Paciente infartado con hipertransaminasemia a dosis

Caso Clínico 2 Paciente infartado con hipertransaminasemia a dosis máximas de estatinas Dr. Ángel Díaz Rodríguez Doctor en Medicina EMFyC CS Bembibre (León) Coordinador del GdT de Lípidos SEMERGEN Profesor Honorífico Universidad de León

Descripción del Caso (1) Varón de 56 años que consulta por hb haber sufrido fid un infarto miocardio (IAM). Antecedentes personales: dislipemia, diabetes tipo 2 (DM2), obesidad, tabaquismo y sedentarismo. Antecedentes familiares de obesidad, DM2 e hipercolesterolemia l (padre) ehta(madre). No acudía al médico a los controles periódicamente. Hbí Había tenido en varias ocasiones molestias precordiales, hace 8 días tuvo un fuerte dolor precordial diagnosticado de IAM.

Descripción del Caso (2) Al alta es diagnosticado de IAM anterior extenso Killip II revascularizado con stent farmacoactivo en descendente anterior en tratamiento con: Modificación del estilo de vida (dieta 1400 cal/día, ejercicio físico, cese del hábito tabáquico), Insulina garglina 20 UI/día, Ramipril 2,5 mg/12 horas, Carvedilol 12,5 mg/12 horas, Clopidogrel 75mg/24horas, AAS 100 mg/día, Atorvastatina 80 mg/día. Se cita a una consulta programada a los 3 meses con analítica, EKG y ECO abdominal.

Exploración física y pruebas complementarias Presión Arterial(PA): 136/87 mmhg. IMC: 28. PC: 106 cm. Auscultación cardiopulmonar rítmica a 86 lpm sin soplos. Hepatomegalia no dolorosa. Glucemia: 167 mg/dl; HB A1c: 7,5%; Urea 31 mg/dl, Creatinina: 1,19 mg/dl; Filtrado Glomerular (MDRD): > 60 ml/min/1.73 m 2 ; microalbuminuria: 16 mg/dl; A. Úrico: 6.5 mg/dl; Na: 140 mmol/l; K: 4,5 mmol/l; Cl: 105 mmol/l. Colesterol Total (CT): 154 mg/dl; Triglicéridos (TG): 180 mg/dl; chdl: 52 mg/dl; cldl: 66 mg/dl; Colesterol No HDL: 102 mg/dl. AST (GOT): 90 UI/L; ALT (GPT): 94 UI/L; Gamma GT: 76 UI/L; Fosfatasa Alcalina: 42 UI/L; Bilirrubina Total: 0,86 mg/dl; TSH normal. EKG: QV1 V5 V5 con inversión onda T. ECO Abdominal: Hepatomegalia compatible con esteatosis hepática.

Diagnósticos principales IAM anterior extenso. Diabetes Mellitus tipo 2. Hipercolesterolemia. Obesidad Tabaquismo Sedentarismo. Esteatosis hepática

Diagnósticos complementarios Síndrome metabólico Hipertransaminasemia

Establecer los objetivos de control para su nivel de riesgo Riesgo CaracterísticasDefinitorias Objetivo Muy Alto Alguno de los siguientes: - Enfermedad cardiovascular documentada por métodos invasivos o no invasivos - IM previo, Síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o en otras localizaciones, Ictus isquémico o enfermedad arterial periférica - Pacientes con DM2 o con DM1 con afectación de órgano diana comoeslamicroalbuminuria microalbuminuria - Pacientes con IRC moderada a severa (GFR < 60 ml/min/1.73m2) - Riesgo a 10 años según SCORE 10% c-ldl < 70 mg/dl o al menos reducción 50% Alto - Riesgoa10 años según SCORE 5%y<10% c-ldl<100 mg/dl - Un factor de riesgo marcadamente aumentado como dislipemia familiar o hipertensión severa Moderado - Riesgo a 10 años según SCORE 1% y < 5% - Moduladores del riesgo: historia familiar de enfermedad coronaria precoz, obesidad abdominal, desarrollo de actividad física, c-hdl, TG, PCRus, Lp(a), Fibrinógeno, Homocisteina, Apo B y clase social Bajo - Riesgo a10años según SCORE a < 1% Eur Heart J. 2011;32: 1769 1818 c-ldl < 115 mg/dl

Comparación entre el descenso del cldl y el cambio del volumen de ateroma Cambio del volum men atero ma, mm 3 Ambos grupos de tratamiento (n = 502) 20 15 10 5 0-5 -10-15 -80-70 -60-50 -40-30 -20-10 10 20 % Cambio de cldl Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2005; 352:29-38. 8

Estrategias de intervención según su RCV y niveles de cldl

Elegir la estatina con la potencia necesaria y a la dosis optima para conseguir el porcentaje de reducción y lograr los objetivos de control Simva Atorva Pitava Rosuva E+S E+P E+A E+R % LDL C 10 mg 30% 20 mg 10 mg 1 mg 38% 40 mg 20 mg 2 mg 5 mg 10/10 41% 30 mg 44% 40 mg 4 mg 10 mg 10/20 10/1 47% 60 mg 51% 80 mg 20 mg 10/40 10/2 10/10 55% 40 mg 10/4 10/20 60% 10/30 64% 10/40 10/5 68% 10/60 71% 10/80 10/10 74% 10/20 78% 10/40 84% Elaboración propia a partir de la FDA Drug Safety Communication: New restrictions, dose limitations for statin to reduce the risk CV. Nicholls SJ et al. Am J Cardiol. 2010 Jan 1;105(1):69 76; Mahley y Bersot. The pharmacological basis of therapeutics. McGraw Hill, New York 2005; 11: 933 966; Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl) 3:E17 E23

Modificado de Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 12.

