agente. Así por ejemplo la neumonía neumocócica o tuberculosis aparecen con recuentos de CD4 + mayores, a los que se observan en infecciones por agentes mucho menos agresivos tales como Pneumocystis carinii 47 o Toxoplasma gondii. Para el caso de microorganismos de virulencia limitada, como Citomegalovirus o Mycobacterium avium intracellulare (MAC), se requiere de una inmunodeficiencia celular profunda (CD4 + < 50 céls/mm 3 ) para que se expresen clínicamente. Los cuadros definitorios de SIDA más habituales en Estados Unidos son la neumonía por Pneumocystis carinii, candidiasis esofágica, Sarcoma de Kaposi e infección diseminada por MAC. En países de América además son muy frecuentes la infecciones gastrointestinales (especialmente Cryptosporidium e Isospora belli) y tuberculosis. 18

22 8. CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD ASOCIADA A VIH. Hasta 1993 se utilizaban dos esquemas principales de clasificación de los pacientes con infección por el VIH, intentando agrupar a los enfermos con SIDA y a los que sufren infecciones menos graves por el VIH: la clasificación del CDC de 1986 y la clasificación de Walter-Reed. La clasificación del CDC de divide a los pacientes en cuatro grupos principales: Grupo I: Infección aguda. Síndrome mononucleosis like. Síndrome meningoencefálico. Grupo II: Infección asintomática. Sin alteraciones inmunohematológicas. Con alteraciones inmunohematológicas. Grupo III: Linfoadenopatía generalizada persistente. Se define como una adenopatía palpable, igual o superior a un centímetro, en dos o más localizaciones extrainguinales, durante más de tres meses en ausencia de enfermedad que la explique. Puede subdividirse también según presenten o no las manifestaciones inmunohematológicas referidas en el grupo II. Grupo IV: Se subdivide a su vez en cinco subgrupos independientemente de la presencia o ausencia de linfoadenopatía. Cada uno de ellos puede incluir desde pacientes que estén escasamente afectados hasta sujetos gravemente enfermos. Subgrupo A: Alteraciones constitucionales con uno o más de los siguientes síntomas: fiebre de más de un mes de duración, pérdida de peso superior al 10 % no 19

23 voluntaria, diarrea de más de un mes de duración, todo ello obviamente en ausencia de enfermedad que justifique estas manifestaciones. Subgrupo B: Alteraciones neurológicas definidas por uno o más de los siguientes trastornos: demencia, mielopatía o neuropatía periférica, en ausencia de enfermedad que pueda justificarlos. Subgrupo C: Infecciones secundarias definidas por el diagnóstico de enfermedad infecciosa asociada con el VIH y al menos la existencia de un trastorno de la inmunidad celular: Categoría C-1: Infecciones diagnósticas de SIDA: 1) Neumonía por Pneumocystis carinii. 2) Criptosporidiasis crónica. 3) Toxoplasmosis. 4) Estrongiloidosis extraintestinal. 5) Isosporidiasis. 6) Micobacteriosis atípica invasiva. 7) Candidosis (esofágica, bronquial, pulmonar). 8) Criptococosis. 9) Histoplasmosis. 10) Citomegalovirus. 11) Herpes simple (mucocutáneo) crónico o diseminado. 12) Leucoencefalopatía multifocal progresiva 20

24 Categoría C-2: Infecciones sintomáticas o invasivas: 1) Leucoplasia oral. 2) Herpes zóster multidermatológico. 3) Bacteriemia recurrente por salmonella. 4) Nocardiosis. 5) Tuberculosis. 6) Candidosis oral. Subgrupo D: Tumores secundarios (sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin, linfoma cerebral primario). Subgrupo E: Se incluyen otros procesos debidos a la infección por el VIH e indicativos de un trastorno de la inmunidad celular tales como la neumonitis intersticial linfoide crónica y los síntomas constitucionales, las enfermedades infecciosas secundarias y los tumores que no han sido anteriormente referidos. Otra clasificación de los pacientes con VIH es la propuesta por el Instituto de Investigación Walter Reed de la Armada de los Estados Unidos, que clasifica a los pacientes en seis estadíos. También se utilizaba la clasificación de la OMS y otras de menor relevancia de distintos autores. En 1992 intentando unificar criterios, los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta (EE.UU), establecieron nuevos criterios para la definición de SIDA y clasificación de las infecciones por el VIH, que entraron en vigor en enero de El objetivo fundamental es reflejar la importancia clínica de un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200/mm 3 con independencia de que existan manifestaciones clínicas. Además, se han añadido 3 nuevas categorías clínicas definitorias de SIDA a la lista de 23 ya aceptadas en la anterior clasificación. (Tabla 2) Así, se han definido tres grupos o categorías (denominados A, B y C) que responden a la presencia o no de procesos oportunistas en el paciente; y otros tres 21

25 (denominados 1, 2 y 3) que atienden a la cifra de linfocitos T 4. Con ello se ha pretendido valorar el estado del sistema inmunitario del paciente. Tabla 2. Clasificación del CDC, CD4/ I.O. A B C CD4>= 500/mm 3 A1 B1 C1 CD4: /mm 3 A2 B2 C2 CD4< 200/mm 3 A3 B3 C3 En el grupo A se incluyen los pacientes que permanecen asintomáticos o bien los que durante la seroconversión presentan clínica (Síndrome mononucleósico o meningoencefálico). En el grupo B se incluyen todos los pacientes que tenían clínica constitucional o infecciosa no definitoria de SIDA (candidosis oral o vaginal, pérdida de más del 10 % de peso sin causa que lo justifique, herpes zóster en episodio único, diarrea de más de un mes de evolución sin causa que lo justifique, etc.) En el grupo C se incluyen las 23 entidades nosológicas diagnósticas de SIDA ya definidas en clasificaciones previas. En la revisión de la clasificación de Enero de 1993, el CDC incluyó tres entidades nosológicas más: el carcinoma de cérvix, la tuberculosis pulmonar y neumonía recurrente (dos o más episodios en un periodo de 12 meses). Por otra parte, en el grupo 1 se incluyen los pacientes con una cifra de linfocitos T 4 superior o igual a 500 cels/mm 3 (o porcentaje de T 4 mayor o igual al 20%); en el grupo 2 aquéllos que tienen una cifra inferior a 500 cels/mm 3 y superior o igual a 200 cels/mm 3 (o un porcentaje de T 4 entre el 14 y el 20%); y en el grupo 3 los pacientes con menos de 200 cels/mm 3 (o porcentaje inferior al 14%). 22

26 8. MANIFESTACIONES ORALES ASOCIADAS A LA INFECCIÓN POR VIH Desde las primeras descripciones de la enfermedad, llamó la atención la alta frecuencia de manifestaciones orales que presentaban las personas afectadas del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) 49,50. Las lesiones orales, en concreto la candidiasis oral, han sido aspectos relevantes de la enfermedad tanto desde el punto de vista clínico, diagnóstico y predictivo. Las lesiones orales que aparecen en los enfermos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se cree que no están producidas directamente por dicho virus. Además, estas lesiones no son patognomónicas de la infección y pueden aparecer inicialmente en cualquier estadio evolutivo de la enfermedad. Por ello es mejor hablar de lesiones asociadas a la infección por VIH, que de alteraciones orales en el SIDA. La importancia de estas lesiones, principalmente candidiasis oral y leucoplasia vellosa, radica en el hecho de que las lesiones orales son con mucha frecuencia el primer signo de esta enfermedad, además de tener valor pronóstico en cuanto a la evolución de la infección y la aparición de SIDA. 51,52,53,54 En 1987 Schiodt y Pindborg 55 propusieron una clasificación de las lesiones orales asociadas con la infección VIH, dividiéndolas en cinco grupos: 1) infecciones fúngicas 2) infecciones bacterianas 3) infecciones virales 4) neoplasias 5) alteraciones de etiología desconocida. En 1991 la OMS propone una clasificación, basada en criterios de prevalencia 56, dividiendo las lesiones orales asociadas con la infección VIH en tres grupos: 23

27 1) Lesiones fuertemente asociadas con la infección VIH, que incluían la candidiasis oral, leucoplasia vellosa, gingivitis-vih, gingivitis necrotizante-vih, periodontitis VIH, sarcoma de Kaposi y linfoma no Hodgkin. 2) Lesiones menos comúnmente asociadas con la infección por VIH, que incluye las ulceraciones atípicas, enfermedades de las glándulas salivares, xerostomía, infección por Herpes simplex, y otras. 3) Lesiones posiblemente asociadas con la infección VIH, que incluía infecciones bacterianas, infecciones fúngicas distintas de candidiasis, hiperpigmentación melanótica y otras. En 1993 se llegó a un consenso en la clasificación de las manifestaciones orales asociadas con la infección por VIH y de sus criterios diagnósticos, basados en criterios de presunción y criterios definitivos 57. Esta clasificación distingue tres grupos principales: Grupo 1. Lesiones fuertemente asociadas con la infección VIH Candidiasis: Eritematosa Pseudomembranosa Leucoplasia vellosa Sarcoma de Kaposi Linfoma no Hodgkin Enfermedad periodontal: Eritema gingival lineal Gingivitis (ulcerativa) necrotizante Periodontitis (ulcerativa) necrotizante 24

28 Grupo 2. Lesiones menos comúnmente asociadas con la infección VIH. Infecciones bacterianas: Mycobacterium avium-intracellulare Mycobacterium tuberculosis Hiperpigmentación melanótica Estomatitis (ulcerativa) necrotizante Enfermedad de la glándula salival: Xerostomía Aumento unilateral o bilateral de glándulas salivales Púrpura trombocitopénica Ulceración NOS (no específica) Infecciones virales: Virus Herpes simplex Papilomavirus humano: (lesiones tipo verrugoso): Condiloma acuminado Hiperplasia epitelial focal Verruga vulgar Virus Varicella-zoster: Herpes zóster Varicela 25

