Miguel Nadal*, Pedro Quieto, Hernán Trimarchi, Graciela De Rosa** * División de Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA ** Departamento de Patología, Hospital de Clínicas, UBA Paciente de sexo femenino, de 74 años, que consultó el 18/01/06 por insuficiencia renal, junto con disminución del ritmo diurético, orinas espumosas y edemas progresivos en los miembros inferiores que comenzaron a notarse en los últimos meses de 2005. Fue hospitalizada el 22/02/06. Antecedentes personales Diabetes mellitus diagnosticada en 2003, en tratamiento con metformina. Tumor renal izquierdo diagnosticado en febrero de 2005 (en plan de nefrectomía radical). Examen físico Paciente lúcida, hemodinámicamente estable, facies abotagada; TA: 130/70 mmhg; FC: 84/min; FR: 18/min; temperatura 36 ºC. Aumento del tejido celular subcutáneo. Auscultación cardíaca normal. Edemas en miembros inferiores 6/6 hasta la región sacra. Rales pulmonares crepitantes bibasales. Fondo de ojo: algunos drusen aislados. Sin lesiones de retinopatía diabética. Laboratorios previos a la internación 25/10/04 25/11/04 25/02/05 15/04/05 22/07/05 02/10/05 18/01/06 Urea (mg/dl) - - - - 28 81 106 Creatinina (mg/dl) 1,4 1,3 1,8 1,6 1,3 2 2,9 Hematocrito (%) 36,5-31 33,3 - - - Glucemia (mg/dl) - 124 131 113 - - - Orina Densidad 1,010 - - 1,000 1,016-1,020 ph 7 - - 7 5-6 Hemoglobina +++ - - Neg +++ - - Proteinuria Neg - - Neg Neg - +++ Hematuria - - - 30 x campo Campo - 0-2 x campo cubierto Urocultivo - - - E. coli > 100,000 UFC - - - Laboratorio de la internación 22/02/06 Examen de orina. Densidad urinaria: muestra insuficiente. ph: 6,0. Proteinuria: +++. Leucocitos: 1 a 2 x campo. Hematíes: 0 a 2 x campo. Urea:142 mg/dl. Creatinina: 3 mg/dl. Creatinina urinaria: 14 mg/dl. Diuresis: 3.800 ml/24 hs. Clearance de creatinina: 10 ml/min. ANCA negatívo. Complemento hemolítico total 32 U/ml. Proteinuria: 8,89 g/24 hs. HbAlc: 4,7%. Colesterol total: 91 mg/dl. LDL: 39 mg/dl. HDL: 44 mg/dl. Triglicéridos: 140 mg/dl. TSH: 12u Ul/ml (0,4-4). T4: 3,5 g/dl (3,5-12). T4 libre: 0,52 ng/dl (0,8-1,90). Proteinograma: proteínas totales: 4,8 g/dl. Albúmina: 1,25 g/dl. Alfa 1: 0,15 g/dl. Alfa 2: 0,65g/dl. Beta: 0,5g/dl. Gamma: 2,25 g/dl. Uroproteinograma: proteinuria glomerulotubular con cadenas livianas policlonales. 91
Volumen IV - Número 2 - Año 2006 Electrocardiograma. Ritmo sinusal, eje (+) 10ª, FC: 80/min. Extrasístoles ventriculares aisladas. Radiografía de tórax. Senos costofrénicos velados con algunos índices de redistribución de flujo. Área cardíaca normal. Ecodoppler renal. RD: contorno regular, 111 mm x 60 mm, ecogenicidad aumentada. RI: contornos irregulares, 90 mm x 45 mm, estructura alterada, imagen de aspecto nodular de 62 mm x 45 mm. Vena porta permeable. Vena renal derecha permeable. Vena renal izquierda no se visualiza por problemas técnicos. Radiorrenograma. Trazado de insuficiencia renal izquierda, el riñón derecho mantiene parcialmente la función tubular: RD: 80%, RI: 10%. TAC de abdomen y pelvis con contraste iodado endovenoso: Masa sólida expansiva renal izquierda, heterogénea, con áreas centrales de menor atenuación vinculables a necrosis. Se visualizan pequeñas imágenes con densidad intermedia sobre el retroperitoneo adyacente compatibles con pequeños nódulos linfáticos menores de 10 mm. El riñón derecho presenta forma, tamaño y posición normal. No se definen lesiones focales en glándula hepática. Bazo y páncreas sin alteraciones. Litiasis vesicular. Eventración con contenido de víscera hueca en pared anterior y lateral derecha del abdomen. Resto sin alteraciones. Punción aspiración y biopsia de médula ósea. Presencia de las 3 series. Relación mielo/eritroide: 2,3/1. Sistema eritroide presente en todos los estadios de maduración, asincronismo núcleo citoplasmático con puentes intercelulares y deflecamiento citoplasmático de algunos progenitores. Sistema mieloide presente. Linfocitos 6%, plasmocitos 3%, presencia de megacariocitos, tinción de Perls xx/xxxx. El 13/03/06 se efectúa nefrectomía radical izquierda, enviando material para microscopia óptica e inmunofluoresencia de parénquima no tumoral. El