Definición de la intensidad de la terapia con ESTATINAS Estatinas para terapia de ALTA INTENSIDAD Estatinas para terapia de MEDIA INTENSIDAD Estatinas para terapia de BAJA NTENSIDAD Dosis diaria para reducir el cldl Dosis diaria para reducir el Dosis diaria para reducir el cldl 50% cldl entre el 30-50% <30% Atorvastatina 40 a 80 mg Atorvastatina 10 a 30 mg Simvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 (40) mg Rosuvastatina 5 a 10 mg Pravastatina 10-20 mg Simvastatina 20-40 mg Lovastatina 20 mg Pravastatina 40 (80) mg Fluvastatina 20-40 mg Lovastatina 40 mg Pitavastatina 1 mg Fluvastatina XL 80 mg Fluvastatina 40 mg bid Pitavastatina 2-4 mg Modificado de Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 12.

Este paciente en tratamiento con atorvastatina 80 mg/día presenta un aumento de las transaminasas en las primeras 8 semanas de tratamiento t t (AST: 90 UI/L; ALT (GPT): 94 UI/L; Gamma-GT: 76 UI/L), que no llegan a ser superiores a tres veces el límite superior de la normalidad, por lo que no es indicación de suspender el tratamiento con atorvastatina, pero se aconseja reducir la dosis de ésta. Balance Riesgo/Beneficio de la Titulación de Atorvastina

Necesidad de tratamientos eficaces y bien tolerados en los pacientes de alto riesgo CV Algunos pacientes no toleran las dosis máximas de estatinas requeridas para alcanzar objetivos En un estudio de pacientes con SCA dados de alta hospitalaria con una estatina a dosis máxima (Atorvastatina 80 mg), el 42% de los pacientes fueron cambiados a otra terapia con estatinas en los 12 meses siguientes: 59% a simvastatina 16% a pravastatina 7% a fluvastatina 18% a dosis menor de atorvastatina t ti El motivo de cambio de tratamiento fue debido a EAs en el 56% o a otros motivos de seguridad en el 44%*. El cambio de tratamiento se asoció en este estudio con un aumento de la incidencia de eventos clínicos adversos (muerte, nuevo infarto agudo de miocardio o ictus): HR=2,7; IC 95% 1,7-5,1; p=0,004. *En concreto por considerar la dosis de atorvastatina demasiado alta para las necesidades del paciente o por preocupación respecto a potenciales problemas hepáticos o musculares. EA: Efecto adverso; SCA: Síndrome coronario agudo Colivicchi F, et al. Int J Cardiol. 2010 Jul 30. Epub ahead of print

Dosis estatinas x 2 = descenso 6% colesterol l LDL ducción de LDL (%) 6% 6% 6% Re 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Estatina (mg) Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498 509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C 57C.

Tratamiento intensivo con estatinas ENSAYO PROVE IT TNT IDEAL SEARCH NEJM 2004 NEJM 2005 Control Intensivo P 40 A 80 A10 A 80 CRITERIOS DE EXCLUSION Hepatopatía Nefropatía Fármacos serious Creat >2 ALAT >1,5 LSN Sd. Nefrótico JAMA S20 40 2005 A40 80 ALAT >2 LSN Sd. Nefrótico Lancet S20 2010 S80 ALAT >1,5 LSN Creat >2 JAMA Pla S20 A to Z 2004 S40 80 ALAT >20% LSN Creat >2

Potencia de reducción de cldl de Atorvastatina en función de la dosis Eficacia reductasa a ICIÓN DE LA HMG Co-A r Riesgo toxicidad % INHIBI 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg mg 60 mg 80 0 10 20 30 40 50 60 % de reducción de C- LDL

Efecto de la magnitud de la reducción de lípidos en el riesgo de elevación de enzimas hepáticas, rabdomiolisis y Cáncer. From Large Randomized Statin Trials MUSCLE Low Intermediate High Dosis de estatinas % LDL REDUCTION J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):409 18.