29 Grupo 3. Otras lesiones descritas en la infección VIH Infecciones bacterianas: Actinomyces israelii E. coli Klebsiella pneumonie Enfermedad por arañazo de gato Reacciones farmacológicas (ulcerativa, eritema multiforme, liquenoide, epidermolisis tóxica) Angiomatosis bacilar epiteloide Infecciones fúngicas: Cryptococcus neoformans Geotrichum candidum Histoplasma capsulatum Mucoraceae (mucormycosis/zygomycosis) Aspergillus flavus Desordenes neurológicos: Parálisis facial Neuralgia trigeminal Estomatitis aftosa recurrente Infecciones virales: Cytomegalovirus 26

30 Molluscum contagiosum La importancia de las lesiones orales en individuos infectados por VIH es múltiple: 1) Ciertas lesiones orales pueden predecir el serostatus VIH cuando el test de anticuerpos no está disponible, 2) Exámenes orales cuidadosos pueden aumentar la exactitud de la clasificación de los Centros para el Control de la enfermedad (CDC) de los individuos infectados por el VIH, 3) La candidiasis oral y la leucoplasia vellosa pueden utilizarse como criterios para entrar en el tratamiento específico frente al VIH, 4) La candidiasis oral puede ser un marcador para la aparición de candidiasis esofágica, 5) Algunas lesiones orales como candidiasis, sarcoma de Kaposi, ulceras aftosas, herpes simple y enfermedad periodontal pueden producir una morbilidad significativa en pacientes infectados por el VIH. 6) La candidiasis y la leucoplasia vellosa pueden determinar el desarrollo del SIDA en pacientes VIH, incluso después de que el recuento de CD4 está controlado 58,59 CANDIDIASIS La candidiasis oral es a menudo la manifestación inicial de la infección sintomática por VIH y es también una predicción de las probabilidades de otras infecciones oportunistas. Particularmente en hombres jóvenes, el desarrollo de la candidiasis oral sin una causa local, tal como xerostomía, o terapia con antimicrobianos, corticosteroides, u otras drogas inmunosupresoras, es altamente sugestivo de la infección por VIH 60,61. La clasificación de la OMS de 1992 distingue 2 tipos de candidiasis: la candidiasis eritematosa y la candidiasis pseudomembranosa. La candidiasis hiperplásica se ha eliminado de la clasificación 57, si bien nosotros preferimos seguir en nuestro trabajo la establecida por Holmstrup y Axell en que sí incluye dicha forma clínica por la importancia de la misma. Scully y cols. 60, refieren que la forma pseudomembranosa de la candidiasis puede ser la manifestación oral más común de la infección por VIH. 27

31 Los criterios de diagnóstico 57 son: - Candidiasis eritematosa: Criterio de presunción: Áreas rojas usualmente localizadas en el paladar y dorso de la lengua pero ocasionalmente en mucosa bucal. Pueden verse manchas y placas blancas pero no suelen ser llamativas. Criterio definitivo: Hasta el momento no hay un criterio definitivo para esta entidad. Sin embargo la detección de Candida albicans y/o la respuesta a la terapia antifúngica puede ayudar a establecer el diagnóstico. - Candidiasis pseudomembranosa: Criterio de presunción: Manchas o placas blancas o amarillas que pueden localizarse en cualquier parte de la cavidad oral y pueden eliminarse dejando una superficie eritematosa que puede sangrar. Criterio definitivo: 1) El principal criterio determinante es la respuesta de las lesiones a la terapia antifúngica. 2) Los test para la presencia de C. albicans no son esenciales para el diagnóstico, aunque pueden mejorarlo particularmente en casos de resistencia a la terapia antifúngica. Estos test pueden incluir frotis o cultivo. - Candidiasis Hiperplásica: Criterio de presunción: Placas blancas firmes muy adheridas de color blanco, a veces sobre un fondo eritematoso ocupando cualquier zona de la cavidad bucal. Suelen ser indoloras. Criterio definitivo: Similar a las formas pseudomembranosas. La queilitis angular puede estar asociada con C. albicans y puede verse en 28

32 pacientes dentados con infección VIH. La estomatitis protética debida a C. albicans también puede verse en pacientes con infección VIH. Melnick y cols. 58 en un estudio realizado en 1989 entre 747 varones homosexuales (el 19% eran seropositivos), observaron candidiasis oral en el 12,1% de los seropositivos y en el 0,8% de los seronegativos. Feigal y cols. 59 realizaron un estudio en San Francisco en 1991 sobre pacientes varones homosexuales y bisexuales infectados por VIH durante un período de tres años, comprobando que la candidiasis pseudomembranosa era la segunda lesión oral más común, tras la leucoplasia vellosa y que junto con el sarcoma de Kaposi aparecían sobre todo en pacientes con bajos niveles de CD4. También se ha podido comprobar que en el mismo paciente pueden coexistir 60, 61, 62 diferentes tipos de candidiasis La variedad de los tipos clínicos de la candidiasis oral o sistémica se acompaña por la variedad de especies de levaduras causales. Candida albicans es la más conocida y con diferencia el patógeno más común del grupo, aunque algunas otras especies tales como Candida glabrata y Candida tropicalis se aíslan infrecuentemente de las lesiones 63,64. Para entender la patogénesis de la candidiasis oral, es importante comprender la existencia intraoralmente como comensal de este hongo aproximadamente en el 20-50% de los individuos sanos. La naturaleza de comensal de este organismo implica primero, que la inmensa mayoría de las candidiasis orales son endógenas en su origen y segundo, la dificultad en la total erradicación del organismo del huésped mediante la terapia antifúngica 63,64. Desde los primeros períodos de la epidemia de SIDA, la candidiasis oral se reconoció como un importante signo del proceso de la enfermedad y de su progresión , 64 Por ejemplo, el primer paciente documentado con SIDA tenía candidiasis oral En un estudio que realizaron Syjänen y cols. 65 en 1988 entre 66 varones homosexuales, el 93% de los seropositivos y el 50% de los seronegativos presentaron candidiasis oral confirmada mediante cultivos. Un estudio realizado por Bolski y cols. 66 en 1988 entre 37 pacientes hemofílicos, 29

33 en el que más del 80% de los mismos eran seropositivos, reveló que uno de los pacientes seropositivos con déficit del factor VIII había desarrollado candidiasis oral. Roberts y cols. 67 estudiaron 84 pacientes con SIDA, de los cuales el 29% desarrolló candidiasis oral. En 1989 Porter y cols. 68 realizaron un estudio entre 44 pacientes británicos en distintos estadíos de la infección por VIH, observando candidiasis pseudomembranosa en el 25% de los casos y eritematosa en el 2,2%. Schulten y cols. 69 en 1989 examinaron 75 pacientes holandeses infectados por el VIH. El 52% presentó candidiasis oral, eritematosa el 4,6% y pseudomembranosa el 34,6%, siendo esta última más frecuente entre los pacientes que ya habían desarrollado el cuadro de SIDA. Tukutuku y cols. 70 estudiaron en 1990 las manifestaciones orales de 83 pacientes heterosexuales con SIDA en un hospital de Zaire, encontrándose una alta prevalencia (94%) de candidiasis oral, pseudomembranosa 32% y eritematosa 22,8%. En un estudio realizado en Florencia por Barone y cols. 71 en 1990 entre 217 pacientes en diferentes estadíos de la infección por VIH, con un 65% de UDVP, el 31,3% de los casos desarrolló candidiasis oral. En otro estudio realizado por Schiodt y cols. 72 en Tanzania entre 186 pacientes, de los cuales el 33% eran seropositivos, se encontró candidiasis eritematosa en el 9% de los casos y candidiasis pseudomembranosa en el 8%. El 30% de los pacientes tenía SIDA y de estos presentaba candidiasis eritematosa el 21% y candidiasis pseudomembranosa el 23%. Moniaci y cols. 73 estudiaron una población consistente en 737 sujetos seropositivos resultando la candidiasis pseudomembranosa (48%) más frecuente que la candidiasis eritematosa (23,7%). Ramírez y cols. 74 examinaron 125 pacientes infectados por VIH, observando candidiasis oral en el 51% de los casos, 35% del tipo eritematoso y 16% del tipo pseudomembranoso, apareciendo este último tipo con valores más altos en los estadíos tardíos de la infección. 30

34 Laskaris y cols. en un estudio realizado en entre 160 pacientes griegos infectados por el VIH observaron candidiasis oral en el 61% de los casos, siendo la candidiasis pseudomembranosa la más frecuente (31%) seguida de la eritematosa(16%). En 1993 Felix y Wray 76 estudiaron 21 individuos infectados por el VIH en Edinburgo, observando candidiasis oral en el 52% de los pacientes, candidiasis eritematosa 38%, candidiasis pseudomembranosa 21% y queilitis angular 6,6%. En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols 77 en 1996, las lesiones por Cándidas, aparecían en el 65,7% de los enfermos estudiados, su aparición estaba relacionada con las cifras de linfocitos CD4. En los enfermos incluidos en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), aparecía en el 35,65%, siendo la variedad clínica más frecuente, en este grupo, la pseudomembranosa (8,25%), seguida de la variedad eritematosa (6,97%) y de la forma hiperplásica que aparecía en un 0,77%. La queilitis angular, como forma asociada, aparecía en este grupo en un 19,37% de los enfermos. En los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre mm 3) aparecen las lesiones por Cándidas en un 59,80% de los enfermos, en estos, la forma pseudomembranosa aparecía en el 11,76%, seguida de la forma eritematosa, que estaba presente en el 30,39% de los enfermos, y la variedad hiperplásica, que la encontraban en un 5,88%. La queilitis angular aparecía en un 11,76%. En los enfermos de Grado 3 (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), las lesiones por Candidas aparecían en el 92,72% de los enfermos. La forma pseudomembranosa la encontraban en el 76,96%, la variedad eritematosa en el 33,93% y la hiperplásica en el 13,33% de los enfermos. La queilitis angular aparcía en el 33,12% de los pacientes. En trabajos posteriores, estos autores 78,79,80 observaron un descenso de la prevalencia de la candidiasis oral, en los que se sigue observando una relación entre cifras de CD4 y la presencia de lesiones por Cándidas, que oscilan entre un 40-60%. Entre el colectivo homosexual, Ceballos y cols. 81, encuentran una prevalencia de candidiasis del 56,07%. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, en enfermos con seis meses de medicación, encontraron las lesiones 31

