DOLOR CRONICO Aspectos Farmacológicos del Tratamiento Guillermo Rafael Prozzi Cátedra de Farmacología Aplicada FCM UNLP Instituto de Salud UNAJ Centro Universitario de Farmacología OPS/OMS grprozzi@gmail.com Conflicto de intereses: Guillermo Rafael Prozzi no recibe ayuda económica ni de ningún tipo, de la Industria Farmacéutica Alivio del Dolor y Sufrimiento es un Derecho Humano Todos los Pacientes Tienen Derecho a una Adecuada Analgesia y Tratamiento de su Dolor
Dolor Crónico Es la causa más frecuente de consulta al médico 20% de población vive con algún grado de dolor crónico (OMS) Genera alta Incapacidad y grandes Costos EEUU: 210.000 millones US$ anuales Reino Unido: costo estimado lumbalgias: 26 a 49.000 US$ anuales Debido al tratamiento de las incapacidades y pérdida de días Laborables Problema Salud Pública TIPOS DE DOLOR Nociceptivo: somático viceral Neuropático Tipos de Dolor: por mecanismo fisiopatológico Nociceptivo Causado por activación de la vía nociceptiva en respuesta a estímulos potencialmente dañino Mixto Neuropático Iniciado o causado por Lesión primaria o disfunción del S.N. Trauma Postopertatorio Cólicos Dismenorreas Lumbalgias (ME) Artrosis Artritis Cáncer Disfuncional: cefaleas tensionales, migraña, Fibromialgia Polineuropatía diabética Neuralgia Postherpética HIV Neuralgia del trigémino Radiculopatias Postcirugías Dolor central Cáncer
Evaluación del Dolor OMS: QUINTO SIGNO VITAL La Evaluación del Dolor y de la Respuesta al Tratamiento Se Debe realizar Regularmente y Documentarse Utilizando Escalas Apropiadas Se Recomienda el Uso de Escalas Numéricas (0-10) El Estándar es lo que el Paciente Manifiesta DOLOR: Evaluación y Monitoreo: Escalas de Intensidad del Dolor Escalas numéricas : Verbal o Escrita: 0 a 10 Nada leve moderado intenso 0 1-3 4 a 6 7 a 10 5 afecta calidad de vida: (descanso, humor, sueño) 3: es un buen control del dolor Escala visual analógica: (EVA) Dolor Crónico: TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Principales Grupos: Paracetamol AINES Opioides Coadyuvantes: Antidepresivos Anticonvulsivantes Otros
Dolor Crónico Oncológico No Oncológico: (lumbalgias - artrosis - migraña neuropático - fibromialgia) Dolor Oncológico: ESCALERA ANALGESICA OMS 1986 PERSISTE AUMENTA O INTOLERABLE 2 PERSISTE O AUMENTA Opioide débil y No opioides 1 No opioides Paracetamol/AINE ±Coadyuvantes DOLOR ±Coadyuvantes 3 Opioide fuerte Y/-No opioide ±Coadyuvantes PRIMER ESCALON: Paracetamol / AINEs Paracetamol Ibuprofeno Naproxeno
SEGUNDO ESCALON: Opioides Débiles Codeína Tramadol Nalbufina Hidrocodona Dextropropoxifeno TERCER ESCALON: Opioides Fuertes Morfina Oxicodona Metadona Fentanilo Buprenorfina Meperidina (uso agudo) Oximorfona Hidromorfona No Disponemos de: Hidromorfona Hidrocodona Oximorfona Levorfanol Pentazocina Tapentadol Los necesitamos?
