Estudio Piloto II de Prevención y Detección Precoz

Informe Académico Final Beca Ramón Carrillo 2004 Ministerio de Salud de la Nación República Argentina Estudio Piloto II de Prevención y Detección Precoz Del Cáncer Colorrectal Dra. Silvia Cecilia Pedreira Dr. Ubaldo Alfredo Gualdrini Dr. Julio Bai

Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo OBJETIVOS DEL PROYECTO 1. Analizar la factibilidad de un plan de pesquisa del cáncer colorrectal basado en la detección de sangre oculta en materia fecal con test inmunológico 2. Educar a la población sobre pautas de prevención primaria del cáncer colorrectal 3. Descubrir personas con riesgo incrementado y aconsejar estrategia de prevención individual. 4. Crear conciencia sobre la importancia de la prevención y el diagnóstico precoz del cáncer colorrectal 5. Analizar la aceptación de la población 6. Obtener datos para la implementación de un programa nacional DISEÑO Y METODOLOGÍA DEL ESTUDIO Número de participantes: 1.000 personas de ambos sexos. Criterios de inclusión: población entre 50 y 75 años: 1. Que deseen participar voluntariamente del plan 2. Sin factores de riesgo incrementado para cáncer colorrectal 3. Sin síntomas que puedan relacionarse con patología colónica. 4. Que firmen un consentimiento informado Consentimiento informado: se brindará al participante toda la información necesaria sobre objetivos de la pesquisa, beneficios, limitaciones (falsos positivos y negativos),

riesgos y complicaciones de los métodos de estudio y tratamiento que puedan ser necesarios. Criterios de exclusión: 1. Personas con riesgo incrementado para cáncer colorrectal. Se los invitará a realizar estrategia de pesquisa individual de acuerdo al grupo de riesgo (ver tabla anexada). 2. Personas con enfermedades graves y/o crónicas asociadas. En estos casos, de acuerdo a criterio médico, se analizará el riesgo-beneficio de la inclusión en la pesquisa. 3. Personas que hayan sido estudiadas mediante radiología de colon por enema en los últimos 5 años o colonoscopía en los últimos 10 años cuyos estudios tengan una calidad adecuada (de acuerdo a criterio médico) 4. Falta de consentimiento del individuo. Métodos Se dará información a la población sobre prevención primaria de la enfermedad y grupos de riesgo y una estrategia de pesquisa en 2 pasos: 1 Test inmunológico de sangre oculta en materia fecal (TiSOMF) 2 Videocolonoscopía completa en caso de 1 o 2 TiSOMF positivos Forma de realización:

1. Se invita a la población a participar voluntariamente del plan a través de campaña de difusión, folletos explicativos, reuniones informativas y consultorios de orientación para la prevención y detección precoz del cáncer colorrectal en el Hospital. 2. Se analizará cada caso en particular estableciendo el riesgo individual de padecer cáncer colorrectal tomando en cuenta la edad, los antecedentes personales y familiares. Aquellos que cumplan los criterios de inclusión podrán participar del estudio. Las personas que presenten riesgo incrementado serán invitadas a efectuar la pesquisa que corresponda de acuerdo al riesgo (ver guía de recomendaciones anexada). 3. Se entregará información mediante folleto impreso sobre prevención primaria, secundaria y grupos de riesgo de la enfermedad. 4. Los participantes deberán firmar un consentimiento informado donde consten los alcances del plan y las eventuales consecuencias relacionadas a los hallazgos o complicaciones de los métodos de estudio o terapéuticas instituidas 5. Se entregarán dos kits del test inmunológico de sangre oculta en materia fecal al participante con las instrucciones para la recolección del material y una vez tomada la muestra en domicilio se devolverán al profesional a cargo. 6. El médico efectuará la determinación e informará al participante el resultado y la estrategia a seguir. Se entregará un informe escrito quedando una copia para los responsables del plan. 7. Si una o ambas determinaciones resultan positivas el test se considera positivo 8. Las personas cuyo test resulte positivo serán invitadas a realizar una colonoscopía en la Unidad de Endoscopía del Hospital. 9. Aquellas personas con test negativos se les recomendará un nuevo test al año 10.Las personas en las cuales se diagnostiquen lesiones colónicas polipoideas serán tratadas mediante polipectomía endoscópica 11.Las lesiones polipoideas colónicas que no puedan resecarse por vía endoscópica o los canceres colorrectales que se diagnostiquen serán intervenidos quirúrgicamente en la Unidad de Coloproctología del Hospital.

