TERAPIAS BIOLÓGICAS PARA EL CÁNCER Puntos clave La terapia biológica usa organismos vivos, sustancias procedentes de organismos vivos o versiones sintéticas de tales sustancias para tratar el cáncer. Algunos tipos de terapia biológica explotan la capacidad natural del sistema inmunitario para detectar y destruir células cancerosas, mientras que otros tipos se apuntan directamente a las células cancerosas. Las terapias biológicas incluyen anticuerpos monoclonales, citocinas, vacunas terapéuticas, la bacteria bacilo de Calmette-Guérin, los virus que destruyen células cancerosas, la terapia génica y la transferencia adoptiva de linfocitos T. Los efectos secundarios de las terapias biológicas pueden diferir según el tipo de tratamiento, pero las reacciones en el lugar de administración son bastante comunes con estos tratamientos. Qué es la terapia biológica? La terapia biológica usa organismos vivos, sustancias procedentes de organismos vivos o versiones producidas en el laboratorio de tales sustancias para tratar enfermedades. Algunas terapias biológicas para el cáncer usan vacunas o bacterias para estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que actúe contra las células cancerosas. Estos tipos de terapia biológica, los cuales algunas veces se llaman colectivamente "inmunoterapia" o "terapia modificadora de la respuesta biológica", no se apuntan directamente a las células cancerosas. Otras terapias biológicas, como los anticuerpos o segmentos de material genético (ARN o ADN), sí se apuntan directamente a células cancerosas. Las terapias biológicas que interfieren con moléculas específicas que participan en el crecimiento y evolución de tumores se llaman también terapias dirigidas. (Para mayor información, vea Terapias dirigidas contra el cáncer). Para pacientes con cáncer, las terapias biológicas pueden usarse para tratar el cáncer mismo o los efectos secundarios de otros tratamientos del cáncer. Aunque ya se han aprobado muchas formas de terapia biológica por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA), otras son todavía experimentales y están disponibles para pacientes con cáncer principalmente por medio de participación en estudios clínicos (estudios de investigación en los que participan personas).
Qué es el sistema inmunitario y cuál es su función en la terapia biológica para el cáncer? El sistema inmunitario es una red compleja de órganos, tejidos y células especializadas. Reconoce y destruye invasores foráneos, como bacterias o virus, así como algunas células dañadas, enfermas o anómalas en el cuerpo, incluso células cancerosas. Una respuesta inmunitaria se desencadena cuando el sistema inmunitario encuentra una sustancia, llamada antígeno, que reconoce como "foráneo". Los glóbulos blancos de la sangre (leucocitos) son los que participan en primer lugar en las respuestas del sistema inmunitario. Algunos glóbulos blancos de la sangre, incluso los macrófagos y los linfocitos citolíticos naturales, rondan por el cuerpo en busca de invasores foráneos y de células enfermas, dañadas o muertas. Estos glóbulos blancos de la sangre proveen un grado de protección inmunitaria general, o no específica. Otros glóbulos blancos de la sangre, incluso los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos B, actúan contra blancos específicos. Los linfocitos T citotóxicos sueltan sustancias químicas que pueden destruir directamente microbios o células anormales. Los linfocitos B producen anticuerpos que se adhieren a intrusos foráneos o a células anormales y los marcan para que los destruya otro componente del sistema inmunitario. Aún más, otros glóbulos blancos de la sangre, incluso las células dendríticas, tienen funciones de apoyo para asegurar que los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos B hacen su trabajo con eficacia. Generalmente se cree que la capacidad natural del sistema inmunitario para detectar y destruir células anormales impide la formación de muchos cánceres. Sin embargo, algunas células cancerosas son capaces de evitar ser detectadas al usar una o varias estrategias. Por ejemplo, las células cancerosas pueden tener cambios genéticos que resultan en la falta de antígenos asociados con cáncer lo que las hace menos "visibles" al sistema inmunitario. Ellas pueden también usar varios mecanismos diferentes para suprimir las reacciones inmunitarias o para evitar ser destruidas por los linfocitos T citotóxicos (1). El objetivo de la inmunoterapia para el cáncer es el de superar estas barreras para una reacción inmunitaria anticancerosa efectiva. Estas terapias biológicas restauran o incrementan las actividades de componentes específicos del sistema inmunitario o contraatacan las señales inmunosupresoras producidas por las células cancerosas.
Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos producidos en el laboratorio que se unen antígenos específicos expresados por células cancerosas, como una proteína que está presente en la superficie de las células cancerosas pero está ausente (o es expresada en concentraciones más bajas) en las células normales. Para crear anticuerpos monoclonales, los investigadores inyectan ratones con un antígeno de células cancerosas humanas. Luego, cosechan de los ratones las células que producen anticuerpos y las funden cada una con una célula de mieloma (linfocito B canceroso) para producir una célula de fusión que se conoce como hibridoma. Cada hibridoma se divide luego para producir células hijas o clones, de ahí el término de "monoclonal", y los anticuerpos segregados por clones diferentes se analizan para identificar los anticuerpos que se unen con más fuerza al antígeno. Se pueden producir grandes cantidades de anticuerpos a partir de estos hibridomas inmortales. Ya que los anticuerpos murinos pueden ellos mismos desencadenar una reacción inmunitaria en los humanos, lo que reduciría su efectividad, los anticuerpos murinos se "humanizan" con frecuencia al remplazar del anticuerpo la mayor porción posible de ratón con porciones humanas. Esto se logra por medio de ingeniería genética. Algunos anticuerpos monoclonales estimulan una reacción inmunitaria que destruye células cancerosas. De una forma semejante a los anticuerpos producidos naturalmente por los linfocitos B, estos anticuerpos monoclonales "recubren" la superficie de las células cancerosas, lo que desencadena su destrucción por el sistema inmunitario. Los anticuerpos monoclonales de este tipo aprobados por la FDA son el rituximab, el cual se apunta al antígeno CD20 que se encuentra en las células del linfoma no Hodgkin, y el alemtuzumab, el cual se apunta al antígeno CD52 que se encuentra en las células de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de linfocitos B. El rituximab puede también desencadenar la muerte celular (apoptosis) directamente. Otro grupo de anticuerpos monoclonales estimula una reacción inmunitaria contra el cáncer al unirse a (receptores en la superficie de células inmunitarias y al inhibir las señales que impiden a las células inmunitarias que ataquen los tejidos del mismo cuerpo, incluso las células cancerosas. Uno de esos anticuerpos monoclonales, el ipilimumab, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma metastático, y otros están siendo evaluados en estudios clínicos (2). Otros anticuerpos monoclonales interfieren con la acción de las proteínas que son necesarias para el crecimiento tumoral. Por ejemplo, el bevacizumab se apunta al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína segregada por las células tumorales y otras células en el microentorno del tumor que promueve la formación de vasos sanguíneos del tumor.