35 por Cándidas en una proporción del 30,23% de los enfermos. Los pacientes incluidos en el en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), aparecía en el 18,75%, la variedad pseudomembranosa no aparecía en ningún caso, la variedad eritematosa en 18,75% y de la forma hiperplásica no encontraron ningún caso. La queilitis angular, como forma asociada, aparecía en este grupo en un 5,88% de los enfermos. En los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre mm ) aparecían las lesiones por Cándidas en un 29,41% de los enfermos, en estos, la forma pseudomembranosa aparecía en el 2,94%, la forma eritematosa estaba presente en el 41,17% de los enfermos, no encontrando ningún caso de la variedad hiperplásica. La queilitis angular aparecía en un 5,88%. En los enfermos de Grado 3, (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), las lesiones por Cándidas aparecían en el 36,11% de los enfermos. La forma pseudomembranosa la encontraban en el 13,88% de los enfermos, la variedad eritematosa en el 50% de los enfermos de este grupo, no encontrando tampoco en este grupo ningún caso de la variedad hiperplásica. La queilitis angular aparecía en el 2,77% de los pacientes. Valoraban también los autores en este trabajo la posible importancia de la carga viral en la aparición de las lesiones, o su posible influencia en la evolución de las mismas. Hacen los autores dos grandes grupos, uno de enfermos con carga viral menor de copias/mm3 y otro de enfermos con carga viral superior a copias/mm3. En los pacientes con carga viral inferior a copias/mm3, las lesiones por Cándidas aparecían en un 27,77%, la forma pseudomembranosa en el 1,85% y la variedad eritematosa en el 27,77%. La queilitis angular, la encontraban en un 1,85%. En los enfermos con carga viral superior a copias/mm3, las lesiones por cándidas aparecían en el 46,87%, la variedad pseudomembranosa en el 15,63%, la forma eritematosa en el 62,5% y la queilitis angular en el 6,25% En un trabajo posterior 83, estos autores, encuentran una prevalencia de lesiones por Cándidas del 30,2%, en los pacientes del Grado 1, aparecía en el 18,8%, en el Grado 2, en el 29,4% y en los pacientes del Grado 3 en el 36,1%, en este trabajo, la variedad más prevalente fue la eritematosa, seguida de la pseudomembranosa, que aparecía en una proporción mucho menor, no encontraron los autores, tampoco en este estudio, ningún caso de variedad hiperplásica. Según la carga viral, los pacientes con menos de copias/mm3, presentaban lesiones por Cándidas en el 20,4%, y los pacientes con carga viral superior a copias/mm3, en un 46,9%. Estos dos últimos trabajos, 32

36 fueron estudios piloto, con una muestra pequeña de enfermos. LEUCOPLASIA VELLOSA En 1984, Greenspan y cols. 84,85 describieron una nueva lesión blanca en el margen lateral de la lengua entre varones homosexuales jóvenes, algunos de los cuales también tenían linfadenopatía persistente generalizada. La lesión se denominó leucoplasia vellosa por la superficie arrugada del epitelio 84 Al principio, se pensó que se trataba de una forma de candidiasis pero las lesiones no respondieron al tratamiento antifúngico. Por lo tanto decidieron tomar biopsias en algunos de los casos y los resultados observados parecían tener algún parecido con las lesiones de la piel y de la región anogenital producidas por papilomavirus 85 Sin embargo, observaciones con el microscopio electrónico revelaron la presencia de partículas víricas con la apariencia de herpes virus. Mediante inmunohistoquímica se demostró que ese virus se trataba del virus de Epstein-Barr (EBV) 84,85. La leucoplasia vellosa es una entidad clínica que se observa particularmente en los bordes laterales de la lengua en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar SIDA. Es importante el reconocimiento temprano de esta condición ya que es uno de los signos precoces de la infección por el VIH y casi tres cuartas partes de los afectados desarrollan SIDA en 2 o 3 años 84,60,86,87. Inicialmente se observó la leucoplasia vellosa en varones homo o bisexuales, pero posteriormente se vio que podía ocurrir, aunque con menor frecuencia, en todos los grupos de riesgo VIH: hemofílicos, ADVP, receptores de transfusiones de sangre y parejas de hombres infectados por el VIH 84,86,87. Feigal y cols. 59 estudiaron la prevalencia de las lesiones orales en varones homosexuales y bisexuales durante tres años, comprobando que la leucoplasia vellosa era la lesión más común. Los criterios de diagnóstico 57 son: 33

37 Criterio de presunción: Lesiones blanquecinas/grisáceas bilaterales en los márgenes laterales de la lengua. No se pueden desprender y pueden presentar arrugas verticales. Las lesiones pueden extenderse hacia las superficies ventral y dorsal de la lengua, donde son generalmente planas. Además, las lesiones pueden raramente aparecer en la mucosa bucal. Criterio definitivo: 1) Demostración de EBV en las lesiones. 2) En ausencia de facilidades para demostrar la presencia de EBV, la falta de respuesta al tratamiento antifúngico o la demostración de un estado inmunodeficiente añadirá peso al diagnóstico de presunción. Los cambios histológicos en la LV son insuficientemente específicos para ser aceptados como criterio definitivo. La leucoplasia vellosa es un hallazgo muy común entre los pacientes con SIDA y en estadios tardíos de la infección VIH, pudiendo ser más común que la candidiasis oral. Su presencia es un indicador bastante fiable de la seropositividad para VIH y es un factor predictivo del descenso de la inmunocompetencia. De acuerdo con Greenspan y Greenspan 85, los pacientes con leucoplasia vellosa en los cuales se desarrolla subsiguientemente el SIDA, no parecen tener una progresión más rápida hacia la muerte que otros pacientes con SIDA, y el tamaño y las características de las lesiones de la leucoplasia vellosa no están relacionadas con el posterior desarrollo del SIDA. Las prevalencia de la leucoplasia vellosa varían considerablemente en los diferentes estudios realizados. Schulten y cols. 69 en un estudio realizado en 1988 entre 75 pacientes seropositivos encontraron una prevalencia de leucoplasia vellosa del 16%. En un estudio realizado en Florencia en 1988 por Ficarra y cols. 84 entre 120 pacientes seropositivos ADVP, el 19% de los pacientes desarrolló LV. Posteriormente realizaron otro estudio en con un total de 217 pacientes infectados por VIH, observando LV en el 18,5% de los sujetos. Entre los pacientes con LV, el 27,5% eran asintomáticos, el 27,5% tenían LAG, el 32,5% tenían CRS y el 1,25% SIDA. La LV apareció en el 17,5% del grupo UDVP. 34

38 En ninguno de los 37 pacientes hemofílicos con deficiencia del factor VIII o IX que estudiaron Bolski y cols. 66 (1988) se observó LV. Se obtuvo una baja prevalencia (4%) en el estudio que realizaron en 1988 Roberts y cols. 67 entre 84 pacientes con SIDA. Un estudio realizado por Porter y cols. 68 en 1989 entre 44 pacientes británicos infectados por VIH reveló que el 15% de los pacientes presentaban LV. Reichart y cols. 86 realizaron un estudio en el que el 71,6% de los 373 pacientes VIH positivos que examinaron eran homosexuales y observaron una prevalencia de LV del 25,4%. En otro trabajo realizado en 1989 por Melnick y cols. 58 se estudiaron 803 varones homosexuales (19% seropositivos), obteniendo una prevalencia de LV del 12,8% entre los sujetos seropositivos y del 1% entre los seronegativos. En 1990 Tukutuku y cols. 70 realizaron un estudio en un hospital de Zaire entre 83 pacientes heterosexuales con SIDA, de los cuales el 11% desarrolló LV. En un estudio que realizaron Schiodt y cols. 72 en Tanzania en 1990, en el cual el 33% de los 186 pacientes eran seropositivos, se observó la presencia de LV en el 36% de los pacientes con SIDA y en el 11% del total. Moniaci y cols 73 observaron entre 737 pacientes VIH seropositivos una prevalencia de LV del 9,9%. Ramirez y cols. 74 estudiaron 125 pacientes mexicanos infectados por VIH, observando LV en el 43,2% de los casos. En 1991 Laskaris y cols. 75 en el estudio que realizaron entre 160 pacientes griegos encontraron que el 17% de los 76 pacientes seropositivos asintomáticos y el 36% y el 21% de los pacientes con CRS y SIDA había desarrollado LV. En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols en 1996, la leucoplasia vellosa aparecía en el 16,16% de los enfermos estudiados, su aparición era proporcional a las cifras de linfocitos CD4. En los enfermos incluidos en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), aparecía en el 3,10%, en los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre 35