12. Todos los pacientes que presenten lesiones colónicas serán tratados, controlados y se hará el seguimiento habitual de acuerdo a la patología. Test de sangre oculta en materia fecal a utilizar: Test inmunológico (Inmunocromatográfico) de sangre oculta en materia fecal (OC-Light- Eiken Chemical Co, Ltd, Japón) Metodología de la determinación (ver gráfico): Se debe tomar una muestra de materia fecal de dos deposiciones en días consecutivos, guardar las muestras refrigeradas (temperatura entre 2 y 8 grados) y entregarlas antes de una semana al médico responsable. No son necesarias restricciones en la dieta. 1 Etapa: Recolección en domicilio por parte del participante 1- Se desenrosca la tapa verde y se extrae el dispositivo ranurado para la recolección de la muestra sin perder el liquido del recipiente 2- Se introduce la punta del dispositivo varias veces en la materia fecal buscando cubrir la punta ranurada 3- Se reintroduce el dispositivo con la muestra en el recipiente original, se enrosca firmemente la tapa verde y se agita para que se mezcle con el reactivo del recipiente. Debe guardarse en la heladera (temperatura entre 2 y 8 grados) y entregarla antes de 1 semana 2 Etapa: Determinación del resultado (médico a cargo) Positivo Negativo Error Se abre la tapa blanca contralateral (cónica) y se introduce la tira reactiva (la flecha apunta hacia abajo) en el liquido del recipiente que contiene la muestra. Se espera aproximadamente 5 minutos. Se considera positivo cuando aparecen dos rayas Negativo cuando hay solo una raya Si no aparecen rayas hay un error (debe repetirse)

Se considerará positivo el test cuando alguna de las dos muestras o ambas resulten positivas. El test resultará negativo si ambas determinaciones son negativas (tabla 7) Tabla: probabilidad de resultado del TiSOMF Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 1 Muestra + + - - 2 Muestra + - + - Resultado del test + positivo + positivo + positivo - negativo Algoritmo a seguir luego del test de sangre oculta en materia fecal: TiSOMF positivo (ver gráfico del algoritmo): Videocolonoscopía hasta ciego. Si la colonoscopía no llega al ciego se completará con una radiología de colon por enema con doble contraste. Si hay hallazgos patológicos se hará tratamiento y seguimiento individualizado por patología. Si todos los estudios colónicos posteriores a un test de sangre oculta positivo son negativos se termina la pesquisa dentro del protocolo.

Gráfico del algoritmo a seguir con TiSOMF positivo 1 : TiSOMF POSITIVO Completa (hasta ciego) Colonoscopía + Tacto rectal Incompleta NEGATIVA Finaliza la pesquisa Hallazgo patológico Colon por enema doble contraste Tratamiento y Seguimiento Individualizado NEGATIVO Finaliza la pesquisa TiSOMF negativo: En este caso se recomienda repetir el test al año. Recolección y análisis de datos:

Los datos provenientes del estudio se recolectaron en una base de datos diseñada en el programa Microsoft Access 2000. Se analizarán: 1. Tasa de participación de la población: Número de personas participantes/ número de personas entrevistadas. 2. Porcentaje de personas con riesgo aumentado: número de personas con riesgo moderado o elevado / número de personas entrevistadas. 3. Tasa de aceptación de pesquisa en grupos de riesgo: número de personas con riesgo aumentado pesquisadas/ número de personas con riesgo aumentado. 4. Tasa de positividad del TiSOMF: número de test positivos / numero total de test efectuados 5. Especificidad: número de personas con patología colorrectal / número de TiSOMF positivos 6. Valor predictivo positivo del test : numero de pacientes con adenomas o cáncer colorrectal / número de TiSOMF positivos 7. Aceptación del estudio: Número de personas que aceptan participar del estudio / número de personas entrevistadas que cumplen los criterios de inclusión Número de personas que completaron el TiSOMF / número de TiSOMF entregados. Número de colonoscopías efectuadas luego de TiSOMF + / número TiSOMF positivos El análisis de las variables estadísticas se realizará con el software Epi Info 6.0 INFORME FINAL