Cuando se une al bevacizumab, el VEGF no puede interactuar con su receptor celular, lo que impide la señalización que resulta en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. En forma semejante, el cetuximab y el panitumumab se apuntan al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR), y el trastuzumab se apunta al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2 (HER-2). Los anticuerpos monoclonales que se adhieren a los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular impiden que los receptores en el blanco envíen sus señales normales que promueven el crecimiento. Ellos pueden también desencadenar la apoptosis y activar el sistema inmunitario para que destruya las células tumorales. Otro grupo de anticuerpos monoclonales terapéuticos para el cáncer son los inmunoconjugados. Estos anticuerpos monoclonales, que algunas veces se llaman inmunotoxinas o conjugados de fármaco y de anticuerpo, consisten de un anticuerpo adherido a una sustancia que destruye células, como una toxina de plantas o de bacterias, un fármaco de quimioterapia o una molécula radiactiva. El anticuerpo se inserta en su antígeno específico en la superficie de una célula cancerosa, y la sustancia que destruye células es absorbida por la célula. Los anticuerpos monoclonales conjugados aprobados por la FDA que trabajan en esta forma son el 90 Y-ibritumomab tiuxetán, el cual se apunta al antígeno CD20 para depositar itrio- 90 radiactivo en las células de linfoma no Hodgkin de linfocitos B; el 131 l-tqsitumomab, el cual se apunta al antígeno CD20 para depositar yodo-131 radiactivo a las células de linfoma no Hodgkin; y laado-trastuzumab emtansina, la cual se apunta a la molécula HER-2 para depositar el fármaco DM1, el cual inhibe la proliferación celular, en las células cancerosas metastáticas de seno que expresan HER-2. Qué son las citocinas, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? Las citocinas son proteínas de señalización producidas por los glóbulos blancos de la sangre. Ayudan a intervenir y a regular las reacciones inmunitarias, la inflamación y la hematopoyesis (formación de glóbulos sanguíneos nuevos). Hay dos tipos de citocinas que se usan para tratar pacientes con cáncer: los interferones y las interleucinas. Un tercer tipo, llamados factores de crecimiento hematopoyético, se usa para contrarrestar algunos de los efectos secundarios de algunos programas de quimioterapia. Investigadores han encontrado que un tipo de interferon, el interferón-a, puede mejorar la reacción inmunitaria de un paciente a las células cancerosas al activar algunos glóbulos blancos de la sangre, como los linfocitos citolíticos naturales y las células dendríticas (3). El interferón-a puede también inhibir el crecimiento de células cancerosas o promover su muerte (4, 5). El interferón-a ha sido aprobado para el tratamiento de melanoma, del sarcoma de Kaposi y de varios cánceres hematológicos.
Como los interferones, las interleucinas tienen funciones importantes en la reacción inmunitaria normal del cuerpo y en la capacidad del sistema inmunitario para responder al cáncer. Investigadores han identificado más de una docena de interleucinas distintas, como lainterleucina- 2, la cual se llama también factor de crecimiento de linfocitos T. La interleucina- 2 es producida naturalmente por los linfocitos T activados. Aumenta la proliferación de los linfocitos, incluso de los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos citolíticos naturales, lo que resulta en una mejor reacción inmunitaria contra el cáncer (6). La interleucina-2 facilita también la producción de anticuerpos por los linfocitos B para atacar aún más las células cancerosas. La aldesleucina, interleucina-2 producida en un laboratorio, ha sido aprobada para el tratamiento de cáncer metastático de riñón y de melanoma metastático. Investigadores están evaluando ahora si la combinación del tratamiento de aldesleucina con otros tipos de terapias biológicas puede mejorar sus efectos anticancerosos. Los factores de crecimiento hematopoyético son una clase especial de citocinas que existen naturalmente. Todos los glóbulos de la sangre surgen de células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Ya que los fármacos de quimioterapia se apuntan a las células que proliferan, incluso a las células madre normales de la sangre, la quimioterapia agota estas células madre y los glóbulos sanguíneos que producen. La falta de glóbulos rojos (eritrocitos) en la sangre, que son los que transportan el oxígeno y nutrientes por todo el cuerpo, puede causar anemia. Una disminución de plaquetas, las cuales son responsables de la coagulación de la sangre, causa, con frecuencia, hemorragias anormales. Finalmente, recuentos más bajos de glóbulos blancos hacen que los pacientes que reciben quimioterapia sean más vulnerables a las infecciones. Varios factores de crecimiento que promueven el crecimiento de estos grupos diversos de células de la sangre han sido aprobados para el uso clínico. La eritropoyetina estimula la formación de los glóbulos rojos de la sangre, y la interleucina-11 aumenta la producción de plaquetas. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el factor estimulan de granulocitos (G-CSF) estimulan ambos el aumento de linfocitos, lo que reduce el riesgo de infecciones. El tratamiento con estos factores permite a los pacientes continuar con sus programas de quimioterapia que de otro modo podrían interrumpirse temporalmente o modificarse para reducir las dosis del fármaco a causa de un recuento bajo de glóbulos de la sangre. El factor estimulante de colonias de granulocitos y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos pueden también mejorar las reacciones anticancerosas específicas del sistema inmunitario al aumentar el número de linfocitos T que combaten el cáncer. De esa forma, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y el factor estimulante de colonias de granulocitos se usan combinados con otras terapias biológicas para reforzar las reacciones inmunitarias contra el cáncer.