39 mm 3) aparece la leucoplasia vellosa en un 4,90% de los enfermos y en los enfermos de Grado 3 (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), en el 33,33% de los enfermos de este grupo. En un trabajo posterior, estos autores al estudiar una muestra de enfermos con valores de CD4 inferiores a 200/mm3 78, observaron un aumento de la prevalencia de la leucoplasia vellosa, apareciendo en el 37,30% de los enfermos de este estudio. En otro trabajo de estos autores, sobre una muestra de 510 enfermos, la prevalencia de la leucoplasia vellosa era del 12,54%. Relacionandola con las cifras de CD4, los autores hacen sólo dos grupos, pacientes con cifras inferiores a 500 linfocitos CD4 y enfermos con valores de CD4 superiores a 500; en el grupo de enfermos con cifras de CD4 superiores a 500, la leucoplasia vellosa aparece en una proporción del 1,64% (corresponden estos resultados a enfermos incluidos en el grupo 1). En el apartado que integra los dos grupos restantes, es decir, enfermos con valores de CD4 inferiores a 499 mm, la leucoplasia vellosa aparece en una proporción del 22,47% de los enfermos incluidos en este grupo 80. Entre el colectivo homosexual, Ceballos y cols. 81, encuentran una prevalencia de leucoplasia vellosa del 39,25%. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, en enfermos con seis meses de medicación, encontraron leucoplasia vellosa en una proporción del 18,60% de los enfermos. Los pacientes incluidos en el en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3) no encontraron ningún caso, en los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre /mm3 ) aparecía en un 17,64% de los enfermos de este grupo, en los enfermos de Grado 3, (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), la leucoplasia vellosa aparecía en el 27,77% de los enfermos de este grupo. Valoraban también los autores en este trabajo la posible importancia de la carga viral en la aparición de las lesiones, o su posible influencia en la evolución de las mismas. Hacen los autores dos grandes grupos, uno de enfermos con carga viral menor de copias/mm3 y otro de enfermos con carga viral superior a copias/mm3. En los pacientes con carga viral inferior a copias/mm3, la 36

40 leucoplasia vellosa aparecía en un 11,11%, en los enfermos con carga viral superior a copias/mm3, aparecía en el 31,25% de los enfermos de este grupo. ENFERMEDAD PERIODONTAL Encontramos en este apartado: a) una gingivitis que puede manifestarse por lesiones ulcerativas necróticas y/o eritema; b) molestias y dolor; c) necrosis ósea alveolar, y d) una recesión gingival y resorción ósea rápidas y progresivas (61). La invasión de las estructuras periodontales crea una oportunidad para la afectación precoz en aquellos pacientes que desconocen su estado en cuanto al VIH, pero plantea también un difícil problema de tratamiento. El problema implica los riesgos para el cirujano, el tiempo y coste del tratamiento, la imposibilidad de predecir la respuesta y la recidiva o progresión de la enfermedad 88. Con relación a la etiología, la mayoría de los estudios se han enfocado hacia la flora microbiana oral y subgingival. Según Silverman 88 hay una firme indicación de alteraciones de la flora oral, por ejemplo un aumento de los anaerobios Gram negativos subgingivales, y la presencia de especies de Cándida. Hay también indicaciones de que ciertas alteraciones de los componentes de la saliva, tales como las enzimas antimicrobianas y las inmunoglobulinas, pueden desempeñar un papel en el control de la flora y de las placas. En cualquier caso las enfermedades gingivales y las periodontales asociadas al VIH, parecen estar relacionadas con la inmunosupresión global progresiva del huésped. Una mala higiene oral y dental complican incuestionablemente el problema. Los criterios de diagnóstico 57 son: -Eritema gingival lineal: Criterio de presunción: Banda marcada, roja intensa a lo largo del margen gingival. La amplitud del eritema es desproporcionadamente intensa para la amplitud de la placa que se observa. No presenta ulceración y no hay bolsa o pérdida de unión. Criterio definitivo: Este es hasta el momento un diagnóstico clínico sin criterio definitivo. Sin embargo, un rasgo de la lesión es que no responde bien a las medidas de 37

41 higiene oral, y a la remoción de la placa dental y del cálculo. La microbiología de esta lesión no está definida y queda por establecerse si las especies de Cándida están involucradas en la etiología. -Gingivitis (ulcerativa) necrotizante: Criterio de presunción: Destrucción de una o más papilas interdentales. En el estadío agudo de este proceso puede verse ulceración, necrosis y escara con propensión a la hemorragia y fetor característico. Criterio definitivo: Es un diagnóstico clínico sin criterio definitivo. -Periodontitis (ulcerativa) necrotizante: Criterio de presunción: Periodontitis por pérdida de tejido blando como resultado de la ulceración o necrosis. Puede verse exposición, destrucción o secuestro óseo y pueden perderse dientes. El dolor puede ser un rasgo prominente. Criterio definitivo: Este es un diagnóstico clínico sin criterio definitivo. La destrucción tisular puede extenderse a lo largo de la unión mucogingival. Es una enfermedad crónica que puede verse con ulceración durante una fase activa y sin ulceración durante una fase menos activa. Usualmente hay una rápida pérdida de unión, pero la bolsa puede ser mínima debido a la pérdida simultánea de tejido blando y duro. Un estudio realizado en 1988 por Roberts y cols. 67 en el que se analizaron las manifestaciones orales de 84 pacientes con SIDA, reveló una alta incidencia de gingivitis generalizada (51%) y de periodontitis avanzada (23%). Schulten y cols. 69 examinaron 75 pacientes holandeses infectados por VIH, observando una prevalencia de la enfermedad periodontal del 16%. Bolski y cols. 66 realizaron un estudio entre 37 pacientes hemofílicos con déficit del factor VIII y IX, de los cuales más del 80% eran seropositivos. En uno de los pacientes hemofílicos seropositivo con déficit del factor VIII se observó una gingivitis severa. En 1989 Porter y cols. 68 analizaron las manifestaciones orales de un grupo de 44 pacientes británicos infectados por VIH, encontrando gingivitis (ulcerativa) necrotizante 38

42 y periodontitis (ulcerativa) necrotizante en el 11,3% de los casos. Menick y cols. 58 examinaron 803 varones homosexuales de los cuales el 19% eran seropositivos. Se observó enfermedad periodontal en el 5% de los seropositivos y en el 0,8% de los seronegativos y gingivitis ulcerativa necrotizante aguda en el 4,3% de los seropositivos y en el 1,8% de los seronegativos. En 1990 Tukutuku y cols. 70 realizaron un estudio entre 83 heterosexuales con SIDA en un hospital de Zaire, observando una prevalencia de gingivitis necrotizante del 16% y de periodontitis agresiva del 17%. Barone y cols. 71 estudiaron 217 pacientes infectados por VIH, de los cuales el 65% eran ADVP. Se observó gingivitis y signos de enfermedad periodontal en algunos de ellos, pero debido a su mala higiene oral no se clasificó como periodontitis asociada a VIH. En 1991 Laskaris y cols. 75 realizaron un estudio entre 160 pacientes griegos infectados por VIH, observando gingivitis necrotizante VIH en el 11% de los casos, gingivitis VIH en el 4% y periodontitis el 19%. En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols en 1996, las lesiones periodontales aparecían en el 78,28% de los enfermos estudiados, su aparición estaba relacionada con las cifras de linfocitos CD4. En los enfermos incluidos en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), aparecían en el 50,88%, dentro de ellos, la gingivitis aparecía en el 34,88%, la periodontitis en un 11,62% y el GUNA, en un 3,87%. En los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre mm 3) aparecen las lesiones peridontales en un 86,27% de los enfermos, en estos, las gingivitis aparecían en el 54,90%, las periodontitis que estaban presentes en el 30,39% de los enfermos, y el GUNA se encontraban en un 0,98%. En los enfermos de Grado 3 (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), las lesiones periodontales aparecían en el 95,15% de los enfermos. Las gingivitis la encontraban en el 53,93%, las periodontitis en el 30,12%, la GUNA en el 7,87% de los enfermos, y el eritema lineal gingival en el 1,21%. En un trabajo posterior, estos autores al estudiar una muestra de enfermos con valores de CD4 inferiores a 200/mm3 78, observaron una prevalencia de las lesiones 39

43 periodontales del 90,47% de los enfermos de este estudio. En otro trabajo de estos autores, sobre una muestra de 510 enfermos, la prevalencia de las lesiones periodontales era del 67,45%. Relacionandolas con las cifras de CD4, los autores hacen sólo dos grupos, apcientes con cifras inferiores a 500 linfocitos CD4 y enfermos con valores de CD4 superiores a 500; en el grupo de enfermos con cifras de CD4 superiores a 500, las lesiones periodontales aparecen en una proporción del 40,74% (corresponden estos resultados a enfermos incluidos en el grupo 1), dentro de estos, las gingivitis aparecen en una proporción del 32,51% de los enfermos de este grupo, las periodontitis en el 6,17% y la GUNA, en un 2,06%, no encontraron nigún caso de eritema lineal gingival. En el apartado que integra los dos grupos restantes, es decir, enfermos con valores de CD4 inferiores a 499 mm, las lesiones periodontales aparecen en una proporción del 91,76% de los enfermos incluidos en este grupo, dentro de ellos, las gingivitis aparece en el 54,30%, las periodontitis en el 31,46%, la GUNA en el 5,24% y el eritema lineal gingival, en el 0,74% de los enfermos de este grupo 80. Entre el colectivo homosexual, Ceballos y cols. 81, encuentran una prevalencia de las lesiones periodontales del 54,20%. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, en enfermos con seis meses de medicación, encontraron las lesiones periodontales en una proporción del 36,04 de los enfermos. Los pacientes incluidos en el en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), presentaban una prevalencia de lesiones periodontales del 31,25%,de las cuales, la gingivitis aparecía en una proporción del 31,25%, no encontrando en este grupo ningún caso de periodontitis; en los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre mm ) aparecían en un 29,41% de los enfermos de este grupo, estando las gingivitis en una proporción del 20,58%, y las periodontitis en una proporción del 5,88%; en los enfermos de Grado 3, (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), las lesiones periodontales aparecían en el 47,22% de los enfermos de este grupo, la gingivitis la encontraban en una proporción del 27,77% y las periodontitis en el 19,44% de los enfermos de este grupo. No encontraron los autores en este trabajo ningún eritema lineal gingival, ni ningún caso de GUNA. Valoraban también los autores en este trabajo la posible importancia de la carga viral en la aparición de las lesiones, o su posible influencia en la evolución de las 40