tumor resultó un carcinoma renal. Discusión Dr. Miguel Nadal: (Jefe División Nefrología, Hospital de Clínicas, UBA) La paciente que presentamos para su análisis es una mujer diabética de 74 años con síndrome nefrótico e insuficiencia renal que se internó para efectuarle una nefrectomía por un tumor renal. Dr. Nadal: Dr. Pedro Quieto (Médico de planta del Servicio de Nefrología del Hospital Interzonal de Agudos "Rodolfo Rossi" de La Plata.) Cómo interpreta la hematuria presente en el 2004? Dr. Quieto: Es probable que dicha hematuria haya sido la primera de las manifestaciones del tumor renal. No hay otro dato a destacar en ese momento para atribuirlo a un compromiso glomerular o a una infección del tracto urinario o a un sangrado de otro lugar de la vía urinaria. Si bien lo más probable es que la microhematuria sea debida al tumor renal, el hecho de que sea intermitente y que haya desaparecido antes de la nefrectomía, nos hace pensar que podría corresponder a una glomerulopatía por IgA. Más aún, la aparición tardía de proteinuria puede hablar de la progresión de una glomerulopatía proliferativa que hasta entonces sólo había dado indicios a través de una microhematuria intermitente. Dr. Nadal: En todos los pacientes con microhematuria aislada también resulta útil realizar un estudio de morfología eritrocitaria, porque si la hematuria presenta rasgos de eumorfismo se correlaciona más con el tumor renal, mientras que el reconocimiento de acantocitos y/o eliptocitos depondría a favor de glomerulopatía. Dr. Nadal: Dr. Hernán Trimarchi (Jefe de Servicio de Nefrología Hospital Británico de Buenos Aires) La insuficiencia renal comenzó en octubre del 2005 y mostró rápida progresión. Qué factores pudieron implicarse en su desarrollo? Dr. Trimarchi: En una paciente con un síndrome nefrótico acompañado de insuficiencia renal, hay varias causas que se pueden o deben sospechar: a) obstrucción de las venas renales y/o vena cava por tumor o trombo; b) factores prerrenales; c) el uso de AINE u otro nefrotóxico, que no parecen haberse administrado en esta paciente, pueden causar nefritis intersticial aguda complicando la evolución del síndrome nefrótico; d) la presencia de esta proteinuria con cadenas livianas policlonales descarta la obstrucción tubular. e) también, aunque sea excepcional como glomerulopatía paraneoplásica, debe considerarse una glomerulonefritis extracapilar; f) la obstrucción intratubular por cilindros proteicos que denota una proteinuria masiva, ocasionalmente puede exacerbarse por el uso de diuréticos del asa prescriptos en el afán de resolver rápidamente los edemas; g) si la hipoalbuminemia es severa, puede producirse una disminución del volumen plasmático efectivo, con hipoperfusión periférica. Esto lleva a nivel renal a generar una activación del sistema simpático, del eje reninaangiotensina-aldosterona, de la hormona antidiurética, del factor natriurético y endotelina 1, con el consecuente hiperaldosteronismo secundario que aumentará más los edemas, seguido por una disminución del espacio intravascular, que puede culminar con una necrosis tubular aguda isquémica. 92
Dr. Nadal: Otra posibilidad que debemos mencionar y que completaría el espectro de causas renales de insuficiencia renal en un síndrome nefrótico, es el nefrosarca, condición generada por el edema del intersticio renal. Los tres años de antigüedad de la diabetes referida por la enferma puede considerarse como cierto en un adulto? Dr. Quieto: El inicio de la diabetes tipo ll en el adulto es incierto. La única forma relativamente segura es objetivar en algún análisis una hiperglucemia o si se comprueba retinopatía diabética. En estos casos se puede asumir al menos 5 años de evolución de la enfermedad. Como esta paciente no presenta ningún tipo de alteración en el fondo de ojo, vinculable a la diabetes, si se quisiera estimar su antigüedad podríamos aceptar 2 o 3 años aproximadamente de evolución, coincidiendo con lo referido por ella. Dr. Nadal: Dr. Trimarchi En esta paciente, podría el síndrome nefrótico relacionarse a la diabetes aún con poca antigüedad y sin retinopatía? Dr. Trimarchi: Al