Qué son las vacunas de tratamiento del cáncer? Las vacunas de tratamiento del cáncer están diseñadas para tratar los cánceres que se han formado ya, más que para impedir que se formen. Las vacunas de tratamiento del cáncer contienen antígenos asociados con el cáncer para aumentar la reacción del sistema inmunitario a las células tumorales de un paciente. Los antígenos asociados con cáncer pueden ser proteínas u otro tipo de molécula que se encuentra en la superficie o en el interior de las células cancerosas que pueden estimular los linfocitos B o los linfocitos T citotóxicos para atacarlas. Algunas vacunas que están en preparación se apuntan a antígenos que se encuentran sobre o en muchos tipos de células cancerosas. Estos tipos de vacunas contra el cáncer se están probando en estudios clínicos en pacientes con una variedad de cánceres, incluso de próstata, de colon y de recto, de pulmón, de seno y de tiroides. Otras vacunas contra el cáncer se apuntan a antígenos que son únicos a un tipo específico de cáncer (7-14). Aún más, otras vacunas están diseñadas contra un antígeno específico al tumor de un paciente y necesitan ser preparadas individualmente para cada paciente. La vacuna para el tratamiento del cáncer que ha recibido aprobación de la FDA, el sipuleucel-t, es este tipo de vacuna. Debido a la escasa toxicidad que se ha visto en las vacunas contra el cáncer, también están siendo probadas en estudios clínicos en combinación con otras formas de terapia, tales como la terapia hormonal, la quimioterapia, la radioterapia y las terapias dirigidas. Qué es la terapia del bacilo de Calmette-Guérin? La terapia del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) fue la primera terapia biológica aprobada por la FDA. Es una forma debilitada de una bacteria viva de tuberculosis que no causa enfermedad en los humanos. Fue usada primero en medicina como vacuna contra la tuberculosis. Cuando se inserta directamente en la vejiga con un catéter, el bacilo de Calmette-Guérin estimula una reacción inmunitaria general que se dirige no solo contra la bacteria foránea misma sino también contra las células cancerosas de la vejiga. No se entiende bien cómo y por qué el bacilo de Calmette-Guérin ejerce este efecto anticanceroso, pero la eficacia del tratamiento se ha documentado bien. Aproximadamente 70% de los pacientes con cáncer de vejiga en estadio inicial experimentan una remisión después de la terapia con BCG (15). El bacilo de Calmette-Guérin está también en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer (16-18).