Metodología de la difusión del estudio: Para la implementación de una estrategia de prevención del cáncer colorrectal la participación de la población es esencial para el éxito y esto se logra mediante una correcta difusión. Tratándose nuevamente (como en el estudio previo) de un cupo limitado de participantes es arriesgado intentar una difusión masiva por los medios ya que una demanda excesiva sin posibilidad de satisfacerla podría generar inconvenientes. Por esta razón buscamos llegar a los médicos clínicos y especialistas dependientes de la red de hospitales de la Secretaría de Salud del Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. El objetivo fue interiorizar a los profesionales de la importancia y los alcances del estudio para incorporar participantes al mismo. La experiencia mundial señala que la labor del médico, especialmente el médico de atención primaria, en la educación de la población sobre la prevención es fundamental ya que su consejo suele ser muy escuchado y mejora la aceptación. 1. Difusión a los médicos: Se entregó a los profesionales información referida a los alcances del estudio y su importancia: 1. Reuniones con los coordinadores de médicos de cabecera dependientes del área de Atención Primaria de la salud del Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 2. Reunión con los médicos del consultorio externo de nuestro hospital 3. Difusión en todos los Centros de Salud dependientes del área de Atención Primaria del Gobierno Autónomo de la Ciudad de Buenos Aires. 4. Difusión a la población:

1. Nota publicada en la sección Ciencia/ Salud del diario La Nación el 20 de agosto de 2004 2. Difusión por radio y televisión en diferentes programas 3. Artículos publicados en revistas barriales 4. Entrega de carteles y folletos explicativos a los pacientes y familiares que concurrieron en nuestro hospital y en Centros de Gestión y Participación dependientes del Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires Resultados de la difusión: En la difusión entre los profesionales pudimos advertir nuevamente falencias notables en la educación médica: 1. Desconocimiento de las ventajas de la prevención del cáncer colorrectal 2. Fallas en la valoración de los criterios de inclusión: Ej. pacientes con estudios colónicos previos recientes, pacientes sintomáticos etc. 3. Falta de conocimiento de los grupos de riesgo y su adecuado control 4. Errores en el interrogatorio para detectar antecedentes familiares 5. Desconocimiento de los métodos de pesquisa que cuentan con aval científico para una campaña de prevención del cáncer colorrectal 6. Utilización inadecuada de los mismos. 7. Seguimiento inadecuado de pacientes con pólipos colónicos, enfermedad inflamatoria y cáncer. La falta de respuesta de los profesionales se contrasta con la excelente respuesta de la población ante la difusión en medios escritos, radiales y televisivos. La población concurrió en forma continua al consultorio de orientación sobre prevención del cáncer colorrectal, que se organizó en forma diferenciada del resto de la atención y generó una demanda que, permitió ser contenida mediante nuestra capacidad de atención y luego fue decayendo con el paso de las semanas.

La gente se mostró muy interesada en informarse sobre el tema, valoró la atención personalizada y cuestionó la falta de políticas oficiales al respecto. Además generó una importante difusión boca a boca entre conocidos, familiares, amigos o vecinos que aumentaron la participación. La organización de un consultorio específicamente dedicado a la prevención del cáncer colorrectal es trascendental, ya que permitió analizar cuidadosamente los antecedentes de las personas, encasillarlos en grupos de riesgo y aconsejar la estrategia correcta. Además, los pacientes pudieron satisfacer sus inquietudes ya que los médicos dedicaron el tiempo necesario a tal fin, acción difícil de conseguir cuando los profesionales se encuentran desarrollando su labor asistencial habitual. Como conclusión de la difusión vemos que la escasa educación médica en prevención sigue siendo, en nuestra experiencia, un punto que impacta negativamente en el resultado de una campaña de estas características. Por otro lado la difusión en la población genera una rápida respuesta de la gente que obliga a instrumentar previamente los medios necesarios para poder contenerla mediante una estimación adecuada. RESULTADOS OBTENIDOS DEL ESTUDIO De Junio de 2004 a mayo de 2005 fueron entrevistadas 1.213 personas que concurrieron al Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo en respuesta a la convocatoria que se realizó a través de medios de prensa escrita y radial y por derivación de profesionales. A los entrevistados se les entregó información por escrito relacionada con la prevención primaria y secundaria del cáncer colorrectal. Fueron incluidas en el estudio 1.010 personas que pertenecían al riesgo promedio y cumplían los demás criterios de inclusión.

