Informe Base Página: 1 TERAPIA BIOLÓGICA en artritis psoriásica (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab) Evaluación de alternativas terapéuticas Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía Febrero 2014 ÍNDICE: 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y PROBLEMA DE SALUD 4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 7. ÁREA ECONÓMICA 8.- ÁREA DE CONCLUSIONES Citar este informe como: 1
Informe Base Página: 2 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab pegol. Indicación clínica solicitada: Artritis psoriásica. Autores / Revisores:. Tipo de informe: Actualizado Basado en el informe de evaluación: Caballero, S; Alegre, E. Terapias biológicas: artritis psoriásica. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 10/05/2011. Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/enlaces/informeshosp_abc.htm También en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/ Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento Nombre genérico: Adalimumab Nombre comercial: Humira Laboratorio: Abbot Laboratories Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB04. Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Medicamento hospitalario Vía de registro: EMA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades envase C.N. Coste por unidad PVP con IVA (1) Coste por unidad PVL con IVA Jeringas precargadas40mg 2 954065 563,8 534,7 Plumas precargadas 40mg 2 658151 563,8 534,7 Nombre genérico: Etanercept Nombre comercial: Enbrel Laboratorio: Wyeth Farma Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB01. Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Medicamento de diagnóstico hospitalario Vía de registro: EMA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Jeringas precargadas (25mg) Unidades por envase Código Nacional Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 4 655950 136,4 123,1 2
Informe Base Página: 3 Viales + Jeringas disolvente (25mg) Jeringas precargadas (50mg) Plumas precargadas (50mg) 4 839282 136,4 123,1 4 655953 260,8 246,3 4 663133 260,8 246,3 Nombre genérico: Infliximab Nombre comercial: Remicade Laboratorio: Schering Plough Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB02 Vía de administración: Intravenosa Tipo de dispensación: Medicamento hospitalario Vía de registro: EMA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades Código Coste por unidad por envase Nacional PVP con IVA (1) Viales 100mg en 20ml 1 812107 615,9 557,7 Coste por unidad PVL con IVA Nombre genérico: Golimumab Nombre comercial: Simponi Laboratorio: Schering Plough Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC: L04AB06. Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso hospitalario. Vía de registro: Registro centralizado (EMA) Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Solución inyectable pluma precargada 50mg/0.5ml Unidades por envase Código Nacional Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 1 664240 1.219,8 1.127 Nombre genérico: Ustekinumab Nombre comercial: Stelara Laboratorio: Janssen-Cilag International NV Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la interleucina Código ATC: L04AC Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso hospitalario Información de registro: Registro centralizado (EMA) Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Solución inyectable jeringa precargada 45/0.5 ml Nombre genérico: Certolizumab Nombre comercial: Cimzia Laboratorio: UCB PHARMA S.A Unidades por envase Código Nacional Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 1 665779 3.232,5 3.174,4 3
Informe Base Página: 4 Grupo terapéutico. Denominación: INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA Código ATC: L04AB Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso hospitalario Información de registro: Registro centralizado (EMA) Presentaciones y precio Forma Nº de unidades farmacéutica y por envase dosis Jeringas precargadas 200mg/1 ml 3.2 Área descriptiva del problema de salud Código Nacional 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 2 664247 522 493 Descripción del problema de salud Definición La artritis psoriásica (APs) es una artritis inflamatoria erosiva habitualmente seronegativa asociada a psoriasis. Se ha asociado al HLA I. Suele debutar de forma insidiosa en la década de los 40 años, con ligero predomino en varones en las formas axiales, y de mujeres en las formas articulares periféricas.(1) Principales manifestaciones clínicas Incidencia y prevalencia Evolución / Pronóstico Grados de gravedad / Estadiaje Carga de la enfermedad* Manifestaciones osteoarticulares, dermatológicas y además, algunos pueden presentar otras manifestaciones extraarticulares. Estimar la prevalencia exacta es complicado debido a la falta de unos criterios. Esta varía del 0,04% al 0,1% en la población general, siendo la incidencia estimada de 3,4 a 8 casos por 100.000 habitantes año. (1) El número de articulaciones inflamadas es de valor predictivo en la evaluación de la progresión de la enfermedad. A largo plazo puede producir diferentes grados de deformidad e incapacidad funcional, que a su vez puede tener un impacto emocional y psicológico. (2) -Forma oligoarticular asimétrica: hasta el 50% de los casos. Afecta sobre todo a articulaciones interfalángicas proximales y distales (dedos). Se considera un máximo de 5 articulaciones afectadas como criterio diagnóstico. Suele tener preferencia por las extremidades inferiores. -Forma similar a la artritis reumatoide seronegativa (sin factor reumatoide)(3): con un pronóstico más benigno y remisiones más duraderas. Es una poliartritis simétrica, con posible afectación de la columna vertebral. -Forma mutilante: muy grave e infrecuente. -Forma interfalángica distal: casi patognomónica (exclusiva) de la psoriasis, pero muy infrecuente. Casi siempre asocia psoriasis de las uñas. -Forma periférica, asociada o no a sacroileitis anquilosante. -Sacroileitis o espondilitis anquilosante: asociada o no a artropatía periférica. La severidad de la enfermedad va de leve en aproximadamente el 6% de los casos a grave en 63%.