Opioides: Farmacocinética Hidrofílicos - lipofílicos Diferentes Vías de administración Biodiponiblidad oral variable Metabolismo hepático Eliminación renal Opioides: Farmacocinética Gran variabilidad interindividual (300% a 1000%) Estrecho Margen de Seguridad TITULAR LAS DOSIS Más Utilizados por Vía Parenteral Morfina Fentanilo Meperidina Nalbufina Tramadol Dextropropoxifeno Remifentanilo
Opioides: Efectos Adversos EE.UU: 1900 Guerra Civil Mayor acceso a opioides Incrementa la Adicción Enfermedad de los Soldados Opioides: Efectos Adversos OpioideFobia : Casi 100 añosa Década del 80 OpioideFobia es Desafiada Dolor por Cáncer: C OMS 1986: Escalera Analgésica Opioides Los opioides son nuestros analgésicos más poderosos, sin embargo los prejuicios, los políticos y nuestra continua ignorancia aún impiden su óptima utilización Henry McQuay Lancet 1999;353:2229-32
Aumentó 4 veces las ventas de analgésicos opioides Aumentó 4 veces las muertes relacionadas a sobredosis Aumento 6 veces las admisiones por adicción n a opioides 2008 36.450 muertes por sobredosis (100 día) d 39.973 muertes por accidentes de autos 20.044 fármacos f prescripción 14.800 (74%) OPIOIDES 15.597 muertes en 2009-16.363 muertes en 2010
Opioides: Efectos Adversos EE.UU: 1900 Guerra Civil Mayor acceso a opioides Incrementa la Adicción Enfermedad de los Soldados La Historia vuelve a Repetirse!!! Opioides
Intervenciones de Salud PúblicaP Morbimortalidad por Opioides Promover prescripción n en quién n los necesita Difícil Balance En alguna forma esta epidemia ha sido la consecuencia de un intento de tratar mejor el dolor dice el epidemiólogo norteamericano Robert Rolfes Dolor Crónico Oncológico: Opioides No Oncológico: (lumbalgias - artrosis - migraña neuropático fibromialgia) Evitar Opioides OPIOIDES: Dolor Crónico No Oncológico
Efectos Adversos en Crónico Tolerancia Dependencia Miclonias/convulsiones Trastornos Endócrinos Trastornos de la inmunidad Hiperalgesia ADICCION SOBREDOSIS MUERTE Efectos Adversos en Agudo Depresión Respiratoria Sedación Náuseas y vómitos Prurito Retención urinaria ileo Hiperalgesia Fármaco Liberación R o LC Opioides de Uso Crónico Dosis inicial titulación Duración n ensayo Dosis mantenimiento Dosis máxima m No existe dosis máximam Efectos Adversos Comentarios Más Eficaz Morfina Oxicodona LR: 10-15 mg c/4 h LC: c/12hs LC: : 10 mg C/ 12 h 30-120 mg c/ 12 h Media: 120 mg 20-60 mg c/ 12 h Media: 80 mg Nauseas Vómitos sedación Retención urinaria constipación Caros 100 mg/día x 30: 270$ Rápido inicio de analgesia 40 mg/día x 30: 570$ Prevenir constipación Fentanilo (parches) Tramadol Metadona Buprenorfina Tapentadol 25 ug/h LR: : 25-50 mg 4-64 6 hora LC c/ 12 horas 50 mg c/ 3 a 7 díad Duración del ensayo: 4 a 6 sem 25-100 ug/h Dosis Máx: 400 mg Ancianos: 300 mg Media: 200 300 mg 20 mg/dia Tolerancia Adicción Intoxicación MUERTE Convulsiones Interacciones: ISRS IRSA ADT S. serotonina 830 a 3050$ 200 mg/día x 30d:: 160$
Codeína Opioide Débil Pro Fármaco: Muy utilizado por vía oral combinado Poco disponible como monofármaco Dosis oral: 0,5-1 mg/kg/dosis o 30-60 mg C/4-6 hs Dosis Máx: 360 mg/día 360 mg equivale a 60 mg morfina oral o 20 IV Variaciones genéticas: ~10% en ó Opioides y Farmacogenética Isoenzima CYP2D6 Codeína Morfina Tramadol M1 Hidrocodona Hidromorfona Déficit: 5-10% 5 caucásicos y negros = Analgesia ( metabolizadores lentos ) Aumento: ~ 15% medio oriente = EA ( metabolizadores ultrarápidos pidos )
Codeína Algunas Combinaciones Disponibles: Codeína AINE 50 mg 50 mg diclofenac 12.5 mg 200 mg ibuprofeno 30 mg 500 mg paracetamol 60 mg 300 mg paracetamol Cuál l parece la opción n más m s razonable?