Fueron excluidos de la pesquisa 203 personas por las siguientes causas: 1. Personas con riesgo moderado: 24 2. Personas con riesgo alto: 2 3. Personas con síntomas que podían relacionarse con patología colónica y/o aquellos que tenían estudios endoscópicos o radiológicos recientes: 177 personas A los individuos que formaban parte de los grupos de riesgo moderado y alto se les aconsejó la pesquisa y seguimiento adecuados a su grupo (ver tabla anexada) Los pacientes sintomáticos fueron invitados a realizar los estudios tendientes al diagnóstico correcto. De los 854 pacientes que retornaron con las muestras, 76 tuvieron TiSOMF positivo y efectuaron la videocolonoscopía 46 (60%) hasta la fecha. Por lo tanto, las personas que completaron el protocolo fueron 824 (46 TiSOMF positivos que realizaron la colonoscopía hasta la fecha + 778 personas con test negativo) (ver flujograma). De los pacientes estudiados endoscópicamente (46) se hallaron: adenomas polipoideos en 24 (52,1%), cáncer colorrectal en 6 (13%), de los cuales todas fueron lesiones tempranas (adenocarcinomas intraepiteliales) cuyo tratamiento pudo completarse por vía endoscópica. El detalle del resultado de la pesquisa en el grupo promedio sobre 824 pacientes que completaron todos los pasos del protocolo se muestra a continuación (Tabla 1): Lesiones polipoideas: 28 (3,3%) 1. Pólipos adenomatosos mayores de 1 cm. con displasia de bajo grado: 14 2. Pólipos adenomatosos menores de 1 cm. con displasia de bajo grado: 8 3. Pólipos adenomatosos mayores de 1 cm. sin displasia: 0 4. Pólipos adenomatosos menores de 1 cm. sin displasia: 2 5. Pólipos hiperplásicos: 4

Cáncer colorrectal: 6 (0.7%) 1. Adenocarcinoma intraepitelial (Dukes A): 6 Angiodisplasias: 2 (0,2%) Enfermedad diverticular colónica: 14 (1,6%) Hemorroides (grados II, III y IV): 8 (0,9%) Tabla 1 Hallazgos colonoscópicos en 46 pacientes con TiSOMF positivo Adenomas mayores de 1 cm. con displasia de bajo grado 14 Adenomas menores de 1 cm. con displasia de bajo grado 8 Adenomas menores de 1 cm. 2 Pólipos hiperplásicos 4 Adenocarcinoma intraepitelial (Dukes A) 6 Angiodisplasias 2 Diverticulosis colónica 14 Hemorroides (grados II, III o IV) 8 TOTAL 58 En los pacientes con TiSOMF positivo que completaron su estudio con colonoscopía (46) se hallaron adenomas con displasia o cáncer intraepitelial en 28 (60,6%) (Tabla 2) Tabla 2 Adenomas con displasia o cáncer hallados en 46 pacientes con TiSOMF positivo + colonoscopía Adenomas mayores de 1 cm. con displasia 14 Adenomas menores de 1 cm. con displasia 8

Adenocarcinoma intraepitelial (Dukes A) 6 TOTAL 28 (60,8%) Otros datos obtenidos fueron: 1) Tasa de participación de la población: Número de personas participantes x 100/ número de personas entrevistadas: 83,3 % 2) Porcentaje de personas con riesgo aumentado: número de personas con riesgo moderado o elevado x 100/ número de personas entrevistadas: 2,1% 3) Tasa de aceptación de pesquisa en grupos de riesgo: número de personas con riesgo aumentado pesquisadas x 100 / número de personas con riesgo aumentado: 46% 4) Tasa de positividad del TiSOMF: número de test positivos x 100 / numero total de test efectuados: 8.8 % 5) Especificidad: número de personas con patología colorrectal x 100 / número de TiSOMF positivos estudiados con colonoscopía: 95.7 % 6) Valor predictivo positivo del test: numero de pacientes con adenomas o cáncer colorrectal x 100 / número de TiSOMF positivos estudiados con colonoscopía: 65.2 % 7) Aceptación del estudio: Número de personas que aceptan participar del estudio x 100 / número de personas entrevistadas que cumplen los criterios de inclusión: 100% Número de personas que completaron el TiSOMF x 100 / número de TiSOMF entregados: 84.5 %