(3) Las personas con APs tienen un 60% más de riesgo de mortalidad y su esperanza de vida se estima que se reduzca en aproximadamente en 3 años(4). En 2010-11, hubo 6.801 ingresos hospitalarios por PSA (L40.5) en Inglaterra y Gales.(5) 4
Informe Base Página: 5 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias El tratamiento de la APs debe incluir medidas fisioterapéuticas, educación sanitaria y tratamiento farmacológico. Para el inicio del tratamiento de esta enfermedad se debe tener en cuenta la sintomatología del paciente y para el tipo de tratamiento la gravedad (leve, moderada y severa) y localización. En caso de tratarse de una afectación articular leve se debe iniciar tratamiento con AINES. Aunque se ha demostrado su superioridad ante el placebo, no tienen efecto sobre el rash o la VSG que sugiera una modificación de la enfermedad. Si existe afectación oligoarticular, se podrían considerar infiltraciones intraarticulares de corticoides. Dos infiltraciones articulares sin mejoría sintomática es requisito para iniciar terapia con anti-tnf. El uso de glucocorticoides en forma sistémica no está muy aceptado ya que puede provocar un brote pustular a nivel de piel cuando se inicia la pauta descendente de retirada de la medicación. Los pacientes con APs moderada a severa pueden requerir la utilización de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). La decisión de iniciar el tratamiento con estos fármacos depende de muchos factores tales como: su relativa eficacia, ventajas en la administración, monitorización de los niveles, costes de la medicación, tiempo que pasará hasta ver los beneficios, y la frecuencia y severidad de las reacciones adversas que pudieran aparecer. El más estudiado de este grupo de medicamentos es el metotrexato que ha demostrado ser eficaz tanto en el tratamiento de la psoriasis como en la afectación articular acompañante además de ser de bajo coste. Han demostrado también ser eficaces en el tratamiento de la APs: la sulfasalazina y la leflunomida. Según el último documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología (SER) en 2011, sobre el uso de terapias biológicas en la APs (6), la TB (terapia biológica) está indicada en pacientes activos y refractarios a la terapia convencional (AINE, infiltraciones, FAME), excepto en circunstancias particulares en las que la gravedad de la APs (extensión de la psoriasis, dactilitis, entesitis, monoartritis, uveítis, etc.) limiten de modo claro la calidad de vida, las capacidades de ocio o laborales del individuo, haciendo que se pueda indicar la TB sin necesidad de agotar las posibilidades del tratamiento convencional (NE 5; GR D; GA 93,3%). (*NE: Nivel de evidencia, GR: grado de recomendación, GA: grado de acuerdo). El objetivo del tratamiento de la APs es la remisión de la enfermedad o, en su defecto, reducir al mínimo la actividad inflamatoria (MAE) para alcanzar una mejoría significativa de los síntomas y signos, preservar la capacidad funcional, mantener una buena calidad de vida y controlar el daño estructural (NE 5; GR D; GA 100%). 5
Informe Base Página: 6 3.3 Características comparadas con otras alternativas similares Alternativas disponibles para la misma indicación: Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares Nombre Adalimumab Etanercept Infliximab Golimumab Ustekinumab Certolizumab Presentación Jeringa o pluma precargada Posología 40 mg sc cada 2 semanas Indicación aprobada en FT Efectos adversos Utilización de recursos Conveniencia Otras características diferenciales AR, EA, APs Psoriasis EC A. Idiopática juvenil Dolor y reacción local, cefalea, erupción, astenia, cuadro pseudogripal No requiere administración en hospital de día Vía subcutánea Auto-inyección Administración SC cada 2 semanas Jeringa precargada o viales + jeringas 25mg sc 2 veces a la semana o 50mg sc/semana AR, EA, APs Psoriasis A. Idiopática juvenil Reacción local (3-5dias),cefalea, rinitis, mareo, molestias GI, infecciones No requiere administración en hospital de día Vía subcutánea Auto-inyección Administración SC 1 ó 2 veces en semana Vial Pluma precargada Jeringa Precargada Jeringa Precargada 5mg/ kg semanas 0, 2 y 6, y posteriormente cada 8 semanas AR, EA, APs EC Síndrome asoc. A perfusión: cefalea, hipotensión, nauseas, fiebre, mareo, astenia, prurito, dolor torácico, HTA, disnea Administración en hospital de día Vía intravenosa Administración por personal sanitario especializado Administración IV semana 2, 6 y cada 8 semanas 50mg sc una vez al mes AR, EA, APs Infección tracto respiratorio sup., celulitis, influenza, herpes, bronquitis, anemia, depresión No requiere administración en hospital de día 45mg sc semanas 0, 4 y posteriormente cada 12 semanas APs Psoriasis Infección tracto respiratorio sup. celulitis, depresión, mareo, cefalea, prurito, diarrea, cansancio No requiere administración en hospital de día 400mg sc semanas 0,2 y 4, posteriormente 200mg cada 2 semanas AR Evaluación positiva por la EMA en Octubre 2013 Dolor y reacción local,exantema, nauseas, hepatitis, hipertensión, dolor de cabeza, leucopenia, infecciones No requiere administración en hospital de día Vía subcutánea Via subcutánea Vía subcutánea Auto-inyección Administración SC, una vez al mes (el mismo día del mes). Administración SC, semana 0 y 4 y posteriormente cada 3 meses Administración SC, semana 0, 2 y 4 y posteriormente cada 2 semanas 6