Qué es la terapia vírica oncológica? La terapia vírica oncolítica es una forma experimental de terapia biológica que consiste en la destrucción directa de las células cancerosas. Los virus oncolíticos infectan tanto las células cancerosas como las normales, pero tienen poco efecto en las células normales. Por el contrario, ellos se multiplican, o reproducen, dentro de las células cancerosas y, en fin de cuentas, causan que estas células mueran. Algunos virus, como los retrovirus, los virus de la enfermedad de Newcastle y los virus de las paperas, son oncolíticos por naturaleza, mientras que otros, como el virus del sarampión, los adenovirus y los virus variolovacunales pueden ser adaptados o modificados para que se multipliquen eficientemente solo en las células cancerosas. Además, los virus oncolíticos pueden ser manipulados genéticamente para que infecten con preferencias y para que se multipliquen en células cancerosas que producen un antígeno específico asociado con el cáncer, como el EGFR o el HER-2 (19). Uno de los retos en usar los virus oncolíticos es que ellos mismos pueden ser destruidos por el sistema inmunitario del paciente antes de que tengan oportunidad de atacar el cáncer. Los investigadores han formulado varias estrategias para superar este reto, como la administración de una combinación de fármacos de quimioterapia que suprimen la reacción inmunitaria, como la ciclofosfamida, junto con el virus o por medio de un "disfraz" que pone al virus dentro de un envoltorio protector. Pero una reacción inmunitaria en el paciente puede en realidad tener beneficios: aunque podría estorbar la terapia vírica oncolítica al momento del depósito vírico, puede intensificar la destrucción de las células cancerosas después de que el virus haya infectado las células tumorales (20-23). Ningún virus oncolítico ha sido aprobado para su uso en los Estados Unidos, aunque el H101, una forma modificada de adenovirus, fue aprobado en China en 2006 para el tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Se están evaluando actualmente varios virus oncolíticos en estudios clínicos. Investigadores están estudiando también si es posible combinar virus oncolíticos con otros tipos de terapias para el cáncer o si pueden usarse para hacer sensibles los tumores de los pacientes para otro tipo de terapia. Qué es la terapia génica? Todavía como una forma experimental de tratamiento, la terapia génica trata de introducir material genético (ADN o ARN) en células vivas. La terapia génica está siendo evaluada en estudios clínicos para muchos tipos de cáncer. En general, no es posible insertar material genético directamente en las células de una persona. En vez de eso, se deposita en las células por medio de un portador, o de un "vector". Los vectores que se usan con más regularidad en la terapia génica son los virus, porque tienen la
habilidad única de reconocer ciertas células y de insertar material genético en ellas. Los científicos alteran estos virus para hacerlos más seguros para los humanos (p. ej., al volver inactivos a los genes que les permiten reproducirse o causar enfermedades) o al mejorar su habilidad para reconocer las células blanco y para entrar en ellas. Una variedad de liposomas (partículas grasas) y nanopartículas se están usando también como vectores de terapia génica, y los científicos están investigando métodos de dirigir estos vectores a tipos específicos de células. Los investigadores están estudiando varios métodos de tratar el cáncer con terapia génica. Algunos métodos se dirigen a las células cancerosas, para destruirlas o para impedir su crecimiento. Otros se dirigen a células sanas para intensificar su habilidad para combatir el cáncer. En algunos casos, los investigadores sacan células del paciente, tratan las células con el vector en el laboratorio y las regresan al paciente. En otros, el vector se deposita directamente en el paciente. Algunos métodos de terapia génica en estudio se describen más abajo. Remplazo de un gen supresor de tumor alterado que produce una proteína (o no proteína) que no funciona con una versión normal del gen. Ya que los genes supresores de tumores (p. ej., TP53) tienen una función en la prevención del cáncer, al restaurar la función normal de estos genes, puede inhibirse el crecimiento del cáncer o fomentarse la.regresión del cáncer. Introducción de material genético para bloquear la expresión de un oncogen cuyo producto fomenta el crecimiento de tumores. Moléculas cortas de ARN o de ADN con secuencias complementarias al ARN mensajero (marn) del gen pueden empacarse en vectores o depositarse directamente en las células. Estas moléculas cortas, llamadas