44 mismas. Hacen los autores dos grandes grupos, uno de enfermos con varga viral menor de copias/mm3 y otro de enfermos con carga viral superior a copias/mm3. En los pacientes con carga viral inferior a copias/mm3, las lesiones periodontales aparecían en el 29,62%, dentro de este grupo, las gingivitis las encontraban en el 20,37%, y las periodontitis en el 9,25%; en los enfermos con carga viral superior a copias/mm3, aparecían en el 46,87% de los enfermos de este grupo, encontrando las gingivitis en una proporción del 34,37% y las periodontitis en el 12,5%. SARCOMA DE KAPOSI Como refieren Abemayor y cols. 89, Lozada y cols. 90 y Rosenberg y cols. 91, el sarcoma de Kaposi es la neoplasia más comúnmente asociada con el SIDA y es oral y perioral en el 50% o más de los pacientes con afectación mucocutánea. La frecuencia es mayor en varones homosexuales y bisexuales que en otros grupos de riesgo de la infección por VIH. Según Scully y cols. 60 el hallazgo de SK en la cavidad oral de un hombre joven que no está recibiendo tratamiento inmunosupresor es en la actualidad virtualmente patognomónico de SIDA. Este tumor es muy propenso a afectar la cavidad oral, siendo el paladar duro la localización más común, aunque el SK pueden aparecer en cualquier superficie mucosa. En un estudio realizado por Ficarra y cols. 92 en 1988 entre 134 hombres homosexuales y bisexuales con SK, la localización más frecuente fue el paladar (95%) seguida por la encía (23%). En otro estudio realizado en Nueva York por Lumerman y cols. 93 entre 23 hombres homosexuales y bisexuales con SK, se vio que 16 de ellos desarrollaron SK oral como primer signo del SIDA. En 1990 la CDC hace la primera propuesta acerca de la posibilidad de que el SK pudiera ser una enfermedad de transmisión sexual. Se basaron en que los sujetos con SIDA tiene 20,000 veces más probabilidades de riesgo de padecer SK, que la población general, y 3,000 veces más riesgo comparados contra otras poblaciones inmunodeprimidas. Sin embargo en ese momento se descartó la vía fecal/oral, sugiriendo una probable relación (no explicada) con el uso de nitrito de amilo entre homosexuales 94,95. Actualmente entre la población homosexual y bisexual, el SK ha 41

45 sido asociado con prácticas sexuales involucrando: contacto oro-anales/fecal, con alto número de parejas sexuales y con historia previa de haber padecido enfermedades de transmisión sexual 96. Todas estas características sugerían que un agente potencialmente transmisible sexualmente era la causa del Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA y que el comportamiento o la actividad sexual podían jugar un papel muy importante. El VHH-8 es descrito por primera vez por Chang en Miembro de la familia herpesvirus, subfamilia Gammaherpesvirinae. Genero rhabdinovirus cuyo nombre formal es VHH-8. El HHV-8 es similar al virus del Epstein-Barr, ambos son B- linfotróficos, preferentemente infectan linfocitos B CD19+ y tienen ciclos de vida latente y lítica en linfocitos B, además las proteínas del HHV-8 corresponden a las proteínas de la cápside mayor del herpes samiri y del VEB. El VHH-8 parece ser un agente infeccioso que se transmite independientemente del VIH y que ha sido identificado en varones, mujeres y niños con SK, ya sea en presencia o ausencia de infección por VIH. Como otros miembros de la familia herpes se puede mantener en vida latente, siendo el tejido linfoide el reservorio para tal fin, que puede reactivarse cuando cuadros de inmunosupresión se presentan. Otros reservorios en sujetos inmunocompetentes son el tracto urogenital del varón, próstata (44%); semen (91%). Estos datos fueron obtenidos de sujetos VIH+, sin SK, por lo que se apoya la idea de que el VHH-8 pueda ser transmitido por vía sexual. Es posible que exista transmisión no-sexual de VHH-8. Especimenes fecales han sido negativos a la presencia HHV El VHH-8 fue detectado en la saliva del 70% de sujetos con SK, y en el I5% de sujetos homosexuales/bisexuales VIH+. No existe una explicación acerca del origen del HHV-8 en saliva, una fuente puede ser el mismo tumor, pero existen sujetos HIV+ sin Sarcoma de Kaposi en los cuales se ha aislado HHV-8 en su saliva, aunque se desconoce sí la cantidad de inoculo en saliva pueda ser suficiente para la transmisión de la infección. Se han propuesto varias rutas de transmisión: suero, células mononucleares de sangre periférica, fluido bronquial, semen, saliva en personas con SK. 98,99,100,101,102 Los criterios de diagnóstico 57 son: Criterio de presunción: Una o más máculas o tumefacciones eritematosas, un poco azuladas o violáceas, con o sin ulceración. Se observa predominantemente en paladar o encía. 42

46 Criterio definitivo: Aspecto histológico característico en biopsia. En 1988 Roberts y cols. 67 realizaron un estudio entre 84 pacientes con SIDA, en el cual se obtuvo una alta prevalencia del SK (38%). Schulten y cols. 69 examinaron 75 pacientes holandeses infectados por VIH, hallando SK oral en el 4% de los casos. En 1989 Porter y cols. 68 analizaron las manifestaciones orofaciales de 44 pacientes británicos seropositivos, observando un solo caso de SK. En 1990 Tukutuku y cols. 70 realizaron un estudio en un hospital de Zaire entre 83 heterosexuales con SIDA, en el que el 12% de los pacientes presentaban SK. Barone y cols. 71 estudiaron la prevalencia de las manifestaciones orales de 212 pacientes infectados por el VIH, (65% ADVP) hallando SK oral en el 2,7% de los casos. Schiodt y cols. 72 encontraron una prevalencia de SK de solo el 1% en un estudio realizado en Tanzania en En el estudio que realizaron Moniaci y cols. 73 entre 737 pacientes seropositivos, observaron que el 1,6% había desarrollado SK oral. Ramírez y cols. 74 realizaron un estudio en México entre 125 seropositivos, obteniendo una frecuencia para el SK oral del 3,2%. Feigal y cols. 59 realizaron un estudio durante tres años sobre 737 pacientes infectados por VIH, comprobando que el 1,5% presentaba sarcoma de Kaposi en la cavidad oral. En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols en 1996, el sarcoma de Kaposi aparecía en el 2,27% de los enfermos estudiados, su aparición estaba relacionada con las cifras de linfocitos CD4. En los enfermos incluidos en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), no aparecía ningún caso. En los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre mm 3) aparece en el 0,98% de los enfermos de este grupo. En los enfermos de Grado 3 (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), el sarcoma de Kaposi aparecía en el 5,45% de los enfermos. 43

47 En un trabajo posterior, estos autores al estudiar una muestra de enfermos con valores de CD4 inferiores a 200/mm3 78, observaron una prevalencia del sarcoma de Kaposi del 4,76% de los enfermos de este estudio. En otro trabajo de estos autores, sobre una muestra de 510 enfermos, la prevalencia del sarcoma de Kaposi era del 1,76%. Relacionandolas con las cifras de CD4, los autores hacen sólo dos grupos, pacientes con cifras inferiores a 500 linfocitos CD4 y enfermos con valores de CD4 superiores a 500; en el grupo de enfermos con cifras de CD4 superiores a 500, no aparece ningún enfermo con sarcoma de Kaposi. En el apartado que integra los dos grupos restantes, es decir, enfermos con valores de CD4 inferiores a 499 mm, el sarcoma de Kaposi aparece en una proporción del 3,37% de los enfermos incluidos en este grupo 80. Entre el colectivo homosexual, Ceballos y cols. 81, encuentran una prevalencia del sarcoma de Kaposi del 6,54%. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, en enfermos con seis meses de medicación, no encontraron ningún caso de sarcoma de Kaposi. LINFOMA NO HODGKIN Es una complicación reconocida pero poco común de la infección por VIH, presentándose típicamente como una masa tumoral que progresa rápidamente 60. El curso clínico del linfoma no Hodgkin (LNH) en el SIDA es atípico, agresivo, con una alta tendencia a afectar múltiples órganos. La progresión es usualmente rápida y el pronóstico es pobre a pesar del tratamiento 103. Solo una pequeña proporción (4-5%) de LNH aparece en la cavidad oral de los VIH (+) 104,105. Estudios epidemiológicos han demostrado un aumento de la incidencia de LNH entre homosexuales y entre otros grupos de riesgo para el VIH, particularmente entre los años. La incidencia de LNH fuera de este grupo de edad permanece estacionaria

48 Según Levine y cols. 107 y Loureiro y cols. 108 entre el 4 y 10% de los pacientes afectados por el SIDA desarrollarán LNH. En el 33-57% el diagnóstico de SIDA ha sido establecido, 17-37% CRS, pero en el 16-46% de los casos el LNH es la primera manifestación de la infección por VIH 109,110,111, Colmenero y cols. 103 diagnosticaron 6 pacientes ADVP infectados por VIH, en los cuales el LNH fue la primera manifestación de la enfermedad. Los criterios de diagnóstico 57 son: Criterio de presunción : Tumefacción firme, elástica, a menudo algo rojiza o purpúrea con o sin ulceración. La encía, la mucosa palatina y las fauces son sitios de predilección. Criterio definitivo: Aspecto histológico característico en biopsia, ayudado mediante apropiadas investigaciones inmunicitoquímicas o biológico moleculares. En el estudio que realizaron Laskaris y cols. 75 en 1991 entre 160 pacientes griegos infectados por VIH, la prevalencia de LNH encontrada fue del 1%. En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols en 1996, el linfoma no-hodgkin, aparecía en el 0,25% de los enfermos, el único caso estudiado pertenecía en un enfermo en Grado3. En trabajos posteriores, estos autores 78,79,80,81 observaron valores mínimos de este proceso. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, en enfermos con seis meses de medicación, no encontraron los autores ningún caso de linfoma no Hodgkin. OTRAS LESIONES: La aftosis oral, recidivante o no, es una patología particularmente molesta y muy difícil de tratar. Se han descrito casos del tipo menor, herpetiforme y mayor. Las 45