Informe Base Página: 7 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. ADALIMUMAB(7): 4.1 Mecanismo de acción: Se une al factor de necrosis tumoral y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF de la superficie celular. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 29/09/2003 EMA: 08/09/2003 Artritis reumatoide (AR): en combinación con metotrexato (MTX) en AR activa de moderada a grave en pacientes con respuesta insuficiente a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Artritis idiopática juvenil poliarticular: en combinación con MTX en adolescentes con respuesta insuficiente a FAME. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Artritis psoriásica (APs): en AP activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a FAME. Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta insuficiente a terapia convencional. Enfermedad de Crohn (EC): pacientes con EC activa grave no respondedora a corticosteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo de terapias. Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: 40mg en administraciones en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada ( 65 años): mayor riesgo de infecciones. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia. 4.5 Farmacocinética: la absorción y distribución de adalimumab tras la administración sc es lenta, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días. La media de la biodisponibilidad absoluta es del 64%. ETANERCEPT(8): 4.1 Mecanismo de acción: Inhibición competitiva de la unión del TNF al receptor de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 23/12/2002 EMA: 03/02/2000 Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en pacientes con respuesta insuficiente a FAME, o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Artritis idiopática juvenil poliarticular: en combinación con MTX en respuesta insuficiente a FAME. Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a FAME. Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta insuficiente a terapia convencional. Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: La dosis recomendada es de 25mg administrados dos veces a la semana o de 50mg administrados una vez a la semana. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden auto-inyectarse. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada ( 65 años): mayor riesgo de infecciones. 7
Informe Base Página: 8 Insuficiencia renal y hepática: no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada. Población pediátrica: Se recomienda que, si es posible, los pacientes pediátricos sean vacunados de acuerdo a los calendarios de vacunación previstos, antes de iniciar el tratamiento 4.5 Farmacocinética: se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48horas después de la dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. INFLIXIMAB(9) 4.1 Mecanismo de acción: anticuerpo monoclonal quimérico que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). Forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 01/09/1999 EMA: 13/08/1999 Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en pacientes con respuesta insuficiente a FAME, o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con FAME. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX. Enfermedad de Crohn (EC): pacientes con EC activa grave no respondedora a corticosteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo de terapias. También en EC activa, fistulizante, en pacientes no respondedores a tratamiento convencional (antibióticos, drenaje, terapia inmunosupresora) Colitis ulcerosa: colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes con respuesta inadecuada a terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias. Espondilitis anquilosante (EA): en EA activa, grave, no respondedora a terapia convencional. Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a FAME. En combinación con MTX o en monoterapia si presentan intolerancia o contraindicación. Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: Se debe administrar en perfusión intravenosa. Las perfusiones de infliximab deben ser administradas por profesionales sanitarios cualificados entrenados en la detección de cualquier efecto relacionado con la perfusión. En APs se recomienda una dosis de 5mg/kg en perfusión intravenosa durante un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes y posteriormente cada 8 semanas. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada ( 65 años): mayor riesgo de infecciones. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. Población pediátrica: mayor riesgo de infecciones. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en niños y adolescentes de edad inferior a 18 años 4.5 Farmacocinética: Las perfusiones intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ó 20 mg/kg de infliximab produjeron aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica máxima y en el área bajo la curva de concentración-tiempo. La mediana de la semivida terminal a estas dosis osciló entre 8 y 9,5 días. GOLIMUMAB(10): 4.1 Mecanismo de acción: Forma complejos estables de gran afinidad con las dos formas bioactivas del TNF-alfa humano, impidiendo así la unión de éste a sus receptores. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS: 19/11/2009 EMA: 01/10/2009 Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en adultos con respuesta inadecuada a FAME (incluido el MTX). O bien, en tratamiento de AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados anteriormente con MTX. Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta inadecuada a FAME, solo o en combinación con MTX. 8