Codeína Algunas Combinaciones Disponibles: Codeína AINE 50 mg 50 mg diclofenac 12.5 mg 200 mg ibuprofeno 30 mg 500 mg paracetamol 60 mg 300 mg paracetamol Cuál l parece la opción n más m s razonable? Dextropropoxifeno FDA: Retiro 19 noviembre 2010 EMEA: Retiro 2009 Varios países Dextropropoxifeno
Dextropropoxifeno Dextropropoxifeno Opioide débil Norpropoxifeno: Tóxico SNC y CV Eliminación renal T½ larga Dosis orales sugeridas: 2-3 mg/kg Dosis IV: 1-2 mg/kg Dosis Máxima IV : 200 mg/día Duración 4-6 hs Cuántas Ampollas por día? d Opioides
Opioides Más Usados Usamos los medicamentos más costo-efectivo? Ahora vamos a trabajar: Opioides Dar Información a los Pacientes Instrucciones Advertencias Lumbalgias- Artrosis Fibromialgias- neuropático Las Mejores Evidencias Muestran: Modestas mejorías en el dolor y mínima en funcionalidad física f y emocional Reducción de Dolor ± 30 % en la mitad de los pacientes
Aprendizaje Basado en Problemas Caso Clínico 1 El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2. Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies, y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol 4 gr. no tiene respuesta. Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia, zonas de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8 Diagnóstico: Polineuropatía diabética dolorosa Dolor Neuropático Tratamiento Farmacológico Cuatro Grupos: 1- Antidepresivos: TC: amitriptilina ISRSN: duloxetina - venlafaxina 2- Anticonvulsivantes: gabapentin - pregabalina 3- Tramadol / Opioides 4. Tópicos: Lidocaína-capseicina Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas 87% tiene algún tipo de vinculación 59% relación con las compañías de los fármacos analizados 58% ha recibido financiación para investigación 38% son empleados o consultores
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Análisis Crítico Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Tratamiento Farmacológico del Dolor Neuropático Iniciar el tratamiento Sintomático con Fármacos 1ra Línea Antidepresivos tricíclicos (ADT) Duloxetina - Gabapentin - Pregabalina Antidepresivos tricíclicos Fármaco Dosis inicial titulación Duración n del ensayo Dosis mantenimien. Dosis máxima Efectos Adversos Comentarios Mareo, Somnolencia, confusión Eficaz Primera línea sequedad bucal Amitriptilina Nortriptilina Desipramina Imipramina 10-25 mg/día acostarse incremento c/ 3 a 7 días d 10-25 mg/día según n tolerancia Duración: 6 a 8 semanas Al menos 2 semanas máxima dosis tolerada 75 mg (D) 150 mg/día constipacion retención n urinaria ganancia de peso hipotensión n ortostatica arritmias Precaución/ contraindicación Ancianos glaucoma Prostatismo Enf. CV: bloqueos Tramadol IRSS IRSA NNT: 2.3 Barato: 75 mg x 30 comp 32$ Muchos Efectos Adversos mejora depresión n y sueño Antidepresivos: inhibidores de recaptación 5HT y NA Fármaco Venlafaxina Duloxetina Dosis inicial titulación Duración n del ensayo 37.5 mg 1 o 2 x díad Incrementar: 37.5 a 75 mg x sem Ensayo: 4-64 6 semanas 30-60 mg 1 o 2 x día Incremetar al doble en una semana Ensayo: 4 semanas Dosis mantenimiento Dosis máxima m 150-225 mg/day Media:187,5 mg 60 mg/día Máx: 120 mg/dia Efectos Adversos Nauseas- Agitación -Mareo somnolecia hiperhidrosis hipertension Constipación Sind de retiro Tramadol interacción Nauseas -Vómitos Sedación, mareo, constipación, n, ataxia, boca seca, somnolencia Disfunción n erectil Evitar en disfun.hepática Comentarios Igual o menor Eficacia Mejor tolerados Mejora depresión Requiere ajuste de dosis en I.renal 150 mg x 30 : 130$ Más caros Más evaluado Mejora depresión Contraindicado en glaucoma Con estómago lleno 60 mg x 30: 275$
Anticonvulsivantes ligados al canal de Calcio α 2 δ Fármacos Gabapentin Dosis inicial titulación Duración n del ensayo 300 mg al acostarse 100-300 mg 3 x día d Incremento 100-300 mg Cada 1 a 7 días d 3-8 semanas 2 semanas máx m x dosis Dosis mantenimiento Dosis máxima m 300-1200 mg Tres veces por día d Máx. 3600 mg/día Media: 1800-2400 mg Efectos adversos Sedación Mareo / Vértigo Visión borrosa Boca seca Edema periférico Peso Comentarios 1800 mg x 30: 450$ Similar eficacia Caros Mejor toleradas Mejoran trastornos del sueño Precauciones: Ajustar dosis en I. renal Pregabalina 75-150 mg 2 x día d Incremento 150 mg/dia Cada 3 a 7 díasd Más s Rápida R titulación 100-300 mg dos x díad Dosis máx: 600 mg/día (en 2 o 3 veces) Sin Interacciones farmacologicas 300 mg x 30: 400$ Ventaja farmacocinética 4 semanas FDA: máx: m 300 md/día Gabapentina La ventas aumentaron de 98 millones US $ en 1995 a 3.000 millones en 2004 la información hecha pública en demandas por daños y perjuicios por el mercadeo ilegal de la gabapentina (Neurontin), han producido notables descubrimientos sobre la estructura y la función del mercado farmacéutico.
