Artículos Científicos. Equipo Imedba - CIE Consejo de Publicación Directora de Publicaciones Comité Editorial Dra. Jaquelina Cataldi Dra. Melina Porporato Dra. Ana María Panizza Edición Federico Oviedo
ARTÍCULOS CIENTÍFICOS. EQUIPO IMEDBA-CIE MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES DE LA ENFERMEDAD CELÍACA Autor: Dra. Ana María Panizza - año 2015 Introducción La enfermedad celíaca es un trastorno que resulta del daño de la mucosa intestinal generado por una reacción inflamatoria crónica inmunomediada como consecuencia de la exposición al gluten, una fracción proteica derivada de ciertos cereales como el trigo, la cebada y el centeno. El termino celíaquía deriva del griego koliakos que significa abdomen. Esta entidad suele denominarse también sprue celíaco y enteropatía sensible al gluten. Se la reconoce como un problema de salud prevalente, siendo de interés para distintos grupos de trabajo que se focalizan en el estudio de esta enfermedad. La relevancia clínica radica en que no solo se manifiesta por alteraciones gastrointestinales, sino que puede presentar repercusión en varios órganos y sistemas e incluso puede dar lugar al desarrollo de diversas formas de malignidad. La enfermedad celíaca es una patología que ha cobrado mayor interés en los últimos años, en la medida que se conocen más a fondo los eventos fisiopatogénicos implicados en su desarrollo y las diversas manifestaciones clínicas a las que da lugar, entendiendo esta entidad como un proceso sistémico y no solamente como un trastorno intestinal. Lejos del concepto de que se trata de un proceso más bien benigno, queda claro por un lado que complejos mecanismos se hallan involucrados en torno a la génesis de las alteraciones de la mucosa intestinal, por otro reviste particular interés la asociación con ciertas entidades, sin dejar de destacar el potencial riesgo de malignidad. Finalmente y no por ello menos importante, es el impacto que esta enfermedad tiene en la calidad de vida del individuo que la padece, afectando su esfera psíquica y social, y determinando hábitos y conductas que deberán mantenerse de por vida. Manifestaciones Extraintestinales del Sprue Celíaco Hematológicas La anemia es una de las manifestaciones más frecuentes y en ocasiones incluso la única. Puede ser secundaria a estados de deficiencia nutricional (hierro, vitamina B 12) ó a pérdida de sangre oculta. La deficiencia de hierro es la causa predominante de anemia en la enfermedad celíaca, y la anemia ferropénica la manifestación extraintestinal más frecuente, aún en las formas subclínicas. La patogénesis del déficit de hierro es multifactorial: Es resultado del proceso de malabsorción a nivel del duodeno proximal, el que se encuentra casi siempre afectado en la enfermedad celíaca. Las pérdidas hemáticas constituyen un importante factor que contribuye con la génesis de la anemia. Algunos reportes estiman que entre un 40 % a 50 % de los pacientes presentan sangrado oculto del tracto digestivo. Un tercer factor, aunque algo menos importante es la pérdida de hierro producto de la descamación de los enterocitos de la mucosa inflamada. La carencia de ácido fólico y vitamina B 12 por malabsorción favorece el desarrollo de anemia megaloblástica, la cual es menos frecuente. Mientras que el déficit de folato es debido a la alteración de la porción proximal del intestino delgado, el compromiso del íleon favorece el déficit de cobalamina. La dieta libre de gluten favorece la recuperación de los pacientes con anemia. Los pacientes con enfermedad celíaca pueden presentar hiperesplenismo, el cual se traduce clínicamente por trombocitosis y por la aparición de cuerpos de Howell-Jolly en el frotis de sangre periférica. La malabsorción de vitamina K en ocasiones da lugar a coagulopatía por alteración de la síntesis de los factores dependientes de esta vitamina. Dermatológicas La dermatitis herpetiforme es una manifestación cutánea común en la enfermedad celíaca. Se caracteriza por la aparición de papulovesículas pruriginosas sobre la superficie de codos, rodillas, nalgas y cuero cabelludo. Es raro que estas áreas no se encuentren afectadas pero han sido reportadas lesiones en palmas y otras localizaciones inusuales. Debido al intenso prurito son características las escoriaciones por rascado. Aunque se considera una enfermedad ampollar, es rara la presencia de bullas y no suelen estar presentes al momento de la presentación. Se han descripto más comúnmente en aquellos individuos que suspendían bruscamente el tratamiento con dapsona. El hallazgo histopatológico característico de la dermatitis herpetiforme es la presencia de neutrófilos en la dermis papilar con eventual vesiculación a este nivel. La presencia de gránulos de Ig A en la dermis papilar del área perilesional es otro hallazgo frecuente que puede objetivarse por inmunofluorescencia directa. Cuando la biopsia es realizada sobre el área perilesional, es decir sobre la piel inmediatamente adyacente 1