Informe Base Página: 9 Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional. 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: 50mg una vez al mes, el mismo día de cada mes, de forma subcutánea. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada ( 65 años): mayor riesgo de infecciones. No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años. 4.5 Farmacocinética: La absorción de golimumab tras una sola inyección subcutánea es similar cuando se inyecta en brazo, abdomen o muslo, con una biodisponibilidad absoluta media del 51%. En pacientes que no reciben MTX concomitante, la concentración en el estado estacionario de golimumab es aproximadamente un 30% menor que en los que reciben golimumab más MTX. El aclaramiento aparente de golimumab tiende a aumentar con el peso corporal. USTEKINUMAB(11) 4.1 Mecanismo de acción: inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rβ1, expresada en la superficie de las células inmunitarias. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: Psoriasis en placa: indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en los adultos que no responden, tienen contraindicadas o no toleran otros tratamientos sistémicos, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato (MTX) y PUVA (psoraleno y ultravioleta A) Artritis psoriásica (APs): sólo o en combinación con MTX, está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no biológicos con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido inadecuada AEMyPS: pediente aceptación. EMA: 23/09/2013 4.3 Posología, forma de preparación y administración: APs: dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas. Como alternativa, se puede utilizar una dosis de 90 mg en los pacientes con un peso > a 100 kilogramos. 4.4 Utilización en poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada ( 65 años): no es necesario un ajuste de dosis. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones posológicas. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia. 4.5 Farmacocinética: La biodisponibilidad absoluta de ustekinumab después de una sola administración subcutánea era del 57,2% en los pacientes con psoriasis. No se conoce exactamente cuál es la vía metabólica de ustekinumab. La mediana de la semivida (t1/2) de ustekinumab fue aproximadamente de 3 semanas CERTOLIZUMAB(12) 4.1 Mecanismo de acción. Certolizumab pegol en un inhibidor selectivo del factor de necrosis tumoral alfa humano (TNFα). Está formado por un fragmento de un anticuerpo humanizado recombinante conjugado con polietilenglicol (pegilación). El efecto neutralizante sobre el TNFα inhibe su acción como citoquina proinflamatoria. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: AEMyPS (21/12/2009) y EMA (01/10/2009): artritis reumatoide. FDA: Enfermedad de Crohn (22/04/2008) y artritis reumatoide (14/05/2009). En artritis psoriásica ha recibido evaluación positiva por parte de la EMA(Octubre de 2013). 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis inicial recomendada en pacientes adultos con AR es de 400 mg (2 inyecciones de 200 mg en el mismo día) en las semanas 0, 2 y 4, seguido de una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 2 semanas. El medicamento se presenta en jeringas precargadas listas para la autoadministración. 4.4 Utilización en poblaciones especiales: 9
Informe Base Página: 10 Pacientes de edad avanzada ( 65 años): no es necesario un ajuste de dosis. Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones posológicas. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia. 4.5 Farmacocinética: El fármaco tiene una biodisponibilidad del 80% aproximadamente (intervalo de 76% a 88%) tras la administración subcutánea. En un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AR se estimó el volumen aparente de distribución en 8,01l. La semivida de eliminación terminal fue aproximadamente de 14 días para todas las dosis estudiadas. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada El día 2 de Octubre de 2013 se realizó una búsqueda en PubMed de estudios que compararan eficacia de los cinco fármacos a analizar, cuyos criterios de inclusión fueron: -Comparación de efectividad y/o seguridad de golimumab, adalimumab, etanercept, infliximab y/o ustekinumab en artritis psoriásica. -ACR50 a la semana 24 o próxima incluida como variable de estudio. -Pacientes adultos con artritis psoriásica, naïve a terapia biológica. -Diseño: informes de evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos aleatorizados. Los criterios de exclusión fueron: - Estudios con los siguientes diseños: ensayos en fase I, fase II, estudios de cohortes, casos clínicos, revisiones narrativas y editoriales. Primera búsqueda con las palabras clave: "Arthritis, Psoriatic" AND (ustekinumab OR golimumab OR adalimumab OR etanercept OR infliximab OR ustekinumab), con límite Meta- Analysis. Se obtuvieron catorce resultados, de los cuales seleccionamos dos(13) (14): -Saad AA, Symmons DPM, Noyce PR, Ashcroft DM. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol. 2008 May;35(5):883 90. Este es un metanálisis que incluye ensayos con diferente seguimiento. Se analizan las variables de eficacia a las 12-14 semanas de infliximab, etanercept y adalimumab, tiempo que se considera insuficiente para valorar la respuesta. Existe superioridad de los anti-tnf frente al placebo, con eficacia estadística y clínicamente significativa, pero sin diferencias relevantes en la proporción de pacientes con reacciones relacionadas con la infusión ni en el lugar de la inyección. Etanercept sí mostró mayor proporción de pacientes con reacciones adversas en el lugar de la inyección. En la comparación indirecta que realizan no hay diferencias estadísticamente significativas en ACR20, PsARC ni en reacciones adversas graves. -Ash Z, Gaujoux-Viala C, Gossec L, Hensor EMA, FitzGerald O, Winthrop K, et al. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319 26 En esta revisión se incluyen ensayos con FAME, AINE y anti-tnf. Esta publicación amplia los resultados de lo publicado anteriormente, añadiendo datos de eficacia de Golimumab. Una limitación es la inclusión de estudios muy diversos principalmente en el tiempo de seguimiento, además no incluyen ACR50 como variable de respuesta. Pone de manifiesto la similar eficacia de todos los anti-tnf en las manifestaciones articulares. 10
Informe Base Página: 11 Segunda búsqueda con las palabras clave: adalimumab AND etanercept AND infliximab AND golimumab AND Arthritis, Psoriatic, y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial. Se obtuvieron cuatro resultados, de los cuales seleccionamos dos(14)(15): -Ash Z. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319-26. -Fénix-Caballero S, Alegre-del Rey EJ, Castaño-Lara R, Puigventós-Latorre F, Borrero-Rubio JM, López-Vallejo JF. Direct and indirect comparison of the efficacy and safety of adalimumab, etanercept, infliximab and golimumab in psoriatic arthritis. J Clin Pharm Ther. 2013 Aug;38(4):286 93. Comparación indirecta ajustada Tercera búsqueda con las palabras clave: adalimumab AND etanercept AND infliximab AND Arthritis, Psoriatic, y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial. Se obtuvieron ocho resultados, de los cuales seleccionamos cuatro(13) (14)(16)(17).(por los criterios de inclusión anteriormente mencionados). -Saad AA. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and metanálisis of randomized controlled trials. J Rheumatol. 2008 May; 35(5):883-90. - Ash Z. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319-26. -Atteno M. Comparison of effectiveness and safety of infliximab, etanercept, and adalimumab in psoriatic arthritis patients who experienced an inadequate response to previous diseasemodifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol. 2010 Apr;29(4):399-403. Único estudio en el que se comparan directamente adalimumab, etanercept e infliximab. Validez interna: Las ramas presentan un problema de comparabilidad importante por el uso concomitante de MTX muy diferente en cada una de ellas, que favorece claramente a infliximab. También existe un problema en las variables elegidas, porque no se determinan las de mayor relevancia clínica, ACR50 ni ACR70. En el caso del PASI, los pacientes con adalimumab e infliximab mostraron mejoría significativa en comparación con etanercept, pero no se muestran los datos en tasa de respuesta, sino en valores de mediana. Este estudio no incluye golimumab ni ustekinumab. -Migliore A, Bizzi E, Broccoli S, Laganà B. Indirect comparison of etanercept, infliximab, and adalimumab for psoriatic arthritis: mixed treatment comparison using placebo as common comparator. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):133 7. Comparación indirecta ajustada No se dispone de estudios con comparación directa de ustekinumab frente a cualquier otro fármaco. Se realizó una búsqueda: ustekinumab AND golimumab AND etanercept AND adalimumab AND infliximab AND Arthritis, Psoriatic y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial. Se obtuvo un resultado pero no cumplía con los criterios de inclusión. Se realizó una búsqueda: ustekinumab AND (golimumab OR adalimumab OR etanercept OR infliximab) AND Arthritis, Psoriatic, sin resultados. COMPARACIÓN INDIRECTA Se realizó una búsqueda de los ensayos clínicos publicados para cada uno de los fármacos estudiados (con indicación aprobada en AP) con los siguientes criterios de inclusión (basándonos en las características de autorización): -Ensayo clínico randomizado, doble-ciego, controlado con placebo que evalúe eficacia en artritis psoriásica. 11