no tener retinopatía diabética es más difícil asegurar que el síndrome nefrótico, tenga relación con la diabetes. El probable corto tiempo de evolución de la diabetes, obliga a proponer otras causas de compromiso glomerular. De todas maneras, un 5% de los diabéticos sin retinopatía tiene nefropatía diabética. En esta paciente la corta antigüedad de la enfermedad metabólica obliga a pensar en otras glomerulopatías Dr. Nadal: Es importante agregar que la ausencia de proteinuria en los años 2004 y 2005 hace muy improbable que este síndrome nefrótico se deba a glomerulopatía diabética, porque siempre es precedido por una proteinuria que aumenta progresivamente con los años comenzando con microalbuminuria hasta llegar a la proteinuria clínica. Así mismo, el 10% de los diabéticos desarrollan una glomerulopatía no diabética. La diabetes podría directa o indirectamente generar esta forma de insuficiencia renal? Dr. Quieto: La diabetes mellitus es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. En este sentido puede la diabetes producir insuficiencia renal tanto por daño macrovascular como microvascular. No obstante, dados los niveles de glucemia de este paciente y el tiempo de diagnóstico, alejarían a la diabetes como causa de este cuadro de insuficiencia renal. Ahora bien, cómo podría la diabetes ocasionar daño renal y proteinuria y luego un síndrome nefrótico? Una manera es por daño microvascular con glomerulopatía diabética, la cual a medida que la proteinuria se hace mayor y más prolongada, va dañando la función renal en forma crónica y progresiva. Otra es si la diabetes mellitus coexiste con hipertensión severa y/o maligna, en cuyo caso se acompañaría de proteinuria que infrecuentemente puede alcanzar el rango nefrótico e insuficiencia renal. Por último, a menudo el tratamiento nefroprotector con IECA con o sin bloqueantes de los receptores I de la angiotensina puede producir insuficiencia renal al desactivar los mecanismos compensadores que se ponen en marcha para mantener un filtrado adecuado en el contexto de una disminución del volumen plasmático efectivo como es un síndrome nefrótico o si existiese estenosis arterial renal. No parece ser en esta historia la diabetes mellitus lo preponderante, ya que impresiona como algo paraneoplásico, con fallo renal agudo agregado, sea prerrenal o tubulointersticial. Dr. Nadal: Dr. Trimarchi Si la diabetes no cumple criterios para desarrollar síndrome nefrótico e insuficiencia renal podría ser paraneoplásico? Dr. Trimarchi: Sí. El carcinoma renal es uno de los tumores que mayor número de síndromes paraneoplásicos genera. Es por ello que en el estudio de una glomerulopatía siempre debe conocerse la anatomía de los riñones, en general a través de una ecografía. El síndrome nefrótico puede ser una manifestación paraneoplásica del cáncer de riñón. Asimismo, estas cadenas livianas policlonales pueden representar una respuesta inmunológica a la presencia de un tumor y, si el monto es elevado o el estado de hidratación del paciente no es el adecuado, pueden contribuir desde el punto de vista obstructivo condicionando o exacerbando un fallo renal sobre túbulos renales, ya sea por taponamiento tubular o por toxicidad tubulointersticial. Si asumimos que el síndrome nefrótico es paraneoplásico, cuáles glomerulopatías son probables? Dr. Quieto: La glomerulopatía paraneoplásica en el carcinoma renal que se puede hallar más frecuentemente es la amiloidosis secundaria, en un porcentaje de un 3 a 5%. Por otro lado, otras glomerulopatías que se vinculan al cáncer renal son la nefropatía membranosa, los cambios mínimos, la nefropatía por IgA. Las glomerulopatías fibrilares a veces pueden ser una manifestación paraneoplásica de un cáncer de riñón. 93