49 úlceras tipo mayor son las más comunes y están presentes en los pacientes con mayor inmunodepresión 112,113. Las Infecciones herpéticas por el virus herpes simple pueden adoptar diferentes patrones clínicos desde cuadros graves de gingivoestomatitis primaria, a ulceraciones muy dolorosas o simplemente recurrencias labiales o intrabucales persistentes. La aparición de un herpes zóster demuestra una inmunodepresión muy importante en estos pacientes y suele tener un mal pronóstico en general 114. Ninguno de los pacientes hemofílicos infectados por VIH que estudiaron Bolski y cols. 83 en 1988 presentó herpes. En 1989 Porter y cols. 68 estudiaron 44 pacientes británicos seropositivos encontrando herpes simple en el 6,8% de los casos. En el estudio que realizaron Tukutuku y cols. 70 en 1990 en un hospital de Zaire, observaron que de los 83 pacientes con SIDA el 4% había desarrollado estomatitis herpética. Barone y cols. 71 estudiaron la prevalencia de las manifestaciones orales en 217 pacientes infectados por VIH, de los cuales el 1,3% reveló herpes simple. En el estudio que realizaron Schiodt y cols. 72 en Tanzania la prevalencia de estomatitis herpética fue del 0,5%. Laskaris y cols. 75 realizaron en 1991 un estudio entre 160 pacientes griegos infectados por VIH, observando herpes simple en el 3% de los casos y herpes zóster en el 1%. En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols en 1996, las lesiones herpéticas aparecían en el 5,30% de los enfermos estudiados, su aparición estaba relacionada con las cifras de linfocitos CD4. En los enfermos incluidos en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), aparecían en el 1,55. En los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre mm 3) aparecen las lesiones herpéticas en un 0,98% de los enfermos,. En los enfermos de Grado 3 (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), las lesiones herpéticas aparecían en el 10,90% de los enfermos. 46

50 En un trabajo posterior, estos autores al estudiar una muestra de enfermos con valores de CD4 inferiores a 200/mm3 78, observaron una prevalencia de las lesiones herpéticas del 14,28 de los enfermos de este estudio. En otro trabajo de estos autores, sobre una muestra de 510 enfermos, la prevalencia de las lesiones herpéticas era del 4,71%. Relacionandolas con las cifras de CD4, los autores hacen sólo dos grupos, apcientes con cifras inferiores a 500 linfocitos CD4 y enfermos con valores de CD4 superiores a 500; en el grupo de enfermos con cifras de CD4 superiores a 500, las lesiones herpéticas aparecen en una proporción del 1,23% (corresponden estos resultados a enfermos incluidos en el grupo 1). En el apartado que integra los dos grupos restantes, es decir, enfermos con valores de CD4 inferiores a 499 mm, las lesiones herpéticas aparecen en una proporción del 7,11% de los enfermos incluidos en este grupo 83 Entre el colectivo homosexual, Ceballos y cols. 84, encuentran una prevalencia de las lesiones herpéticas del 11,21%. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, en enfermos con seis meses de medicación, encontraron las lesiones herpéticas en una proporción del 3,48% de los enfermos. Los pacientes incluidos en el en el Grado 1 (enfermos con más de 500 linfocitos CD4/mm3), presentaban una prevalencia de lesiones herpéticas del 6,25%, en los enfermos de Grado 2 (enfermos con cifras de CD4 entre /mm3) no apareció ningún caso, en los enfermos de Grado 3, (cifras de CD4 por debajo de 200/mm3), las lesiones herpéticas aparecían en el 5,55% de los enfermos de este grupo, Valoraban también los autores en este trabajo la posible importancia de la carga viral en la aparición de las lesiones, o su posible influencia en la evolución de las mismas. Hacen los autores dos grandes grupos, uno de enfermos con varga viral menor de copias/mm3 y otro de enfermos con carga viral superior a copias/mm3. En los pacientes con carga viral inferior a copias/mm3, las lesiones herpéticas aparecían en el 1,85%, en los enfermos con carga viral superior a copias/mm3, aparecían en el 6,25% de los enfermos de este grupo. En 1988 Bolski y cols. 66 estudiaron 37 pacientes hemofílicos, observando 47

51 ulceraciones aftosas en uno de los seropositivos que presentaba déficit del factor VIII de la coagulación. En el estudio que realizaron Roberts y cols. 67 entre 84 pacientes con SIDA se halló una prevalencia de estomatitis aftosa del 2%. Melnick y cols. 58 en 1989 analizaron 803 varones homosexuales de los cuales el 19% eran seropositivos, encontrando estomatitis aftosa en el 2,1% de los mismos. Tukutuku y cols. 70 realizaron un trabajo en 1990 en un hospital de Zaire, en el que estudiaron las manifestaciones orales de 83 heterosexuales con SIDA, observando que el 12% de los pacientes había desarrollado aftas. 2,9%. Moniaci y cols. 73 estudiaron 737 pacientes seropositivos, observando aftas en el En 1991 Laskaris y cols. 75 entre 160 pacientes griegos observaron aftas en el 4% de los casos estudiados. En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols en 1996, la aftosis oral recidivante aparecía en el 1,01% de los enfermos estudiados, teniendo todos los enfermos unos valores de CD4, inferiores de 200/mm3. En un trabajo posterior, estos autores al estudiar una muestra de enfermos con valores de CD4 inferiores a 200/mm3 78, no observaron estas lesiones en ninguno de los enfermos estudiados. En otro trabajo de estos autores, sobre una muestra de 510 enfermos, la prevalencia de la aftosis oral recidivante era del 0,98%. Relacionandolas con las cifras de CD4, los autores hacen sólo dos grupos, pacientes con cifras inferiores a 500 linfocitos CD4 y enfermos con valores de CD4 superiores a 500; en el grupo de enfermos con cifras de CD4 superiores a 500, la atosis oral recidivante aparecen en una proporción del 0,41% (corresponden estos resultados a enfermos incluidos en el grupo 1. En el apartado que integra los dos grupos restantes, es decir, enfermos con valores de CD4 inferiores a 499 mm, la atosis oral recidivante aparece en una proporción del 1,49% de los enfermos incluidos en este grupo 80. Entre el colectivo homosexual, Ceballos y cols. 81, encuentran una prevalencia de la 48

52 aftosis oral recidivante del 2,80%. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, en enfermos con seis meses de medicación, encontraron la aftosis oral recidivante en una proporción del 2,32 de los enfermos, todos ellos incluidos en el grado 3. Valoraban también los autores en este trabajo la posible importancia de la carga viral en la aparición de las lesiones, o su posible influencia en la evolución de las mismas. Hacen los autores dos grandes grupos, uno de enfermos con varga viral menor de copias/mm3 y otro de enfermos con carga viral superior a copias/mm3. En los pacientes con carga viral inferior a copias/mm3, no aparecía ninguna lesión aftosa; en los enfermos con carga viral superior a copias/mm3, aparecían en el 3,12% de los enfermos de este grupo. Los criterios de diagnóstico de la Ulceración NOS (no especificada de otro modo) son: Criterio de presunción: Ulceración con predilección hacia la faringe y el paladar que no se corresponde con ninguno de los modelos de Estomatitis aftosa recurrente (EAR) Criterio definitivo: Rasgos histológicos de ulceración no específica. Faltan cultivos de virus o bacterias para identificar un agente etiológico específico 57. En el estudio que realizaron Schiodt y cols. 72 en 1990 en Tanzania el 1% de los pacientes presentaba ulceraciones no específicas. Laskaris y cols. 75 en 1991 examinaron 160 pacientes griegos seropositivos, encontrando ulceraciones atípicas en el 4% de los casos. En un posterior estudio realizado en 1992, analizaron las ulceraciones de etiología desconocida, obteniendo una prevalencia del 0,6%. Fiegal y cols. 59 realizaron un estudio durante un período de tres años sobre varones homosexuales y bisexuales infectados por VIH, observando ulceras orales en el 1,9% de los casos. 49

53 En el trabajo de referencia de las lesiones orales asociadas al sida, en España, que publicó Ceballos y cols en 1996, las ulceraciones NOS, aparecían en una proporción del 0,25% de los enfermos estudiados. En un trabajo posterior, estos autores al estudiar una muestra de enfermos con valores de CD4 inferiores a 200/mm3 78, observaron una prevalencia de las ulceraciones NOS del 0,79% de los enfermos de este estudio. En otro trabajo de estos autores, sobre una muestra de 510 enfermos, la prevalencia de las ulceraciones NOS era del 0,19% 80. Entre el colectivo homosexual, Ceballos y cols. 81, no encontraron ninguna ulceración de etiología desconocida. En un trabajo piloto, publicado por estos autores en sobre la posible influencia de la aplicación de la terapia antiretroviral altamente activa en la aparición de las lesiones orales, tampoco encontraron los autores ninguna ulceración de etiología desconocida. Las enfermedades de las glándulas salivares se han relacionado con la actuación del citomegalovirus, produciendo un aumento uni o bilateral de la glándula parótida, que tiene como consecuencia la aparición de xerostomía. La saliva, tanto cualitativa como cuantitativamente es diferente entre el colectivo de drogadictos ya sean o no seropositivos. El drogadicto seropositivo tienen una saliva mas espesa y un test de Alban mucho más positivo que el drogadicto no seropositivo. La composición de la saliva en el sujeto con sida establecido, muestra un aumento del Na, que casi triplica su valor frente al grupo control estudiado por los autores 114,115. El aumento del tamaño de la glándula parótida, ha sido una lesión de aparición tardía en nuestro país, representa el 2,32% de las lesiones, y es debida a un infiltrado linfocitario benigno inespecífico de la misma, asociado a veces, a nódulos intraglandulares. La xerostomía aparecía en nuestro país en una proporción que oscila entre el 70% y el 15,58%, responsable en gran medida, de la aparición de ciertas lesiones orales, como son las lesiones periodontales y las candidasis que presentan estos enfermos. Con la aplicación de la medicación antirretroviral altamente activa, Ceballos y cols, en el trabajo piloto y en comunicaciones posteriores, describieron una disminución de la 50