Informe Base Página: 12 -Duración mínima del estudio 24 semanas. -Inclusión de pacientes con AP. Si existen pacientes con AP y psoriasis, los criterios de inclusión deben ser claramente diferenciados. -Pacientes con respuesta inadecuada a FAME, de 3 a 5 articulaciones afectadas, tratamiento concomitante con MTX, corticosteroides orales (si dosis equivalente a < 10 mg/día de prednisona), no tratamiento con anti-tnf previo ni con FAME concomitante (a excepción de MTX). Se utilizaron los términos MeSH: Arthritis, Psoriatic. La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND adalimumab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo 13 resultados, de los cuales seleccionamos cinco (por criterios de inclusión)(18)(19)(20)(21)(22). Cuatro de ellos fueron excluidos por tratarse de extensiones del estudio ADEPT(18). La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND etanercept, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo 17 resultados, de los cuales seleccionamos dos(23)(24) (por criterios de inclusión). Uno de ellos (24)fue posteriormente excluido por duración menor a 24 semanas. La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND infliximab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo 19 resultados, de los cuales seleccionamos cinco (25)(26)(27)(28)(29)(por criterios de inclusión). Cuatro estudios fueron excluidos por tratarse de extensiones del estudio IMPACT. (25) La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND golimumab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo cinco resultados, de los cuales seleccionamos tres(30)(31)(32). Dos estudios fueron excluidos por tratarse de extensiones del estudio GO-REVEAL.(30) La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND ustekinumab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo cinco resultados, de los cuales seleccionamos uno(33). Una vez finalizada esta búsqueda bibliográfica, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA, concede la opinión positiva a certolizumab en nueva indicación para artritis psoriásica, por tanto se incluye en esta revisión para su análisis el ensayo pivotal (RAPID-PsA)(34). 12
Informe Base Página: 13 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos Tabla Variables ensayo: McInnes I B. et al. PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780 89 (33) Variable EFICACIA Enunciado (1) Descripción (2) interme dia o final (3) Variable principal Variable secundaria Variable secundaria Variable secundaria Variable secundaria Variable secundaria Variable secundaria SEGURID AD Variable principal Variable secundaria Variable secundaria ACR 20 (American College of Rheumatology) ACR 50 (American College of Rheumatology) ACR70(America n College of Rheumatology) PsARC (Psoriaticn Arthritis Response Criteria) PASI (Psoriasis Area and Severity Index) HAQDI SF-36 Enunciado (1) Eventos adversos comunes (>2%) Discontinuación por eventos adversos Eventos adversos graves Índice de afectación de articulaciones en AR y APs, basado en la reducción del 20% de articulaciones inflamadas/dolorosas y reducción del 20%, de 3 de 5 parámetros adicionales (evaluaciones globales del médico y del paciente (EVA), discapacidad y reactantes de fase aguda, como VSG o PCR) Índice de afectación de articulaciones en AR y APs, basado en la reducción del 50% y 70% de articulaciones inflamadas/dolorosas y reducción del 50% de 3 de 5 parámetros adicionales (evaluaciones globales del médico y del paciente (EVA), discapacidad y reactantes de fase aguda, como VSG o PCR) Índice de afectación de articulaciones en AR y APs, basado en la reducción del 70% de articulaciones inflamadas/dolorosas y reducción del 70% de 3 de 5 parámetros adicionales (evaluaciones globales del médico y del paciente (EVA), discapacidad y reactantes de fase aguda, como VSG o PCR) Incluye valoración global del médico (escala 0-5, respuesta con reducción de 1 punto), valoración global del paciente (escala 0-5, respuesta con reducción de 1 punto), recuento de articulaciones dolorosas (respuesta con reducción de >30%) y recuento de articulaciones inflamadas (respuesta con reducción de >30%). Mejoría del 50% o 75% (PASI50 o PASI75 respectivamente) del área afectada y de la severidad de la psoriasis. Cuestionario que realiza el paciente. Incluye la valoración de la capacidad para realizar actividades de la vida cotidiana. Cuestionario con 8 ítems que incluye: capacidad física, dolor, vitalidad, capacidad social, capacidad psicológica, percepción general de salud, limitaciones por problemas físicos y emocionales. Se divide en PCS (criterios psíquicos) y MCS (criterios mentales). Escala de 0 a 100 Descripción (2) Proporción paciente/ eventos adversos (sem. 24) Proporción paciente que suspenden tratamiento por eventos adversos (sem. 24) Proporción paciente/ eventos adversos graves (sem. 24) Final Final Final Final Final Final Final Variable interme dia o final (3) Final Final Final 13
Informe Base Página: 14 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Tabla 1.1: McInnes I B. et al. PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780 89 (33) -Nº de pacientes: 615 (206 grupo control, 205 grupo experimental (45mg), 204 en grupo experimental (90mg) -Diseño: Estudio randomizado, doble-ciego, controlado con placebo, multicéntrico -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo control con placebo subcutáneo (SC). Grupo activo 1 con ustekinumab 45 mg SC o Grupo activo 2 ustekinumab 90 mg SC en semana 0, 4 y después cada 12 semanas. En la semana 16, los pacientes con menos de 5% de mejoría cambiaron del grupo control al grupo con ustekinumab 45 mg y éstos al grupo de ustekinumab 90 mg. Los pacientes que recibian ustekinumab 90 mg continuaron con su tratamiento. Los pacientes del grupo placebo -Criterios de inclusión: Artritis psoriásica activa ( al menos cinco articulaciones inflamadas o cinco articulaciones dolorosas) durante 6 meses o más a pesar de 3 meses o más de tratamiento con FAME o 4 semanas o más de tratamiento con AINE o ambos o con intolerancia