al sitio inflamado, los resultados son siempre positivos. Si la muestra se toma sobre piel no involucrada, entre dos y seis centímetros distantes de la lesión, los depósitos de Ig A son menos intensos y la biopsia puede resultar negativa. Estos depósitos también pueden observarse en la membrana basal en la púrpura de Henoch Schönlein y en el Lupus eritematoso sistémico. Respecto de la prevalencia de dermatitis herpetiforme, no hay demasiados estudios que arrojen datos certeros y se estima que es variable. Según un estudio de la universidad de Utah, en Estados Unidos, publicado en 1992, la edad promedio de comienzo de los síntomas es alrededor de los 40,1 años en hombres y 36,2 años en mujeres, con una relación varón / mujer aproximadamente de 1,4 a 1. Por otra parte la prevalencia del HLA DQ2 y HLA DQ8 es en los pacientes con dematitis herpetiforme es la misma que para la enfermedad celíaca, lo cual sustenta el concepto de que la dermatitis herpetiforme es una manifestación más de esta enteropatía. El riesgo familiar para desarrollar esta enfermedad cutánea mantiene la misma relación que para la enfermedad celíaca. Hasta 10 % a 15 % de los familiares de primer grado de pacientes con dermatitis herpetiforme presentan esta entidad o bien enfermedad celíaca. La severidad de la enfermedad cutánea no se correlaciona necesariamente con la de la inflamación intestinal; sin embargo en los individuos que presentan ambas alteraciones los grados mas severos de lesión intestinal se acompañan de compromiso cutáneo grave. Los anticuerpos antiendomisio han sido detectados en el 70 %-90 % de los pacientes con dermatitis herpetiforme que no se encuentran realizando dieta libre de gluten. Otras manifestaciones cutáneas Algunas enfermedades cutáneas inmunomediadas distintas a la dermatitis herpetiforme, han sido asociadas con enfermedad celíaca y se ha reportado que mejoran luego de restringir el gluten de la dieta. La alopecia areata es otro trastorno asociado al igual que la psoriasis, siendo esta última un desorden mediado por células T. Mucosas Estomatitis Aftosa Recurrente Es un trastorno que se caracteriza por la presencia de úlceras únicas o múltiples, recurrentes, dolorosas, redondeadas u ovoideas, rodeadas de un halo eritematoso con un fondo gris o amarillento. Pueden ser pequeñas, de hasta ocho milímetros de diámetro las que en general persisten aproximadamente dos semanas, o bien mayores de un centímetro de diámetro las que suelen permanecer por mayor tiempo. Pueden presentarse hasta en un 20% de la población general en algún momento de la vida. Existe una denominada variante herpetiforme, en la cual las úlceras se agrupan en racimos, con tendencia a coalescer para formar lesiones irregulares más extensas. Se ha planteado la posible asociación de esta entidad con la enfermedad celíaca, sin embargo no hay datos concluyentes como para afirmar que se trata de una manifestación más del sprue celiaco. Un aval para esta hipótesis es la observación de que la dieta libre de gluten es efectiva en los pacientes con estomatitis aftosa recurrente, con reaparición de las lesiones luego de reintroducir el gluten en la dieta. Como parte del mecanismo fisiopatogénico de este trastorno que afecta la mucosa oral se plantea una probable sensibilidad al gluten, no obstante otros eventos podrían estar implicados, fundamentalmente carencias nutricionales como déficit de hierro, vitamina B12 y folato, los cuales son habituales en pacientes con enfermedad celíaca. Glositis Atrófica Esta alteración se asocia claramente a déficit de hierro y vitamina B12. Algunas series de casos reportan la presencia de glositis atrófica en individuos con sprue celíaco, y en algunos de ellos se describe además asociación con el síndrome de Plummer Vinson. Liquen Plano Oral Existen algunos reportes en la