oligonucleótidos, pueden unirse al marn blanco, lo que impide su traducción en proteína o hasta causa su degradación. Mejoría de la reacción inmunitaria del paciente al cáncer. En un método, la terapia génica se usa para introducir genes que producen citocina en las células cancerosas para estimular la reacción inmunitaria al tumor. Inserción de genes en células cancerosas para hacerlas más sensibles a la quimioterapia, a la radioterapia o a otros tratamientos. Inserción de genes en células madre sanas formadoras de sangre para hacerlas más resistentes a los efectos secundarios de los tratamientos del cáncer, como las altas dosis de fármacos anticancerosos. Introducción de "genes suicidas" en las células cancerosas del paciente. Un gen suicida es un gen cuyo producto es capaz de activar un profármaco (una forma inactiva de un fármaco tóxico), que hace que el fármaco tóxico se produzca
solo en las células cancerosas en pacientes a quienes se da el profármaco. Las células normales, las cuales no expresan los genes suicidas, no se ven afectadas por el profármaco. Inserción de genes para impedir que las células cancerosas formen vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis). Los estudios clínicos de terapia génica propuestos, o los protocolos, necesitan ser aprobados por al menos dos consejos de revisión en la institución de los investigadores antes de que se puedan implementar. Los protocolos de terapia génica necesitan también estar aprobados por la FDA, la cual regula todos los productos de terapia génica. Además, los estudios de terapia génica que son financiados por los Institutos Nacionales de la Salud, NIH, necesitan estar registrados con el Comité Asesor de ADN Recombinante de NIH. Qué es la terapia adoptiva de transferencia de linfocitos T? La transferencia celular adoptiva es una terapia experimental contra el cáncer que trata de intensificar la habilidad natural de los linfocitos T de un paciente para combatir el cáncer. En una forma de esta terapia, los investigadores cultivan primero los linfocitos T citotóxicos que han invadido un tumor del paciente. Ellos identifican luego las células que tienen la mayor actividad antitumoral y hacen crecer un gran número de esas células en el laboratorio. Los pacientes reciben tratamiento para agotar sus células inmunitarias, y los linfocitos T que crecieron en el laboratorio son infundidos en los pacientes. En otra forma de esta terapia, que fue concebida más recientemente, la cual es también una clase de terapia génica, los investigadores aíslan los linfocitos T de una muestra pequeña de la sangre del paciente. Ellos modifican genéticamente las células mediante la inserción del gen por un receptor que reconoce un antígeno específico a las células cancerosas del paciente y hacen crecer en cultivo un gran número de estas células modificadas. Las células modificadas genéticamente son infundidas luego en los pacientes cuyas células inmunitarias se habían agotado. El receptor expresado por los linfocitos T modificados permite que estas células se adhieran a los antígenos en la superficie de las células tumorales, lo cual activa a los linfocitos T para que ataquen y destruyan las células tumorales. La transferencia adoptiva de linfocitos T se estudió primero para el tratamiento de melanomametastático porque los melanomas causan con frecuencia una reacción inmunitaria considerable con muchos linfocitos T citotóxicos que invaden los tumores. La transferencia adoptiva de células con linfocitos T modificados genéticamente está siendo investigada también como tratamiento para otros tumores sólidos, así como para cánceres hematológicos (24-22).
Cuáles son los efectos secundarios de las terapias biológicas? Los efectos secundarios asociados con varias terapias biológicas pueden diferir según el tipo de tratamiento. Sin embargo, el dolor, la inflamación, la irritación, lo enrojecido de la piel, la comezón y la erupción en el sitio de la infusión o de la inyección son bastante comunes con estos tratamientos. Efectos secundarios menos comunes pero más graves tienden ser más específicos a un tipo o a unos pocos tipos de terapia biológica. Por ejemplo, las terapias diseñadas para iniciar una reacción inmunitaria contra el cáncer pueden causar un conjunto de síntomas como de gripe, incluso fiebre, escalofríos, debilidad, mareos, náuseas o vómitos, dolor de músculos o de articulaciones, fatiga, dolor de cabeza, problemas ocasionales para respirar, y presión arterial baja o alta. Las terapias biológicas que provocan una reacción del sistema inmunitario causan también un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (alergias) graves o hasta fatales.