Nuevo Blockbuster: Pregabalina
nos tomamos unos verdes, Mendieta? BMJ 31 may 2003 (volume 326; Issue 7400) Time to untangle doctors from drug companies
Las compañías farmacéuticas están en el negocio para hacer dinero, y hacen dinero mediante la comercialización de nuevos fármacos. Esta afirmación no es un juicio de valor, sino un hecho objetivo." Muchos sectores alimentan el desarrollo de estos nuevos mercados. Los médicos están contentos porque cuando usan las últimas novedades farmacológicas se sienten puestos al día. Los pacientes están contentos porque creen que tienen acceso a los medicamentos más modernos y mejores. Las compañías farmacéuticas están sin duda contentas porque pacientes y médicos contentos les convienen. Las mutuales privadas que financian estos medicamentos, a pesar de que intentan gastar bien el dinero, se limitan a trasladar los costos a los asegurados. Los seguros sociales se resisten a la financiación de nuevos medicamentos, pero lo hacen por temor a las críticas públicas y la publicidad negativa. El mensaje para los médicos y pacientes es simple: Recientemente aprobado no siempre significa que lo nuevo es mejor Con lo nuevos fármacos el perfil de seguridad es siempre incompleto y siempre hay más por venir Este mensaje es importante e irrefutable, pero rara vez es comunicado debido a que es poco el interés en decirlo hasta que es demasiado tarde Esto necesita cambiar
Anticonvulsivantes: Carbamazepina Fármaco Carbamazepina Dosis inicial titulación 100-200 mg/día a c/ 8 hs. Incrementos semanles de 100 a 200 mg/dia Dosis mantenimiento Dosis máxima m 3 x día: d 200 1200mg/ día Máx: 1600 mg/día Efectos Adversos Sedación Vértigos diplopía Ataxia Cefaleas Nauseas - rash Agranulocitosis Anemia aplásica Comentarios Elección : neuralgia trigémino 400 mg x 30: 66$ Eficaz: NNT:2 Inductor enzimático hepatotoxicidad Monitoreo: hematológico Función n hepática Natremia Alternativa Más Cara Oxcarbazepina 600-1800 mg/día -inductor enzimático mejor tolerado 120 mg x 30: 460$ Fármacos Tópicos: Fármaco Dosis de mantenimiento y máximas Efectos adversos Comentarios Lidocaina 5% parches o gel sobre áreas dolorosas Máximo: 3 a 4 parches durante 12 h Sin efectos sistémicos Efectos locales: rash eritema Util en NPH Parches: caro y no disponibles en Argentina Útil en Ancianos Dolores localizados Endovenoso: 1 a 5 mg/kg lento Efectos Sistémicos: Periorales Acúfenos - Vértigos Convulsiones Arritmias Test pronóstico Requiere Internación y monitoreo Capsaicina Crema 0,025 / 0,075% 3-4 día Parches 8% Irritación- quemante 54 70 $ Tópico vs Transdérmico Tópica lidocaína parche 5% Parches fentanilo/buprenorfina Efecto en tejidos periféricos Aplicado sobre el dolor Nivel sérico insignificante Sin efectos adversos sistémicos Actividad sistémica Aplicado lejos del dolor Niveles séricos necesarios Efectos adversos sistémicos
Lidocaína Parche 5% Eficaz, seguro y caro en dolor neuropático Lidocaína Parche 5% Caso Clínico 1: El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2. Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies, y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol 4 gr. no tiene respuesta. Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia, zonas de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8 diagnóstico: polineuropatía diabética con dolor intenso. Cómo trataría el dolor de este paciente? Con qué fármaco/os comenzaría? Con qué Dosis inicia, cómo lo titula?
Ahora vamos a trabajar: Amitriptilina Duloxetina Gabapentina- Pregabalina Carbamazepina Dar Información a los Pacientes Instrucciones Advertencias nos tomamos unos verdes, Mendieta?