Papel de la quimioterapia en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. Nuria Lainez Milagro Complejo Hospitalario de Navarra

Transcripción

1 Papel de la quimioterapia en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico Nuria Lainez Milagro Complejo Hospitalario de Navarra

2 TAX327 Objetivo primario: supervivencia global Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351:

3 TAX327: Supervivencia Global Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351: Berthold D et al. J Clin Oncol 2008;26:

4 TAX327: Supervivencia en pacientes asintomáticos / sintomáticos

5 Metástasis viscerales: Docetaxel

6 TROPIC: Diseño del estudio Criterios de Inclusión CPRCm Progresión durante o tras tratamietno docetaxel ECOG PS 0-2 Estratificación ECOG PS 0,1 vs 2 (N=755) Enfermedad medible vs enfermedad no medible A L E A T O R I Z A C I Ó N (n=378) (n=377) Objetivos: Cabazitaxel 25mg/m 2 3s + prednisona 10 ciclos Primario: SG Mitoxantrone 12mg/m 2 3s + prednisona 10 ciclos Secundarios: SLP, tasa de respuesta y seguridad De Bono J, et al. Lancet 2010;376:

7 Probabilidad supervivencia (%) TROPIC: Supervivencia Global MP CBZP SG meses 12,7 15,1 Hazard ratio 0,70 Hazard Ratio 0.70 (95% CI ) P< % CI 0,59-0,83 Valor p <0, % % Cabazitaxel Mitoxantrone Tiempo (meses) De Bono et al. The lancet 2010; 376:

8 Cabazitaxel: Análisis de SG para pacientes con diferentes factores de riesgo HR: 0.57 HR: 0.72 HR : 0.64 HR : 0.69 HR : 0.44 Cabazitaxel + prednisona (CBZ + PRED) Mitoxantrone + prednisona (MTX + PRED) 1. Presencia de dolor 2. Enfermedad medible 3. Enfermedad visceral 4. ECOG 2 vs 0/1 5. Tº desde última dosis docetaxel ( 6 vs >6m) 6. Tº desde primer tratamiento hormonal ( 3,6 vs > 3,6 años) 7. Hemoglobina (<12 vs 12g/dL) 8. Fosfatasa Alcalina ( >133 vs 133 IU/L)

9 Paradigma en cáncer de próstata Oudard.E. ESMO 2017, Madrid

10 Mejora de la supervivencia Oudard.E. ESMO 2017, Madrid

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12 HETEROGENEIDAD

13 Heterogeneidad tumoral Heterogeneidad espacial Heterogeneidad temporal Dagogo J et al Nat Rev Clin Oncol. 2018: 15 ; 81-94

14 Heterogeneidad tumoral temporal Cáncer de Próstata Kelly K, Balk SP. Science Jan 6;355(6320):29-30.

15 TRATAMIENTO PREVIO

16 Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de docetaxel Oudard (FIRSTANA) Mezynsky Schweizer Azad De Bono (COU-AA-302) Gizzi (PREVAIL) DOC N =391 ABI DOC N=35 DOC N=95 ABI DOC N=24 ABI DO C N=86 ABI DOC N=261 ENZ DOC N=96 Línea DOC M1 Viscerales Sí Sí Sí Sí Sí No Sí PSA 50% 68,5% 26% 63% 38% 35% 47% 34% (53%)ns SLP PSA (m) 8,3 6,7 4,1 4 7,6 4,8 (6,7)ns SG (m) 24,3 12, ,7 NA

17 Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel Autor Referencia No. pts PSA 50 Ratio respuestas SLP SG Avishay Sella Clinical Genitourinary Cancer % 15,3% NR 8,2 m Nader Al Nakouzi European Urology % NR 4,4 m 10,9 m Carmel J. Pezaro European Urology % 15% 5,5 m 20,3 m Orazio Caffo European Urology % 14% 5 m 12 m Guru Sonpavde Clinical Genitourinary Cancer NR NR NR 11,8 m Eric Van Soest European Journal of Cancer % vs 40% p=0,53 NR NR 13 m vs 14 m p=0,65 J.S de Bono Lancet ,2% 14,4% 2,8 m 15,1 mo Cabazitaxel mantiene la actividad tras docetaxel, abiraterona y enzalutamida

18 Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel van Soest RJ et al European Urology 2015; 67:981-85