a estos tratamientos. Se permitió metotrexato concomitante (MTX) si se inicia 3 meses antes del comienzo del estudio y si se toma en una dosis estable ( 25 mg / semana) durante 4semanas. Se permitió regímenes estables ( 2semanas) de medicamentos concomitantes: AINE y / o corticosteroides orales ( 10 mg prednisona / día -Criterios de exclusión: Tratamiento con anti- TNF, anti-interleukin-12/23 o abatacept. Tratamiento con FAME (excepto MTX). Tratamiento con alefacept 3 meses y/o rituximab, efalizumab, natalizumab o dentro de los 12 meses de la inclusión en estudio. -Tipo de análisis: Intención de tratar Resultados Variable evaluada en el estudio Ustekinumab 45mg N (205)* Ustekinumab 90 mg N (204)* Placebo N (206)* Ustekinumab 45mg RAR (IC 95%) **Diferencia RiesgoAbsoluto Ustekinumab 90mg RAR(IC95%) **Diferencia Riesgo Absoluto p p NNT (IC 95%)*** NNT (IC 95%)*** Resultado principal -ACR20 semana 24 42.4% 49.5% 22.8% 20% (11,8 a 28,5) 27% (-17.8 a 35.6) <0.05 <0.05 6 (4 a 10) 4 (3 a 6) Resultados secundarios -ACR50 semana 24 24.9% 27,9% 8.7% 16% (9.1 a 23.2) 19% (11.9 a 26.5) <0.05 <0.05 7 (5 a11) 6 (4 a 9) -ACR70 semana 24 12.2% 14.2% 2.4% 10% (4.8 a 14.7) 12% (6.6 a 17) <0.05 <0.05 11 (7 a 21) 9 (6 a 16) -PASI75 semana 24 -SF-36 (semana 24) Componente físico Componente mental 57.2% 3.9 ( -1.3-10.7) 2.7 (-2.7-9.5) 62.4% 5.8 (0.6 10.9) 4.4 (-1.4-11.0) 11.0% 1.2 (-2.3-5.2) 0.3 (-3.3-7.2) 46.3% (36.8 a 55.8) 52% (42.2 a 60.7) <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 3 (2 a 3) 2 (2 a 3) Resultados por subgrupos Pacientes en tratamiento con/sin MTX Ustekinumab más MTX 45mg N(99) 90mg N(101) Ustekinumab monoterapia 45mg N(106) 90 mg N(103 ) 43.4% 45.5% 41.5% 53.4% RAR(IC95%)** DiferenciaRiesgo Absoluto Ustekinumab 45mg -1.9% (-15.5 a 11.6) RAR(IC95%)** DiferenciaRiesgo Absoluto Ustekinumab 90mg P 7.9% (-5.8 a 21.5) NNT (IC 95%)*** 14
Informe Base Página: 15 A continuación se muestra la tabla comparativa de eficacia del resto de ensayos pivotales, se incluyen las variables más relevantes: Tabla. Variables de eficacia en ensayos pivotales de los fármacos estudiados (24 semanas). Variables medidas en semana 24 A N=151 ADEPT Mease IMPACT 2 GO-REVEAL PSUMMIT RAPID-PsA P N=162 E N=101 P N=104 I N=100 P N=100 G 50mg N=146 P N=113 G100 mg N=146 ACR20 57% 15% 50% 13% 54% 16% 52% 12% 61% 42.2% 22.8% 49.5% 60.3%* 26.4% U45 N=205 P N=206 U90 N=204 C N=219 P N=110 RAR IC 95% 42% (32.4 a 51.6) 37% (25.4 a 48.6) 38% (25.9 a 50.1) 40% (29.9 a 50.1) 49% (39.1 a 58.9) 20% (11,8 a 28,5) 27% (-17.8 a 35.6) 33.9% (23.4 a 44.4) ACR50 39% 6% 37% 4% 41% 4% 32% 4% 38% 24.9% 8.7% 27.9% 41.6%* 14.5% RAR IC 95% 33% (24.4 a 41.6) 33% (22.9 a 43.0) 37% (26.6 a 47.4) 28% (19.6 a 39.4) 33.2% (24.5 a 42) 16% (9.1 a 23.2) 19% (11.9 a 26.5) 27.0% (17,7 a 36.3) ACR70 23% 1% 9% 1% 27% 2% 19% 1% 21% 12.2% 2.4% 14.2% 26.0%* 4.5% RAR IC 95% 22% (15.1 a 28.9) 8% (2.2 a 13.8) 25% (15.9 a 34.1) 18% (11.4 a 24.6) 20.3% (13.5 a 27.2) 10% (4.8 a 14.7) 12% (6.6 a 17) 21.5% (14.5 a 28.5) PASI75 59% 1% 23% 3% 75% 8% 56% 1% 66% 57.2% 11% 62.4% 62.2%** 15.1% RAR IC 95% 58% (50.0 a 65.9) 20% (11.2 a 28.7) 67% (57.0 a 77.0) 55% (46.7 a 63.3) 65% (57.1 a 72.9) 46.3% (36.8 a 55.8) 52% (42.2 a 60.7) 47.1% (34.5 a 59.7) PsARC 60% 23% 70% 23% 70% 32% -- -- -- -- -- -- -- -- RAR IC 95% 37% (26.8 a 47.1) 47% (34.9 a 59.0) 38% (25.2 a 50.8) -- -- -- -- -- -- -- -- A: Adalimumab, E: Etanercept, G:Golimumab, I: Infliximab, P:Placebo, U: Ustekinumab, C: Certolizumab pegol *Datos combinados de los dos brazos de tratamiento en el subgrupo de pacientes que no han tenido terapia anti-tnf previa. **Se muestran los datos de la rama certolizumab 200mg cada 2 semanas puesto en su primera indicación (artritis reumatoide) ésta es la dosis en terapia de mantenimiento. Esta variable se analiza por ITT per protocol. 15
Informe Base Página: 16 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados El ensayo PSUMMIT 1 es un estudio a gran escala, multicéntrico que compara la eficacia de dos dosis de ustekunimab frente a placebo. Los pacientes no habían recibido previamente terapias biológicas. El ensayo de ustekinumab en artritis psoriásica, demostró ser eficaz tomando como comparador el placebo. La variable principal fue la respuesta ACR20 siendo significativamente mayor en los pacientes tratados con ustekinumab que en los pacientes tratados con placebo en la semana 24. Con el tratamiento a largo plazo (hasta 52 semanas) la respuesta era duradera. El estudio demostró un rápido inicio de la acción de ustekinumab con ambas dosis, en la semana 12. Ustekinumab fue eficaz independientemente del uso de metotrexato, a pesar de las diferencias en ACR20 y PASI 75. A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Evaluación del riesgo de sesgos de la Colaboración Cochrane. Se aplica el cuestionario y la escala de valoración descritos en las instrucciones y se presentan en forma de anexo, al final del informe de evaluación. Tabla 5.2.b.1Evaluaciones del riesgo de sesgo Item Sesgo de selección Generación de la secuencia de aleatorización Ocultación de la asignación Sesgo de realización Cegamiento de los participantes y del personal Sesgo de detección Cegamiento de los evaluadores del resultado Sesgo de desgaste Manejo de los datos de resultado incompletos Descripción Describir el método utilizado para generar la secuencia de asignación con detalle suficiente para permitir una evaluación de si la misma produjo grupos comparables. Describir