XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico Evaluación y diagnóstico genético de la mujer infértil Dr. Víctor Fernández Millares. MIR 4 Análisis Clínicos. Hospital universitario de La Princesa 1
Infertilidad Afecta al 15% de las parejas que intentan concebir. Factores hormonales. Inmunitarios. Psicológicos. Edad. Obesidad. Cirugías. Gametogénesis alterada. 20 % Origen desconocido. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 2
Infertilidad Afecta al 15% de las parejas que intentan concebir. Factores hormonales. Inmunitarios. Psicológicos. Edad. Obesidad. Cirugías. Gametogénesis. alterada. 20 % Origen desconocido. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 3
Alteraciones Genéticas Cromosómicas: Numéricas: Trisomías, monosomías, algunas traslocaciones. Estructurales: inversiones, deleciones, traslocaciones. Moleculares: Monogénicas. Poligénicas. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 4
Alteraciones Cromosómicas Numéricas: Trisomías, monosomías, algunas traslocaciones. Estructurales: inversiones, deleciones, traslocaciones. Incidencia en RN: 0.6% Prevalencia en mujeres infértiles: 2.1% Prevalencia en varones infértiles: 6.1% XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 5
Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías. Constitucionales. No disyunción de homólogos. Meiosis I o II. Células germinales numéricamente alteradas Embriones trisómicos o monosómicos. Primeras divisiones mitóticas del embrión: Mosaicismo. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 6
Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías Autosómicas: (Cr. 1-22) Graves. Sólo trisomías. Gametos: 50% 23 cromosomas, 50 % 24 cromosomas. El 50% de la descendencia hereda la trisomía. Sexuales: (X, Y) Menos graves. Más frecuentes en pacientes de clínicas de reproducción. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 7
Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujer XY. Síndrome de Turner. Mujeres 47, XXX. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 8
Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujer XY. Síndrome de Swyer. (CIE-10: Q56.4) (OMIM: 306100) Mutación/Delección SRY. 1/20.000 Fracaso en la diferenciación testicular. No testosterona. No HAM. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 9
Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujer XY. Síndrome de insensibilidad a andrógenos. (CIE-10: E34.5) (OMIM: 300068) Mutación Xq11-12 1/20.000 Receptor testosterona. Sí testosterona. Sí testículos Espermiogénesis imperfecta. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 10
Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Síndrome de Turner: (CIE-10: Q96) 45, X. 1/5.000 Fenotipo característico. Malformaciones cardiovasculares. Malformaciones renales/ urinarias. Dificultad para embarazo. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 11
Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujeres 47, XXX. (CIE-10: Q97.0) 1/1000 niñas nacidas. Asintomáticas. Mayor riesgo de FOP. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 12
Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Edad materna avanzada: disfunción del huso mitótico. ph? Hipoxia? Menor número de recombinaciones? Errores en el gen homólogo de NOD? DISMINUCIÓN DE LA CALIDAD OVOCITARIA: Ausencia o alteraciones en ZP3 y ZP2. Ausencia de la reacción cortical. Extrusión anómala del segundo corpúsculo polar. No formación de pronúcleos. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 13
Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Aneuploidías en abortos. Tasa de abortos: 15-20% ó 50-60% Causas diversas: Infecciones, Inmunidad, genética. Errores monogénicos o multifactoriales: errores metabólicos. > 2 abortos: estudio de pareja+restos abortivos. Miembro afecto: Considerar prenatal/ DGP/Adopción XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 14
Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos La mayoría 46, XX-46,XY. Abortos <28s: Alteraciones cromosómicas en la mayoría. 6-25s de gestación. 38 5% abortos espontáneos. <12s: 60% Trisomías: 52% (Cr. 16: 30%) Monosomía X: 20% embarazos, sólo 1% a término. Monosomías autosómicas: raras. No implantables. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 15
Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Consejo genético: Anomalía numérica: mejor pronóstico que un aborto euploide. Varios abortos euploides: > riesgo de aborto aneuploide Ofrecer prenatal:fish Cr.13, 15, 16, 18, 21, 22, X e Y. DGP: FISH y transferir embriones euploides. Adopción. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 16
Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Abortos poliploides: 18% total Triploides: 3 copias Dispermia: Doble fecundación. Diginia: incorporación del segundo corpúsculo polar. Ovocito binucleado. Tetraploides: 4 copias XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 17
Alteraciones cromosómicas estructurales Equilibradas: no afectan a la cantidad de infromación. Inversiones. Traslocaciones Puede no tener efectos sobre el portador pero aumenta el riesgo de que la descendencia tenga una alteración desequilibrada. Desequilibradas: hay ganancia o pérdida de información/función. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 18
Alteraciones cromosómicas estructurales Equilibradas: no afectan a la cantidad de infromación. Inversiones. Traslocaciones Puede no tener efectos sobre el portador pero aumenta el riesgo de que la descendencia tenga una alteración desequilibrada. Desequilibradas: hay ganancia o pérdida de información/función. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 19
Traslocaciones: Alteraciones cromosómicas estructurales Recíprocas: intercambio entre no homólogos (0.2% RN) Robertsonianas: fusión de dos cr.acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22). Consecuencia: Alteración en la secuencia de homólogos errores en sinapsis detención de la meiosis gametos genéticamente desequilibrados. Los segmentos traslocados tienden a un apareamiento precoz no homólogo con X e Y No inactivación de X Efecto dosis letal en cel. germinal. (azoospermia u oligozoospermia) XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 20
Alteraciones cromosómicas estructurales Inversiones: Pericéntricas. Paracéntricas. Los efectos sobre la fertilidad dependen de la longitud del segmento invertido porque la frecuencia de recombinación depende de la longitud. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 21
Alteraciones cromosómicas estructurales Inversiones: Pericéntricas. Paracéntricas. Los efectos sobre la fertilidad dependen de la longitud del segmento invertido porque la frecuencia de recombinación depende de la longitud. Mayor longitud más gametos aberrantes XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 22
Alteraciones moleculares. Fallo ovárico precoz. Distrofia miotónica. Síndrome de ovarios poliquísticos. Trombofilia. Hiperplasia suprarrenal congénita. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 23
Alteraciones moleculares: F.O.P Prevalencia: 1/1000 Clínica: Mujer < 40 años. Amenorrea. Hipoestrogenismo. Niveles altos de gonadotropinas. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 24
Alteraciones moleculares: F.O.P Genética: Poligénica. <10% se ha identificado algún gen concreto. Cr. X + Mujeres jóvenes + tr. y del. Impedir el apareamiento correcto con su homólogo en meiosis atresia folicular. Xq13-q22 y Xq22-q27. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 25
Alteraciones moleculares: F.O.P Genética: 20-30% de las afectadas tienen otra mujer afectada en su familia. Premutación de cromosoma X frágil (FMR1) tienen mayor riesgo de FOP.( 55-230 repeticiones CGG)(hipermetilación citosina inactiva FMR1) FSHR: 566C-T. Inhibina: 769 G>A. 7% de las pacientes FOP. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 26
Alteraciones moleculares: DM Prevalencia: 1/10000 DM I (Steinert) (CIE-10: G71.1; OMIM: 160900); Locus: 19q13.2-q13.3. DM II (PROMM) ( CIE-10: G71.0; OMIM: 602668); Locus: 3q13.3-q24. Clínica: Facies en hacha. Debilidad muscular de inicio distal. Cataratas. Polineuropatía. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 27
Alteraciones moleculares: DM I Genética: AD. Cr. 19. Proteína quinasa de músculo esquelético. (DMPK) Amplificación CTG. Mutación dinámica con anticipación generacional. Hiperandrogenismo. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 28
Alteraciones moleculares: SOP Síndrome Ovario Poliquístico: CIE-10: E28.2; OMIM: 184700; Locus: 5q11.2 (PCOS 1) Prevalencia: 10% Clínica: desregulación de la síntesis de andrógenos en el ovario Oligo-amenorrea. Hiperandrogenismo. Resistencia a la insulina. Inflamación. Trombosis. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 29