54 xerostomía, acompañada en algunos casos, de un aumento del tamaño de las glándulas parótidas, debido a un infiltrado graso de origen yatrogénico 82,114,115, MEDICACIÓN ANTIRRETROVIRAL La utilización de la medicación antiretroviral, en los enfermos de SIDA, esta condicionada por dos factores: 1º) La permanencia del virus dentro las células huesped por un periodo de tiempo indefinido y, 2º) la infección precoz del SNC. Por ello, el tratamiento de la infección por el VIH, se encamina hacia dos objetivos fundamentales: 1º) Lograr la supresión de la replicación viral, para conseguir eliminar sus efectos nocivos sobre los sistemas inmune y nervioso. 2º) Restaurar la función inmunológica perdida. La eficacia de los tratamientos se puede constatar por el descenso de la carga viral en los enfermos. En la actualidad se pueden conseguir fuertes descensos de la carga viral y más duraderos, con la asociación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de los nucleósidos y, un inhibidor de la proteasa del VIH, alcanzando con esta combinación muchos pacientes valores indetectables de carga viral 117,118,119. Los INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA, análogos de los nucleósidos, son una familia de compuestos derivados de las bases purínicas o pirimidínicas, que se incorcorporan a la cadena del ADN célular en división, o en el caso de replicación vírica, a la cadena del ácido nucléico correspondiente. Para poder ejercer su acción, deben ser fosforilados en el citoplasma celular. Estos productos deben ser metabolizados en el interior de las células diana, y dado que las enzimas responsables de esta fosforilación anabólica pueden ser variables según los tipos de células, podrán ser protegidas frente a la infección por el VIH las siguientes lineas celulares: las células B, previamente infectadas por el VEB, y las células monunucleares con riesgo de ser infectadas por el VIH 120,121. Los inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de los nucleósidos son: ZIDOVUDINA (ZDV) DIDANOSINA (ddl) 51

55 ZALCITABINA (ddc) STAVUDINA (d4t) LAMIVUDINA (3TC) ALOVUDINA (FLT) ZIDOVUDINA (ZVD, RETROVIR).- El primer ensayo clínico de la ZVD en pacientes en fases avanzadas de la enfermedad, se realizó en Se comprobó una mayor supervivencia de los sujetos tratados frente al grupo control, con ganancia de peso, disminución de la frecuencia y severidad de las infecciones oportunistas, recuperación de las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada, mejoría del estado general, de los valores de CD4, de la función neurológica, y de la tasa de antigenemia p24, con retraso de la aparición del VIH en los cultivos 122,123. Pero se comprobó que la utilización de este fármaco, aunque mejoraba la supervivencia y reducía la gravedad de las infecciones oportunistas y de los trastornos neurológicos, no restauraba el daño inmunológico 124,125,126. DIDANOSINA (ddi, VIDEX).- Es un producto secundario a la desaminación de la didesoxiadenosina (dda). Una vez en el interior de las células, es convertida en trifosfato de dda, que es el metabolito activo del ddi, el cual actúa sobre la transcriptasa inversa vírica 127. Presenta actividad frente a las célulast y frente a los macrófagos, es menos activa que la ZVD. Produce un aumento en el recuento de los CD4 y una disminución en la antigenemia p24, aunque no produce negativización en el cultivo del VIH, asi como un aumento del peso corporal y del estado general del paciente. ZALCITABINA (ddc, HIVID).- Actúa como finalizador de la cadena proviral y un inhibidor muy activo de la transcriptasa inversa. Fué el primer anriretroviral aceptado por la FDA para uso combinado con la ZDV, en pacientes con recuentos de CD4 inferiores a 300/mm3. El ddc disminuye la antigenemia p24 circulante y produce un aumento durante las primeras 8-12 semanas del nivel de linfocitos CD4. Clinicamente es bien tolerado por los enfermos, produce una mejoría del estado general y es menos tóxico si se alterna semanalmente con la ZDV. La combinación de estos dos fármacos tienen por objeto alcanzar un efecto sinérgico o al menos aditivo, ampliar el espectro de acción, reducir la 52

56 toxicidad a una situación aceptable al utilizar dosis inferiores de cada fármaco y evitar o 128, 129 retrasar la aparición de mutantes resistentes STAVUDINA(d4t).- Produce una elevación de las cifras basales de los CD4, una disminución de la antigenemia p24 y una disminución en el titulo viral a nivel de las células mononucleares periféricas 130. Su mecanismo de acción es similar a la de la ZVD. A nivel clínico se oberva un aumento de peso y una mejoría en el estado general del paciente. LAMIVUDINA (3TC).- Es un análogo de los didesoxinucleósidos derivados de la citosina, con potente actividad frente a diferentes cepas de VIH in vitro, como inhibidor de la transcriptasa inversa. Los estudios clínicos han demostrado que el 3TC produce un aumento de los linfocitos CD4 y una disminución del antigeno p24. Produce también un aumento del apetito y aumento del peso corporal, no produce toxicidad hematológica ni pancreatitis. El 3TC, presenta sinergia con los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, con la ZVD y con los inhibidores de las proteasas. Por ello, se ha propuesto la llamada medicacion antiretroviral altamente activa, que esa asociación del 3Tc, otro inhibidor de la transcriptasa inversa, generalmente, la ZVD y un inhibidor de la protesa 131, Los otros fármacos utilizados en esta asociación son los INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS.- En la segunda fase del ciclo replicativo, la proteasa viral cataliza la fragmentación de las proteinas viricas precursoras, las cuales formarán parte de los futuros viriones. Los medicamentos de este grupo actúan inhibiendo la enzima proteasa y por lo tanto el procesamiento de las proteinas del core t de la polimerasa viral, produciendo particulas no infecciosas con muy debil capacidad de replicación. La ventaja encontrada en estos productos es su potencial habilidad para inhibir la replicación viral en las células crónicamente infectadas y la diseminación de célula a célula, así como su capacidad de actuar tanto a nivel linfocitario como sobre los macrofagos infectados, que posiblemente constituyan el mayor reservorio de la infección por el VIH. Los inhibidores de las proteasas, actualmente en el mercado son: el SAQUINAVIR, RITONAVIR y el INDINAVIR. Su mecanismo de actuación consiste 53

57 en inhibir las proteinasas del VIH-1 y del VIH-2, bloqueando la escisión de las poliproteinasas gag y pol y la maduración del virus, originando viriones no infecciosos 132,

58 2. OBJETIVOS La Triple Terapia Altamente Activa ha supuesto un importantísimo avance en el tratamiento de los enfermos VIH+. La mortalidad de los enfermos con esta patología ha disminuido de forma espectacular y en la actualidad se observa una disminución en la morbilidad de estos pacientes La cavidad oral no escapa a este avance y ahora se observa un cambio en las lesiones que presentan estos pacientes Por ello el objetivo general de nuestro trabajo es el estudio de las lesiones micóticas orales asociadas al SIDA, en un periodo de 15 años, en una cohorte de pacientes con infección por VIH, lo que se concreta en los siguientes apartados: 1º) Conocer la incidencia de lesiones micóticas orales asociadas a la infección VIH, en una cohorte de pacientes después de 15 años de seguimiento 2º) Conocer la frecuencia de las lesiones orales micóticas en pacientes VIH (+) y sus diferentes tipos clínicos antes y después de la triple terapia altamente activa. 3º) Comprobar la posible relación entre los marcadores biológicos: niveles de linfocitos CD4 y carga viral, la presencia de las lesiones orales micóticas antes y después de la instauración del tratamiento 55

59 3. MATERIAL Y MÉTODOS SELECCIÓN DE LOS PACIENTES. Para recoger la muestra propusimos participar en el estudio a los pacientes con infección por VIH confirmada por ELISA y Western Blot que acudieron a la consulta externa de la Unidad de Enfermedades Infecciosas-VIH del Departamento de Medicina Interna del Hospital Regional "Carlos Haya" de Málaga, durante el periodo comprendido entre Junio de 1993 y Mayo de elegidos de forma aleatoria, en el que hubo dos periodos. Uno antes de la terapia antirretroviral de 1993 a 1996 y el segundo periodo después del tratamiento antirretroviral desde 1997 en adelante pero que estuviesen tomando medicación antirretroviral altamente activa, al menos con un año de anterioridad a ser estudiados por nosotros. PROTOCOLO DEL ESTUDIO Los datos de cada paciente se recogieron siguiendo el protocolo diseñado a tal efecto basándose en las recomendaciones de la OMS 57, si bien como ya hemos referido previamente, para las lesiones por Candida hemos retomado de la Clasificación de Holmstrup y Axell 62 las formas hiperplásicas y mixtas. El protocolo recoge: el número de historia clínica del paciente, los datos de filiación, la edad, el sexo, la práctica de riesgo para la infección por VIH; el consumo de tabaco, alcohol y drogas ilegales; el grupo o estadio de la clasificación del CDC de 1993, el recuento de linfocitos CD4 del paciente y la carga viral. Datos de filiación. Se recogieron los datos personales del paciente: nombre y apellidos, edad y sexo, número de historia clínica de la consulta, residencia habitual y fecha de la exploración. 56

60 Práctica de riesgo para infección VIH. Estos datos se recopilaron de la entrevista al paciente y de la historia clínica de los mismos. Se incluyeron en varios grupos: 1.- Usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP), pacientes que como práctica de riesgo presentaron el consumo intravenoso de drogas ilegales y haber compartido jeringuillas. 2.- Homosexual, varones que como única practica de riesgo manifestaron tener relaciones homosexuales (no protegidas). 3.- Heterosexual, pacientes que habían mantenido relaciones sexuales no protegidas con personas de otro sexo con infección por VIH. 4.- Hemoderivados. Los que habían recibido transfusiones sanguíneas contaminadas con VIH y hemofílicos que recibieron factor VIII contaminado. 5.- Desconocido, los pacientes no sabian cuan había sido la fuente de contagio. Recuento de linfocitos CD4. Se consideraron únicamente los recuentos de CD4 que tenía el paciente si la extracción se había realizado como máximo una semana antes de la exploración. Si se había hecho extracción para recuento de CD4 en un periodo superior a una semana, se le tomó una muestra de sangre para tal determinación en el momento de la entrevista. Para el recuento se utilizó la técnica de citometría de flujo (ORTHO), en laboratorio de la Sección de Inmunología del Hospital Regional de Málaga. Clasificación de los enfermos según las normas del CDC (1993). Los pacientes fueron clasificados por los médicos habituales del paciente dentro de las distintas categorías de la clasificación del CDC de