literatura de la coexistencia entre liquen plano oral y enfermedad celíaca. Sin embargo no hay evidencia suficiente como para sustentar una asociación entre ambas entidades. Manifestaciones orales de la dermatitis herpetiforme Consisten en lesiones erosivas, eritematosas, pseudovesiculares, en ocasiones pueden aparecer ulceraciones o áreas atróficas. El compromiso de la mucosa oral es raro en la dermatitis herpetiforme. Otras lesiones orales Lesiones malignas como carcinoma de lengua o linfoma oral de células T han sido descriptas en pacientes con enfermedad celíaca. El linfoma oral en general se presenta en individuos con linfoma intestinal previo. No obstante, estas son complicaciones poco frecuentes. 2
ARTÍCULOS CIENTÍFICOS. EQUIPO IMEDBA-CIE Aproximadamente el 5% de los pacientes con estomatitis aftosa idiopática, presentan anticuerpos antiendomisio positivos y biopsia de intestino delgado compatible con enfermedad celíaca. En estos pacientes, la estomatitis resuelve con la dieta libre de gluten. Neurológicas La enfermedad celíaca ha sido asociada a un amplio espectro de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Estudios recientes destacan la variabilidad de síndromes neurológicos que se presentan como una manifestación intestinal de sensibilidad al gluten con o sin patología intestinal concomitante. Ataxia Cerebelosa Varios estudios han demostrado la asociación entre enfermedad celíaca y síndrome cerebeloso, por lo que es ampliamente aceptado que en los pacientes con ataxia de origen desconocido debe investigarse la presencia de esta enteropatía. El diagnóstico de sensibilidad al gluten es realizado en base a la positividad de los anticuerpos antigliadina aún en ausencia de patología intestinal. La prevalencia de estos anticuerpos en pacientes con ataxia de causa incierta varía según distintos estudios entre el 0 % y 41 % y en forma global se ha demostrado que son más prevalentes en pacientes con ataxia que en sujetos control, sugiriendo una asociación entre degeneración cerebelosa y sensibilidad al gluten. Existe evidencia sin embargo de alta prevalencia de anticuerpos antigliadina en otros desórdenes neurodegenerativos como en la ataxia espinocerebelosa hereditaria y en la enfermedad de Hungtinton. Estos hallazgos generan el interrogante sobre cuanto en realidad la sensibilidad al gluten contribuye en la patogénesis de estos trastornos o si se trata más bien de fenómenos superpuestos. Neuropatía La neuropatía periférica ha sido demostrada en asociación con enfermedad celíaca y algunos reportes afirman una prevalencia de hasta el 49 %. La alteración predominante es una neuropatía distal, simétrica y sensitiva, sin embargo han sido descriptas neuropatías motoras puras y otras como mononeuritis múltiple y síndrome de Guillan Barre. Algunos estudios demuestran que estos pacientes presentan anticuerpos antigangliósidos, los que intervienen en la patogénesis de las neuropatías periféricas de origen autoinmune. Hay unos pocos casos documentados en la literatura acerca de la coexistencia de enfermedad celíaca con otros síndromes neuromusculares, menos frecuentes como polimiositis, dermatomiositis y miositis de cuerpos de inclusión. El efecto de la dieta libre de gluten sobre la neuropatía periférica y otros desórdenes neuromusculares asociados a enfermedad celíaca no esta totalmente aclarado, mientras algunos reportes concluyen en su efectividad, otros afirman que las alteraciones neurológicas persisten e incluso pueden empeorar a pesar de la restricción del gluten en la dieta. Epilepsia La asociación con epilepsia también ha sido planteada. Se ha reportado una prevalencia de hasta el 5,5 % de este trastorno neurológico en pacientes con enteropatía sensible al gluten y a su vez se afirma que hay una mayor prevalencia de enfermedad celíaca en sujetos con epilepsia en comparación con la población general. Un síndrome más específico de calcificaciones cerebrales occipitales bilaterales ha sido asociado también. El efecto de la dieta libre de gluten es controversial, pero en ciertos casos ha contribuido con un mejor control de las convulsiones. Psiquiátricas La depresión y otros trastornos psiquiátricos pueden presentarse hasta en un tercio de los pacientes con enfermedad celíaca. Otras alteraciones incluyen apatía, ansiedad e irritabilidad. Los mecanismos fisiopatológicos no están totalmente aclarados, la malabsorción