19 Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel Abi/enza previas (N 44) RR PSA 34% No Abi/enza previas (N 70) RR PSA 40% van Soest RJ, Eur J Cancer 2015; 13

20 Hormona o cabazitaxel tras docetaxel: Análisis de 13 estudios retrospectivos N 1016 CABA ARTA (229) ARTA CABA (318) ARTA ARTA (397) Conclusiones Potencial beneficio del uso de tratamiento secuencial Dada la naturaleza retrospectiva y el sesgo de selección no se puede dar una conclusión definitiva pero posiblemente haya una ventaja en SG cuando se usa cabazitaxel Maines F et al critical reviews in Oncology/Hematology 2015

21 Hormona o cabazitaxel tras docetaxel: Análisis retrospectivo pacientes consecutivos de 44 centros N 574 Conclusiones La SG parece incrementarse con el número de tratamientos La secuencia DOC CABA ART produce un > beneficio en SG Angelergues A et al Clin Genitourin Cancer Feb 23.

22 RESISTENCIAS

23 Mecanismo de acción taxanos Los taxanos actúan a nivel de los microtúbulos A R A R A R A R nuclear 1.- Inducen la muerte celular 2.- Bloquean la translocación al núcleo, impidiendo la actividad del receptor androgénico Zhu et al. Cancer Res 2010;70:7992

24 Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians Dansfriel DT e al Tokai Pharm

25 Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians

26 Mecanismos de resistencia a QT Multiresistencia a drogas: Gp-P Extracelular DOC DOC DOC DOC DOC Intratracelular

27 Mecanismos de resistencia a QT Multiresistencia a drogas: Gp-P Extracelular CAB CAB CAB CAB Intratracelular CAB

28 TAXINERGY: diseño del estudio Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:

29 TAXINERGY: switch post 4º ciclo y resultados N 41 48% 30% descenso PSA siguieron Doc (n20) 29%< 30% descenso PSA cambiaron a Caba (n12) N 22 59% 30% descenso PSA siguieron Caba (n13) N=35 (55,6%) 50% descenso PSA confirmado 13% <30% descenso PSA cambiaron a Doc (n20) Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:

30 TAXINERGY: Eficacia Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:

31 FIRSTANA: Diseño mcrpc and no prior chemotherapy N = 1,168 pts 159 centers worldwide R A N D O M I Z E CBZ 20 + PRED Cabazitaxel 20 mg/m² Q3W + prednisone 10 mg/d n = 389 CBZ 25 + PRED Cabazitaxel 25 mg/m² Q3W + prednisone 10 mg/d n = 388 DOC + PRED Docetaxel 75 mg/m² Q3W + prednisone 10 mg/d n = 391 Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:

32 FIRSTANA: SG-SLP Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:

33 FIRSTANA: Respuesta Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:

34 FIRSTANA: Tolerancia Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:

35 PROSELICA: Diseño Eisenberger M et al. J Clin Oncol :

36 PROSELICA: Eficacia Eisenberger M et al. J Clin Oncol :

37 PROSELICA: Tolerancia Eisenberger M et al. J Clin Oncol :

38 CABASEM: Cabazitaxel semanal Unfit ECOG 2 Reducción previa DOC por NF RT > 25 % reserva medular Esquema Cabazitaxel 10 mg/m2 d 1, 8, 15 y 22 cada 5 semanas Prednisona 5 mg/12h

39 CABASEM: Eficacia SLP 4,8 m SG 12,6 m

40 CABASEM: Tolerancia

41 Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones La QT sigue siendo un pilar principal en el manejo de los pacientes con CPRCm Docetaxel sigue siendo un tratamiento estándar en primera línea y de elección para los pacientes con CPRCm sintomáticos y con metástasis viscerales (hepáticas) Cabazitaxel sigue siendo un tratamiento estándar en segunda línea tras progresión a docetaxel Cabazitaxel es el tratamiento de elección tras progresión a docetaxel cuando se ha utilizado tratamiento hormonal en primera línea

42 Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones En pacientes con neuropatía sensitiva o neurotoxicidad por decetaxel en enfermedad sensible y en los que precisamos respuesta rápida podríamos utilizar cabazitaxel en primera línea Cabazitaxel a dosis de 20 mg/m2 presenta mejor perfil de tolerancia manteniendo al menos el 50% de la eficacia del estudio TROPIC Cabazitaxel en esquema semanal parece activo y podría ser utilizado en pacientes unfit para esquema estándar

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