Volumen IV - Número 2 - Año 2006 Estudio histopatológico Graciela De Rosa* * Médica de Planta, Departamento de Patología, Hospital de Clínicas, UBA Patología. Para estudio por microscopia óptica e inmunofluorescencia de la glomerulopatía se envió un fragmento del parénquima renal remanente adyacente al tumor, que medía 2 x 1.5 x 1 cm. Microscopia. Fragmento de parénquima renal con marcada atrofia corticomedular, numerosos glomérulos en oblea y otros retraídos, con colapso de paredes capilares, fibrosis pericapsular y esclerosis focal y segmentaria. Se observa además, expansión mesangial segmentaria o global por un material acidófilo, homogéneo, positivo con las técnicas de rojo Congo y tioflavina T (Fotos 1 y 2), el cual también se evidencia en las paredes vasculares. Severa atrofia tubular, en sectores con dilatación y cilindros hialinos. Intersticio con marcada fibrosis e infiltrados inflamatorios crónicos. Atrofia medular y de papilas. Mucosa pielocalicial con fibrosis e infiltrados mononucleares. Inmunofluorescencia. IgG e IgA: negativas. IgM: +/++, focal y segmentaria, en áreas de esclerosis glomerular y en paredes arteriolares. C1q: negativo; C3 (++) focal y segmentario en esclerosis glomerular y paredes arteriolares. Fibrinógeno: negativo. Inmunohistoquímica. Proteína A amiloide intensamente positiva en glomérulos y vasos (Foto 3). Foto 1. Depósitos mesangiales de amiloide (rojo Congo, 400X). Diagnóstico: pielonefritis crónica. Amiloidosis renal tipo AA Comentario. El compromiso renal en las neoplasias puede obedecer a diferentes causas. 1 Algunos tumores malignos desarrollan insuficiencia renal, otros pueden asociarse con proteinuria o síndrome nefrótico, como el caso que se presenta. La asociación de cambios mínimos con enfermedad de Hodgkin es un hecho conocido, así como la de glomerulopatía membranosa con carcinomas. 2 Aproximadamente 5-10% de los pacientes con glomerulopatía membranosa tienen una neoplasia subyacente, cifra que se eleva al 20-30% cuando se consideran poblaciones mayores de 60 años. 3 En la mayoría de los casos se trata de tumores sólidos, y la detección de antígenos tumorales en los inmunocomplejos, junto con la remisión de la proteinuria luego de la remoción del tumor o su reaparición junto con la recurrencia o metástasis del mismo, sustentan la vinculación entre ambas patologías. 2 En el mieloma múltiple, la afectación glomerular varía entre el 5 y el 20% y generalmente se trata de una amiloidosis. En 1940, Ask-Upmark 4 refirió la asociación de tumores malignos renales con amiloidosis secundaria; posteriormente se ha demostrado que 25-33% de los carcinomas asociados con amiloidosis son carcinomas renales, 5 lo cual es muy significativo si se tiene en Foto 2. Depósitos glomerulares y vasculares de amiloide (tioflavina T, 200X). Foto 3. Amiloide en glomérulo y vasos (técnica de inmunoperoxidasa para proteína A amiloide, 100X). 94
cuenta que el carcinoma renal representa sólo el 2-3% de todos los carcinomas. La historia natural en los casos de carcinoma renal complicado con amiloidosis suele ser el desarrollo de síndrome nefrótico e insuficiencia renal subsecuentemente; en aquellos casos tratados exitosamente con cirugía, puede ocurrir remisión del síndrome nefrótico. 6 Los mecanismos que llevan al depósito de amiloide en pacientes con tumores malignos no se conocen exactamente, aunque se sugiere una patogenia inmune. En conclusión, el caso presentado corresponde a un carcinoma renal con síndrome nefrótico, cuya histopatología reveló una amiloidosis AA. Si bien no es una asociación frecuente, debe ser considerada entre los diagnósticos diferenciales. Las manifestaciones clínicas y el pronóstico dependen de la severidad del compromiso renal y de la enfermedad maligna subyacente. Bibliografía 1. Paydas S, Balal M, Paydas S, Oto O, Gonlusen G: Glomerular disease in patients with malignant disease: Four cases and review of the literature. Ren Fail 2005;27:1-6. 2. Rihova Z, Honsova E: Secondary membranous nephropathy - One center experience. Ren Fail 2005;27:397-402. 3. Burstein DM, Korbet SM, Schwartz MM: Membranous glomerulonephritis and malignancy. Am J Kidney Dis 1993;22:5. 4. Ask-Upmark E: On amyloidosis induced by tumours of the kidney. Acta Med Scand 1940; vol CIV, fasc. V. 5. Azzopardi JG, Lehner T: Systemic amyloidosis and malignant disease. J Clin Pathol 1966;19:539-548. 6. Tang AL, Davies DR, Wing AJ: Remission of nephrotic syndrome in amyloidosis associated with a hypernephroma. Clin Nephrol 1989;32:225-228. 95