y ciertas carencias nutricionales, en especial vitamina B6 y triptófano, asociados o no a enfermedades autoinmunes como trastornos tiroideos se cree que pueden ser agentes causales. No hay datos concluyentes respecto del eventual efecto beneficioso de la dieta libre de gluten en estos casos. Hepáticas El compromiso hepático es reconocido como una de las alteraciones extraintestinales más frecuentes en la enfermedad celíaca, el espectro de manifestaciones varía desde la elevación asintomática de las transaminasas hasta falla hepática severa. Algunas enfermedades hepáticas no obstante, se asocian a esta entidad: hepatitis autoinmune, esteatosis hepática no alcohólica, cirrosis criptogénica, enfermedad hepática colestásica. Elevaciones leves a moderadas de las transaminasas han sido observadas en 15 % a 55 % de los pacientes con enfermedad celíaca, comprobándose la normalización de los niveles séricos luego de iniciar la dieta libre de gluten. La fisiopatogenia de esta alteración no está aún totalmente aclarada. Algunos reportes vinculan la hipertransaminasemia a períodos persistentes de malnutrición o bien a sobrecrecimiento intestinal aunque no hay datos concluyentes al respec- 3
to. Otro concepto interesante que trata de explicar esta alteración es el de aumento de la permeabilidad intestinal que sugiere que la mucosa intestinal afectada por el proceso inflamatorio crónico permitiría el acceso a la circulación portal de antígenos y toxinas que alcanzarían el parénquima hepático. La enfermedad celíaca se presenta en aproximadamente un 3 % a 7 % de los pacientes con cirrosis biliar primaria, 4 % a 5 % de los pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 y hasta un 10 % de los pacientes con hepatitis autoinmune tipo 2. Alteraciones Óseas Entre las manifestaciones más frecuentes de enfermedad ósea se incluyen el dolor óseo, las alteraciones de la marcha, la osteoporosis, el déficit ponderal, las deformidades óseas y las fracturas. Algunos estudios han demostrado que tanto niños como adultos con enfermedad celíaca presentan una disminución de la densidad mineral ósea. Estos estudios evidenciaron además que los varones se encuentran más severamente afectados respecto a las mujeres independientemente de la edad, lo cual ha planteado la hipótesis de que los estrógenos endógenos presentan un efecto protector frente a la pérdida de masa ósea en estos individuos. La patogénesis de la osteoporosis es multifactorial y si bien no está completamente aclarada se considera que intervienen los siguientes factores: Disminución de la superficie absortiva del intestino delgado lo cual favorece la malabsorción de calcio y la aparición de un hiperparatiroidismo secundario. Esta condición se caracteriza por el incremento de la resorción ósea y disminución de la densidad mineral del hueso. Malabsorción de vitamina D. Incremento de la actividad de citoquinas como la IL 1 β y la IL 6, ambas juegan un importante rol en el proceso de resorción ósea. La fosfatasa alcalina (fracción ósea) puede estar elevada, dado que ésta es un marcador de resorción ósea. En el paciente con enfermedad celíaca hay un significativo riesgo de fracturas, pero está asociado fundamentalmente con aquellos pacientes que presentan cuadros de malabsorción. Efectos sobre la fertilidad y el embarazo La reducción de la fertilidad ha sido reportada tanto en hombres como en mujeres. En embarazadas se observa un incremento del riesgo de abortos, feto muerto, retardo del crecimiento intrauterino y muerte perinatal. Cuadro 1: Espectro de manifestaciones clínicas en la enfermedad celíaca. Hallazgos mas frecuentes Adultos: - diarrea - anemia ferropénica Niños: - diarrea - distensión abdominal - alteración del crecimiento N Engl. J Med, Vol 346, No 3, 2002 Hallazgos menos frecuentes Alteraciones gastrointestinales: - estomatitis aftosa recurrente - dolor abdominal recurrente - esteatorrea Alteraciones del desarrollo: - baja estatura - pubertad tardía Alteraciones extraintestinales: - anemia por déficit de folato - osteopenia u osteoporosis - hipoplasia del esmalte dental - coagulopatía por déficit de vitamina K - hipertransaminasemia - hiperesplenismo con trombocitosis - artralgias - polineuropatía / ataxia - epilepsia (con ó sin calcificaciones cerebrales) - infertilidad /abortos recurrentes - ansiedad, depresión - alopecía 4
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