Número de colonoscopías efectuadas luego de TiSOMF + x 100 / número TiSOMF positivos : 60 % El número de personas incluidas luego de la entrevista inicial (83,3%) fue alto evidenciando una mejor selección en la convocatoria y menor derivación de personas con riesgo mayor, sintomáticas o con estudios vigentes (16,7%) El test de sangre oculta en materia fecal de tipo inmunológico utilizado obtuvo un alto índice de aceptación debido a que: es de fácil realización sin manipulación de la materia fecal, no requiere preparación o dieta previa y su lectura mediante tira reactiva efectuada en presencia del paciente, permitió un control personalizado de los resultados y una mejor relación con el participante. Todas las personas que cumplieron los criterios de inclusión aceptaron participar del estudio con TiSOMF (100%) y regresaron las muestras un 84,5%. La especificidad del test para patología colónica fue sumamente satisfactoria ya que el 95,7% de los pacientes TiSOMF positivos presentaron hallazgos patológicos colónicos en la endoscopía. El valor predictivo positivo para adenomas o cáncer colorrectal fue del 65,2% siendo del 60,8% para adenomas con displasia o cáncer. Las deserciones al protocolo estuvieron relacionadas con la indicación de procedimientos endoscópicos principalmente referidas a la incomodidad de la preparación intestinal, temor al dolor y a la demora en los turnos. De las personas con riesgo moderado y alto (26) a las cuales se aconsejó la colonoscopía correspondiente, solo el 46% la realizó hasta la fecha. En cuanto a las personas con TiSOMF positivo (76) el 60% completó su estudio endoscópico. Observamos que la disponibilidad de la colonoscopía es uno de los elementos vitales para poder sostener la demanda de estudios que surgen de la pesquisa. Sin embargo, debido al trato personalizado y a la cuidadosa información brindada se obtuvieron índices de aceptación muy satisfactorios. Otro hecho para destacar es que no se produjeron complicaciones en las 46 colonoscopías efectuadas.

Flujograma de participantes

Personas entrevistadas 1.213 Excluidos 203 (16,7%) Participantes 1010 (83,3%) Participantes evaluables 854 (84,5 %) No regresaron con las muestras 156 (15,4 %) TiSOMF + 76 (8, 8 %) TiSOMF 778 (91, 2%) Colonoscopías 46 (60%) Pacientes que completaron el protocolo 824 (96,4%) Pacientes con hallazgos 44 (95,6%) Conclusiones

1. Un plan de pesquisa del cáncer colorrectal es factible pero requiere una evaluación de los recursos disponibles. 2. Debe mejorarse la educación médica para obtener mejores resultados. 3. La difusión a la población debe adecuarse a la disponibilidad de medios para contener la demanda 4. El test de sangre oculta en materia fecal de tipo inmunológico tiene altos índices de aceptación en la población. 5. La especificidad del test para patología colónica es elevada. 6. La utilización de estudios endoscópicos no genera la misma aceptación. 7. La disponibilidad de equipos de endoscopía resultó, en nuestra experiencia, una de las mayores dificultades operativas. 8. Los grupos de riesgo moderado y alto están subdiagnosticados y por lo tanto su control es inadecuado 9. La pesquisa nos permitió el diagnóstico y tratamiento de 6 cánceres colorrectales, todos ellos en personas con test positivos y en estadios tempranos de la enfermedad. 10. El 100% de los pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal (carcinomas intraepiteliales) fueron tratados mediante resección endoscópica completa. 11. La pesquisa permitió además el diagnostico y tratamiento de lesiones polipoideas adenomatosas con displasia en 22 pacientes. 12. Se hallaron otras patologías colónicas benignas y preneoplásicas no diagnosticadas previamente Anexo 1: Guía de recomendaciones para la prevención y detección precoz del cáncer colorrectal en grupos de riesgo moderado y alto