Alteraciones moleculares: SOP XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 30
Alteraciones moleculares: Trombofilia OMIM: 188050 Tendencia a la formación de trombos. Prevalencia: 5-8% Inhibición de la invasión/diferenciación trofoblasto. Trombosis en el lado materno de la placenta. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 31
Alteraciones moleculares: Trombofilia. Factor V, Leiden: G1691A 5% de la población en heterocigosis: x3-x8 riesgo de trombosis. En homocigosis: x50- x100. 19% mujeres con abortos de repetición. Protrombina: G20210A. 18% de los portadores: trombosis. Homocisteína: niveles elevados por: MTHFR: C677T. NO EVIDENCIA? Déficit vitamínico: B6, B12, ácido fólico. Anticuepos Antifosfolípido anti- β2- glicoproteína. anti-cardiolipina. anticoagulantes lúpicos. Déficit de Proteína C y S. Déficit de antitrombina III. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 32
Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita CIE-10: E25.0; OMIM: 201910, Autosómica recesiva. CYP21A2, CYP11A1, CYP17, y ACTHR. Enzimas de la biosíntesis del cortisol. 21 hidroxilación: 95% de los casos. zona fascicular de la corteza. 17 hidroxi-progesterona (17-OHP) a 11 deoxicortisol (11-DOC). Hormonas adrenocorticotróficas aumentan. acumulación de los precursores del cortisol. 17-OHP. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 33
Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita COLESTEROL PREGNENOLONA PROGESTERONA MINERALCORTICOIDES 17-OH-PREGN. 17-OH-PROGEST. GLUCOCORTICOIDES DHEA ANDROSTENDIONA ANDR-ESTRÓGENOS XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 34
Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita COLESTEROL PREGNENOLONA PROGESTERONA MINERALCORTICOIDES 17-OH-PREGN. 17-OH-PROGEST. GLUCOCORTICOIDES DHEA ANDROSTENDIONA ANDR-ESTRÓGENOS XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 35
Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita Término médico OMIM Enzimas Gen Substrato Producto HAC 21-hidroxilasa 20191 0 P450c21 6p21.3 17OH-progesterona progesterona 11-deoxicortisol DOC HAC lipoide (20,22-desmolasa) 201710 StAR P450scc 8p11.2 15q23-q24 transporte de colesterol colesterol Pregnenolona (mitocondrial) HAC 17α-hidroxilasa 202110 P450c17 10q24.3 HAC 3β-HSD 201810 3βHSD II 1p13 HAC 11β-hidroxilasa 202010 P450c11β 8q21-22 pregnenolona progesterona 17OH-pregnenolone pregnenolona 17OH-pregnenolone DHEA 11-deoxycortisol DOC 17OH-pregnenolona 17OH-progesterona DHEA progesterona 17OH-progesterona androstenediona cortisol corticosterona XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 36
Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita Clínica: Forma clásica: Severa. Gestación. Infancia: pubertad precoz. edad ósea avanzada. Mujeres : virilización, hirsutismo, acné. menstruaciones irregulares. ovarios poliquísticos. esterilidad. síndrome pierde-sal. Tratamiento prenatal (1:10000-1: 15000, frecuencia portadora 1:50-1:62) Formas no clásicas: Leves. Pubertad o en los adultos (1:100-1:1000, frecuencia de portadores 1:5-1:15) XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 37
Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita Actitud genética: Estudiar el déficit de la 21OHD en las parejas que van a someterse a técnicas de reproducción. Alta frecuencia de portadores. Gravedad de la enfermedad. Tratamiento de la virilización prenatal puede realizarse. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 38
Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 39
Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 40
Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. El consejo genético. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 41
Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. El consejo genético. En el tratamiento de la infertilidad. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 42
Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. El consejo genético. En el tratamiento de la infertilidad. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 43
Gracias! XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 44
Bibliografía. Clinica Chimica Acta 366 (2006) 14 26 Genomic variants in polycystic ovary syndrome Manuel Luque-Ramıírez,, José Luis San Millán, Héctor F. Escobar-Morreale. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 45
Anexo I XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 46