Selección de los tratamientos tras la SA. Joan Carles

Transcripción

1 Selección de los tratamientos tras la SA Joan Carles

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3 SINTOMÁTICOS ASINTOMÁTICOS SELECCIÓN DE LOS TRATAMIENTOS TRAS SA INHIBIDORES DE CYP 17: ACETATO DE ABIRATERONA ANTIANDROGENOS DE 2 GENERACIÓN ENZALUTAMIDA QUIMIOTERAPIA DOCETAXEL RADIOFÁRMACOS RADIUM 223

4 ENFERMOS ASINTOMÁTICOS

5 RECEPTOR DE ANDRÓGENOS.Factor de transcripción nuclear.codificado por un gen en el cromosoma X.Miembro de la súper familia de los receptores esteroideos.

6 MECANISMO DE ACCIÓN DEL AR Nelson PS. NEJM 2014; Sep 3:1-3

7 ACCIÓN DE ABI y ENZA Nelson PS. NEJM 2014; Sep 3:1-3

8 SUPERVIVENCIA GLOBAL

9 SUPERVIVENCIA GLOBAL

10 RESISTANCE DUE TO AR SIGNALING Seruga et al. Nat Rev Clin Oncol 2011;8:12-23

11 Overview of CRPC Mechanisms

12 CYP17 Upregulation & AR Upregulation

13 Abiraterone: AR and CYP17 expression

14 Abi + Enza: AR Signaling Signature 60 mcrpc patients receiving Abi + Enza were Studied. All underwent transilial bone marrow biopsies at baseline and after 8 weeks of therapy. AR signature was again validated and further improved by adding AR-V into the model. Efstathiou ASCO2014:5000

15 Enzalutamide: AR and CYP17 expression

16 Abi + Enza: AR Signaling Signature

17 Relative Resistance to Androgen Deprivation Therapy: Polymorphisms in Androgen Syntesis Enzymes predict TTP to Initial Therapy Aromatasa 3-Beta hydroxysteroid dehydrogenasa 17-Beta hydroxysteroid dehydrogenasa Ross RW et al. JCO 2008:

18 VARIANTES TRUNCADAS DEL RECEPTOR ANDROGÉNICO

19 Beyond AR Amplification: Splice variant ARs In some studies SVARs have been detected in the cytoplasm in 86% and in the nucleus in 44% of the tumours 1 These could be a major form of resistance to Abiraterone, MDV-3100 and other new drugs Development of new agents that inhibit ARV-1, ARV-7, AR-4 AR5, ARv567 should be a priority 2 1,- Gou et al Cancer Res ,- Ryan JCO 2011

20 AR Splice Variants (AR-Vs)

21 Full-Length AR (AR-FL)

22 AR-V7: Truncated, Lacks LBD

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24 Respuesta en función ARV7

25 SUPERVIVENCIA EN FUNCIÓN DE ARV7

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27 Mutaciones en el Receptor Androgénico

28 MUTACIONES DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS

29 Abiraterone: AR mutations En 16 enfermos de mcrpc se analizó alteraciones genéticas a partir de DNA circulante. Antes, durante y después de un tratamiento con Abiraterona: - 5 enfermos recibieron también Enzalutamida Se realizó análisis de TODOS los exones codificantes de: AR pten SPOP TP53 FOXA1 Carreira S et al Scu Transl Med ra125

30 Abiraterone: AR mutations Carreira S et al Sci Transl Med 2014; 6 254ra125

31 Abiraterone: AR point mutations 3 pacientes presentaban mutación L702H: - Mutación activada por los corticoides - Se trataba de enfermos en curso de Abi o enza pero que tomaban corticoides 1 paciente presentaba la mutación W742C: -Mutación activada por Bicalutamida 1 paciente presentaba la T878A: -Mutación activada por la progestágenos Carreira S et al Sci Transl Med 2014; 6 254ra125

32 AR L702H mutation (glucocorticoid-activated)

33 Abiraterone and AR T878A mutation

34 Enzalutamide: AR F876L mutation

35 GR Upregulation

36 Enzalutamide, and GR expression En algunos modelos animales la inducción del Receptor de corticoides se ha sugerido como mecanismo de resistencia adquirida a Enza y ARN 509. En situaciones de una inhibición potente del Receptor de Andrógenos, se sabe que el receptor de corticoides puede mantener activado los genes reguladores por los andrógenos a través de ARE. Por estos mecanismo by pasaría el bloqueo androgénico sin precisar restablecer el funcionalismo del receptor. Arora VK Cell :

37 Enzalutamide, and GR expression Arora VK Cell :

38 GR expression in Human samples Arora VK Cell :

39 Corticosteroid use in AFFIRM study Scher et al. ASCO GU 2012

40 TMPRSS ERG

41 TMPRSS2/ERG Fusions Gene fusion that results in over expression of EGF (a transcription factor) when juxtaposed to TMPRSS2 which contains androgen responsive promoter.

42 Abiraterone: TMPRSS2/ERG Fusions Tissue-based FISH analysis CTC-based qrt-pcr analysis Danila Eur Urol 2011:; 60:897 Attard G Cancer Res 2009; 69:2912

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47 ENFERMOS SINTOMÁTICOS

48 DOCETAXEL IS STANDARD IN FIRST-LINE CRPC Docetaxel 3 w Docetaxel weekly Tannock et al, NEJM 2004; 351(15): Petrylak et al, NEJM 2004; 351(15):

49 Radium en mcrpc

50 AR Splice Variant 7 (AR-V7) and Response to Taxanes in Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mcrpc)

51 Resultados Se realizó clivaje en 43 enfermos y se detectaron únicamente 37 con CTCs Prevalencia de ARV7 en enfermos tratados y que iban a recibir taxanos AR+V7 (+): 17/ % AR+V7 (-): 20/37: 54,1% Docetaxel 30 Cabazitaxel 7

52 PSA Progression-Free Survival

53 Progression-Free Survival

54 A qué enfermos tratar con terapias AR? Todos aquellos enfermos asintomáticos o mínimamente sintomáticos, pero: ARV-7 negativos Enfermedad visceral: Pulmón mínima Sintomáticos: Edel 2+A ARV-7 negativos

55 A qué enfermos tratar con quimioterapia? Enfermos asintomáticos con ARV-7 positivos Enfermos Sintomáticos Enfermedad visceral -Pulmón múltiple -Hígado Enfermos con mal pronóstico -Anemia g2 -PSADT corto -LDH elevada -Múltiples lesiones metastásicas (>10)

56 A qué enfermos tratar con Ra 223? Enfermos sintomáticos con enfermedad de predominio óseo indistintamente de factores predictivos