GRUPO DE RIESGO MODERADO INICIO RECOMENDACION INTERVALO Antecedente personal de 1 ó 2 pólipos adenomatosos tubulares < de 1 cm. Desde la resección endoscópica completa Colonoscopía A los 5 años. (*) Si es normal a los 5 años incluir en Riesgo bajo. Antecedente personal de adenoma > de 1cm.) ó componente velloso >de 25% ó displasia ó 3 a 4 adenomas de cualquier tamaño (descartar Poliposis Adenomatosa Familiar) Desde la resección endoscópica completa Colonoscopía A los 3 años. Si es normal repetir a los 5 años. Si nuevamente es normal incluir en riesgo bajo Más de 5 adenomas ó 3 mayores de 1 cm. Desde la resección completa Colonoscopía Al año y luego de acuerdo a hallazgos Antecedente Personal de cáncer colorrectal operado y resecado con intento curativo.(vigilancia) Luego de la Cirugía (#) Colonoscopia A los 3 años. Si es normal cada 5 años. Antecedente de Cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos en un familiar de 1er. Grado menor de 60 años o en 2 ó más a cualquier edad. A partir de los 40 años o 10 años antes del caso familiar más joven. Colonoscopia Cada 5 años. (#) Asumiendo que el examen total del colon se efectuó en el momento o previamente a la intervención quirúrgica. Si esto no fue posible se debe estudiar el resto del colon dentro de los 3 a 6 meses de la cirugía. GRUPO DE RIESGO ELEVADO O ALTO RECOMENDACION INICIO INTERVALO

A: Antecedentes de Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) FRSC Considerar Test y Asesoramiento genético en Centro Especializado. 10-12 años Cada 1-2 años Si es + debe indicarse colectomía (&) B: Antecedentes de Cáncer Colónico Hereditario no asociado a Poliposis (Criterios Amsterdam / Bethesda) C: Enfermedad Inflamatoria Intestinal(Rectocolitis Ulcerosa y enfermedad de Crohn) (#) Colonoscopía Test y Asesoramiento Genético en Centro especializado Colonoscopía (con biopsias para detectar displasia) Desde los 20 25 años A: Colitis Izquierdas y enfermedad de Crohn a partir de los 12 años de evolución. B: Pancolitis a partir de los 8 años de evolución. Cada 1-2 años Cada 1-2 años Cada 1-2 años (&) En caso de indicarse colectomía total con ileorrectoanastomosis debe continuarse con la vigilancia endoscópica rectal anual y del tracto digestivo alto mediante endoscopia esofagogastroduodenal cada 1-3 años de acuerdo a los hallazgos. Se aconseja consultar en Centro especializado. (#) Para la Enfermedad de Crohn, si bien no existe evidencia firme, se recomienda un programa de vigilancia moderada mediante colonoscopía y biopsias para detectar displasia cada 1-2 años a partir de los 12 años de evolución. Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (Síndrome de Lynch) Para establecer si una familia es portadora de Síndrome de Lynch se debe analizar si esta cumple los criterios clínicos de Amsterdam I y su posterior modificación en 1999 (Amsterdam II). Criterios clínicos de Amsterdam I y II 1. Tres afectados por cánceres asociados a Lynch (Colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter y pelvis renal) 2. Uno de ellos familiar de 1 grado de los otros dos

3. Dos o más generaciones sucesivas afectadas 4. Al menos 1 caso diagnosticado antes de los 50 años 5. Exclusión de poliposis adenomatosa familiar 6. Tumores verificados histológicamente Si se cumplen los criterios clínicos de Amsterdam II y se dispone de test genético se solicita el mismo siempre que, como ocurre con la PAF, se realice dentro de un Centro especializado con asesoramiento genético. Si no se dispone de test genético se debe efectuar pesquisa endoscópica. Para cuando los criterios clínicos de Ámsterdam no se cumplen, por ejemplo en el caso de familias pequeñas o desconocimiento de antecedentes familiares, se crearon los criterios de Bethesda, menos estrictos que los de Amsterdam y a partir de los cuales se investiga inestabilidad en microsatélites o inmunohistoquímica. Criterios de Bethesda (modificación 2003) Indicativos de búsqueda de inestabilidad en microsatélites y/o Inmunohistoquímica B1- Individuos con cáncer colorrectal menores de 50 años B2- Individuos con CCR o relacionados (estómago, vejiga, uréter, pelvis renal, vía biliar, glioblastomas, adenomas de glándulas sebáceas, queratoacantomas, carcinomas de intestino delgado) sincrónicos o metacrónicos B3- Individuos con CCR menor de 60 años con microscopía sugestiva de inestabilidad en microsatélites B4- CCR en paciente con 1 o más familiares de primer grado con CCR o relacionados con 1 menor de 50 años (incluye adenomas en menores de 40 años) B5- CCR con 2 o más familiares con CCR o relacionados a cualquier edad