Efectos secundarios comparando dosis bajas y altas de estatinas

Ratio Riesgo/Beneficio de la Titulación de Estatinas* Atorvastatina Lovastatina Simvastatina 0 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg ucción LD DL % Red 10 20 30 40 50 60 BENEFICIO 25 2.5 Transam minasas Elevada as (%) 2.0 1.5 1.0 0.5 RIESGO CGH 2011 0.0 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23

Balance Riesgo/Beneficio de la Titulación de Atorvastina Atorvastina % de reduc cción cldl 0 10 20 30 40 50 60 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 60 mg 80 mg BENEFICIO Beneficio del tratamiento s % Elevación Transaminasa 2 1,5 1 0,5 0 RIESGO 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 60 mg 80 mg Riesgo del tratamiento con Atorvastatina Modificado de Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001 (Suppl) 3:E17-E23

Elegir la estatina con la potencia necesaria y a la dosis óptima para conseguir el porcentaje de reducción y lograr los objetivos de control Simva Atorva Pitava Rosuva E+S E+P E+A E+R % LDL C 10 mg 30% 20 mg 10 mg 1 mg 38% 40 mg 20 mg 2 mg 5 mg 10/10 41% 30 mg 44% 40 mg 4 mg 10 mg 10/20 10/1 47% 60 mg 51% 80 mg 20 mg 10/40 10/2 10/10 55% 40 mg 10/4 10/20 60% 10/30 64% 10/40 10/5 68% 10/60 71% 10/80 10/10 74% 10/20 78% 10/40 84% Elaboración propia a partir de la FDA Drug Safety Communication: New restrictions, dose limitations for statin to reduce the risk CV. Nicholls SJ et al. Am J Cardiol. 2010 Jan 1;105(1):69-76; Mahley y Bersot. The pharmacological basis of therapeutics. McGraw Hill, New York 2005; 11: 933-966; Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl) 3:E17-E23

Teniendo en cuenta el balance riesgo/beneficio, a este paciente se le administraron 60 mg de atorvastatina y en el control analítico a las 8 semanas presentaba: CT: 160 mg/dl, cldl: 68 mg/dl, TG: 195 mg/dl, chdl: 53 mg/dl, Coles no HDL c: 107 mg/dl. AST: 34 U/L, ALT: 30 U/L, Gamma GT: 68 U/L

Nondaily Statin Dosing: Mechanisms of a Potentially Important Approach to Dealing With Statin Intolerance P. Timothy Pollak, MD, PhD, FRCPC Canadian Journal of Cardiology Volume 29, Issue 8, Pages 895-898 (August 2013) DOI: 10.1016/j.cjca.2013.03.013 Copyright 2013 Canadian Cardiovascular Society Terms and Conditions

Menor concentración minimiza los efectos adversos Pollak P.T. Canadian Journal of Cardiology 2013; 29: 895 898

Minimizando el efecto adverso en los intolerantes a las estatinas Pollak P.T. Canadian Journal of Cardiology 2013; 29: 895 898

Aumentan la posibilidad de efectos secundarios Edad avanzada Talla corporal pequeña Mujer Trastornos renales y hepáticos Perioperatorios Hipotiroidismo idi Enfermedades sistémicas Consumo de alcohol l

Estatinas en el paciente diabético Sattar N. Lancet. 2010;375(9716):735 42 Ridker PM. N Engl J Med. 2008;359(21):2195 207

Tratamiento intensivo con estatinas y desarrollo de diabetes Incident Diabetes OR (95% CI) PROVE IT TIMI 22, 2004 1.01 (0.76 1.32) A to Z, 2004 1.37 (0.94 2.01) TNT, 2005 1.19 (1.02 1.38) IDEAL, 2005 1.07 (0.95 1.21) SEARCH, 2010 1.12 (1.04 1.22) Pooled odds ratio Heterogenity: I 2 =0%, P =.60 Incident CVD PROVE IT TIMI 22, 2004 0.85 (0.72 1.01) A to Z, 2004 087(0 0.87 (0.72 1.07) 107) TNT, 2005 0.73 (0.65 0.82) IDEAL, 2005 0.80 (0.72 0.89) SEARCH, 2010 0.84 (0.75 0.94) Pooled odds ratio Heterogenity: I 2 =74%, P =.004 2/1000 NNH 498 BENEFICIO: 3:1 6.5/1000 NNT 155 POR CADA NUEVO DIAGNÓSTICO DE DIABETES SE EVITAN 3 EVENTOS CV JAMA. 2011;305(24):2556 2564

Conclusiones 1. Los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular precisan dosis altas de estatinas para alcanzar los objetivos de control de cldl < 70 mg/dl o al menos un 50%. 2 La atorvastatina es el gold stand en el tratamiento del 2. La atorvastatina es el gold stand en el tratamiento del SCA. La indicación de 80 mg/día es muy frecuente en las unidades coronarias. Estas dosis producen elevación de las transaminasas con mayor frecuencia.

Conclusiones 3. La dosis de atorvastatina 60 mg/día permite en estos pacientes lograr los objetivos de control, con un perfil de eficacia/seguridad muy favorable, convirtiéndose en una dosis especialmente útil en los pacientes de alto y muy alto RCV con una potencia de reducción del cldl en torno al 50% y una disminución del riesgo de hipertransaminasemia superior al 50% respecto a la dosis de 80 mg/día. 4. Aunque, lógicamente, debe tenerse cuidado con este efecto secundario, conviene recordar que en cifras absolutas el número de pacientes que los presentan es bajo (< 2%).

Bibliografía