61 Todos se agruparon en tres categorías clínicas (1, 2 y 3) según la cifra de linfocitos CD4 en sangre periférica, no valorando las categorías clínicas A, B, C, de la clasificación de los CDC de 1993 para no hacer demasiados subgrupos. Categorías según las cifras de linfocitos CD4. Hemos clasificado a los pacientes en tres grados: Grado 1. Recuento de linfocitos CD4 mayor de 500/mm 3 o del 29 %. Grado 2. Recuento de linfocitos CD4 entre 200 y 500/mm 3 o entre 14 % y 29%. Grado 3. Recuento de linfocitos CD4 menor de 200/mm 3 o menor del 14%. Carga viral.- Al no haber una normativa clara sobre la clasificación de los enfermos, por la carga viral, hermos hecho tres grupos: Carga 1.- Enfermos con menos de 50 copias/mm3 (Indetectable). mm3. Carga 2.- Carga viral superor a 50 copias/mm3 e inferior a copias por Carga 3.- Carga viral superior a copias por mm3. Tanto los valores de los CD4, como de la carga viral, correspondian al momento de la exploración. EXAMEN ORAL. A todos los pacientes se les realizó una exhaustiva exploración odontológica para buscar las posibles lesiones orales y su localización, que fueron consignadas en el apartado correspondiente del protocolo clínico. Las posibles localizaciones eran: labios, encía, mucosa yugal/vestíbulos, suelo de boca, paladar y lengua. En cada una de las zonas estudiábamos: Labios: 58

62 Candidiasis: Eritematosa Pseudomembranosa Hiperplásica Mixta S/N S/N S/N S/N S/N Otras lesiones Encía: Candidiasis: Eritematosa Pseudomembranosa Hiperplásica Mixta S/N S/N S/N S/N S/N Otras lesiones Mucosa yugal / Vestíbulos: Candidiasis: Eritematosa Pseudomembranosa Hiperplásica Mixta S/N S/N S/N S/N S/N Lengua: 59

63 Candidiasis: Eritematosa Pseudomembranosa Hiperplásica Mixta S/N S/N S/N S/N S/N Otras lesiones Suelo de boca: Candidiasis: Eritematosa Pseudomembranosa Hiperplásica Mixta S/N S/N S/N S/N S/N Otras lesiones Paladar: Candidiasis: Eritematosa Pseudomembranosa Hiperplásica Mixta S/N S/N S/N S/N S/N Otras lesiones 60

64 ESTUDIO MICROBIOLÓGICO. En todos los pacientes procedimos de la siguiente forma: Toma de muestra con hisopo estéril de toda la cavidad bucal. Siembra de la muestra en medio ALBICANS ID (BioMérieux) Incubación en estufa a 37 0 C durante horas, pasadas las cuales realizábamos la lectura para comprobar si el cultivo era positivo o negativo, reflejando el resultado en el protocolo clínico. Si a las 48 horas en estufa no aparecían colonias, considerábamos negativo el cultivo. Los cultivos positivos que presentaban las colonias de COLOR AZUL, correspondían a la especie albicans y para aquellas colonias de otro color, se empleó el método comercial API-ATB ID 32 C (BioMérieux) para confirmar la especie 134 La identificación de la Candida dubliniensis se realizo siguiendo los criterios propuestos por Sullivan 135 con la técnica de inmufluorescencia indirecta descrita por Bikandi y colaboradores 136 Asimilación de fuentes de carbono mediante el sistema comercial API ATB ID 32 C. La prueba comercial API ATB ID 32 C (API-bioMérieux) es un método de identificación de levaduras. Consiste en una galería de plástico con 32 cúpulas que contienen los siguientes substratos carbonados deshidratados: sorbitol, D-xilosa, ribosa, glicerol, ramnosa, palatinosa, eritritol, melobiosa, glucuronato, melecitosa, gluconato, levulinato, glucosa, sorbosa, glucosamina, esculina, galactosa, actidíona, sacarosa, N- acetil-glucosamína, D-L-Iactato, L-arabinosa, celobiosa, rafinosa, maltosa, trehalosa, 2- ceto-gluconato, a-metil-d-glucósido, manitol, lactosa e inositol y, por último, una cúpula sin substrato como control negativo. 61

65 Para la preparación del inóculo de levaduras, se tomaba una pequeña cantidad de un cultivo de h en agar de Saboureaud y se suspendía en 2 ml de agua destilada estéril, ajustándose su concentración a una turbidez igual a 2 en la escala de McFarland con un densitómetro ATB 1550 (biomérieux). Posteriormente, se transferían 250 ml de esta suspensión a una ampolla del medio C que estaba compuesto por 5 g de sulfato de amonio, 0,31 g de fosfato monopotásico, 0,45 g de fosfato dipotásico, 0,92 g de fosfato disódico, 90.1 g de cloruro sódico, 0,05 g de cloruro cálcico, 0,2 g de sulfato de magnesio, 0,005 g de histidina, 0,02 g de triptófano, 0,02 g de metionina, 0,5 g de agar, 1 ml de solución de vitaminas, 10 ml de solución de oligoelementos y ml de agua destilada, ajustado a un ph final de 6,5 a 6,7. Seguidamente se inoculaba cada cúpula con 135 ml de la suspensión celular incluida en el medio C. Se cubría la galería con una tapa de plástico y se incubaba a 30ºC durante un tiempo mínimo de 48 h. Tras el período de incubación se realizaba la lectura de cada galería de un modo automático con el lector ATB 1520 (biomérieux), que buscaba la presencia de crecimiento en cada cúpula. El lector transmitía los datos a un ordenador que los interpretaba con el programa APILAB ID 32, e identificaba cada aislamiento, asignándole un código numérico de diez dígitos. TRATAMIENTO ESTADÍSTICO. Los datos fueron informatizados en un cuestionario, diseñado a tal efecto, en el programa SPSS para Windows versión 9.0. Se calculó la media y la desviación estándar de las variables cuantitativas. Se empleó la correlación de Pearson, el método de la Chi 2 y el test exacto de Fisher para la comparación de variables cualitativas, aceptando un intervalo de confianza del 95% (p< 0.05). 62

66 4. RESULTADOS DATOS DEMOGRAFICOS DE TODA LA POBLACIÓN ESTUDIADA Para este estudio se incorporaron todos aquellos pacientes, que aceptaron participar en el estudio y que acuden a la Consulta externa de enfermedades Infecciosas y de transmisión sexual del Hospital "Carlos Haya" de Málaga. Hemos estudiado una muestra de 1126 sujetos, todos seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana formada por 775 hombres (68.50%) y 351 mujeres (31.49%) de acuerdo a un análisis global. SEXO HOMBRES MUJERES TOTAL PACIENTES % % En los pacientes varones infectados por el VIH que hemos estudiado, el comportamiento de riesgo ADVP representó el mayor porcentaje de casos con un 44% de los casos. La segunda práctica son las relaciones homosexuales que representan el 38,2%, como tercera, la población que practica las relaciones heterosexuales 14,1% y por último la de origen desconocido con un 3.7% de los casos. GRUPO DE RIESGO HOMOSEXUAL ADVP HETEROSEXUAL DESCONOCIDO Total Pacientes % % % % 63

67 En mujeres la vía de contagio más común fue la población heterosexual con un 47.3%, seguido de la vía ADVP con un 46.4% y un 6.2% de los casos de origen desconocido. GRUPO DE RIESGO HETEROSEXUAL ADVP DESCONOCIDO Total Pacientes % % % Distribución por CD4 La categoría 1 pacientes VIH+ asintomáticos con CD4 > 500 cels/mm 3, la integraban 300 pacientes 26.65%, de los cuales 208 (26.8%) eran hombres y 92 (26.2%) mujeres. La categoría 2 pacientes con recuento de linfocitos CD4 entre 200 y 500/mm3 estaba formada por 386 enfermos (34.28%) de los cuales 275 (35.5%) eran hombres y 111 mujeres (31.6%). En la categoría 3 pacientes con recuento de linfocitos CD4 inferiores a 200/mm3 el cual es el grupo con mayor número de pacientes el cual tiene 424 (37.66%) enfermos de los cuales 281 (36.3%) eran varones y 143 mujeres (40.7%). 64

68 Distribución por Carga Viral Los enfermos se clasificaron de la siguiente forma: Este dato solo fue registrado después del año 1997, ya que las muestras anteriores a esta fecha no cuentan con él porque hasta después del año 1996 no se establece el registro de este dato en los pacientes infectados por VIH. Enfermos con menos de 50 copias/mm 3, formaban este grupo 236 (21%) enfermos. Pacientes con carga viral mayor de 50 y menos de copias/mm 3, estaba compuesto 432 (38.4%) enfermos, el estadío del cual formaban parte mayor número de casos. Enfermos con más de copias/mm3, formaban este grupo 264(23.4%) enfermos. Distribución de la población estudiada a la época de la terapia antirretroviral altamente activa Con respecto a la distribución de la población de acuerdo al periodo de tratamiento antiretroviral observamos que la muestra es menor en la época pre-taraa 376(33.4%) casos entre el año , que en la post-taraa 750(66.6%) casos a partir del año 1997 dividiéndola en dos períodos: Post-TARAA temprana desde el año con 388 (51.7%) casos y la Post-TARAA tardía entre el año con 362 (48.2%) casos. 65