el método utilizado para ocultar la secuencia de asignación con detalle suficiente para determinar si las asignaciones a la intervención se podían prever antes o durante el reclutamiento. Describir las medidas utilizadas para cegar a los participantes y al personal del estudio al conocimiento de qué intervención recibió un participante. Describir las medidas utilizadas para cegar a los evaluadores y al personal del estudio al conocimiento de que intervención recibió un participante. Describir la complección de los datos de resultado para cada resultado principal, incluido los abandonos y las exclusiones del análisis. Apoyo para la valoración, Se asignaron de forma aleatorizada Asignación aleatorizada 1:1:1 Doble ciego controlado con placebo Doble ciego Reacciones adversas, no firmar consentimiento, perdida de seguimiento Evaluación del riesgo de sesgo Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo - 16
Informe Base Página: 17 El estudio es doble ciego y aleatorizado en una proporción 1:1:1 para recibir ustekinumab 45 mg o ustekinumab 90 mg o placebo. Tras la aleatorización, los grupos fueron comparables respecto a las características basales, por lo que no se evidencia sesgos de selección. El análisis de la variable de eficacia primaria fue realizado por intención de tratar (ITT) al igual que el análisis de las variables de seguridad. Es un estudio de superioridad y con análisis por intención de tratar, todo lo cual es adecuado. El control elegido (placebo) no es el más indicado cuando existe la posibilidad de comparar frente a tratamiento activo. La respuesta ACR20 fue la variable principal de eficacia, sin embargo, su relevancia clínica es reducida, por lo que en el informe se consideró como variable de eficacia clínica más relevante la respuesta ACR50. Por otra parte, el ACR70 se consideró indicador de remisión de la enfermedad. Los pacientes se consideraron no respondedores cuando existía menos de 5% de mejora respecto al valor basal en el número de articulaciones inflamadas/dolorosas (los pacientes que recibieron placebo cambiaron a 45 mg de ustekinumab y los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab recibieron 90 mg de ustekinumab). Con esta intervención algunos pacientes que se podían beneficiar del tratamiento no serán analizados, perjudicando a la tasa de respuesta del ensayo. Detraer a los pacientes que no han respondido a las 16 semanas puede sesgar los resultados, pues es posible que algunos de ellos respondieran en la semana 24, sobre todo en una variable tan débil como ACR20. Usar una variable más dura como referencia puede minimizar este sesgo, ya que es mucho más difícil que un paciente que no ha respondido al criterio ACR20 en la semana 16 obtenga una respuesta ACR50 en la 24. Aunque detraer a los pacientes no respondedores a las 16 semanas se justifica por el requerimiento ético de no mantener largo tiempo al paciente sin tratamiento, realmente lo que parece poco justificable es seguir planteando estudios frente a placebo. Eso condiciona que haya defectos de diseño como este para paliar una opción que nos parece incorrecta, aunque esté aceptada por la EMA. B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital 5.2.b.2 Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN EAYO CLÍNICO SI /NO JUSTIFICAR Considera adecuado el comparador? Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio? NO Se compara el fármaco frente a placebo. No sólo no se usa un control activo, como podría ser anti- TNF, sino que incluso se prohíbe su uso, lo cual no está en consonancia con la práctica clínica Son importantes clínicamente los resultados? Considera adecuada la variable de medida utilizada? Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio SI SI SI SI SI habitual. ACR50, variable utilizada para la comparación indirecta, presenta relevancia clínica, en tanto que supone una mejoría del 50% de las articulaciones afectadas La variable principal es ACR20 aunque no es la más adecuada también analizan ACR50 que es una variable más dura. Se excluyen pacientes con tratamiento previo con anti-tnf. Para evaluar el uso de este fármacos en segunda línea se ha publicado otro ensayo de forma paralela. Habría que comparar la eficacia y eficiencia con la de otras estrategias posibles de tratamiento. Se consideraron no respondedores cuando existía menos de 5% de mejora respecto al valor basal en el número de articulaciones inflamadas/dolorosas 17
Informe Base Página: 18 C. Relevancia clínica de los resultados C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica. El fármaco evaluado aporta una eficacia superior frente a placebo, siendo ésta de relevancia clínica, ya que las variables elegidas para medir la magnitud del efecto son ACR 20, ACR 50 y ACR 70, la cuales miden de forma objetiva la mejoría de la enfermedad. C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica. Tras realizar una búsqueda bibliográfica, no se obtuvieron resultados que estudien la equivalencia terapéutica entre los seis fármacos evaluados. Existe una publicación realizada por Fenix S. et al., donde consideran alternativas terapéuticas eqivalentes (ATE) adalimumab, etanercept, infliximab y golimumab.no existe bibliografía que estudie si ustekinumab y certolizumab podrían incluirse en ese grupo. Por tanto, se evaluará esta posibilidad mediante comparaciones indirectas ajustadas (punto 5.3.b.2.). C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE) Se elige como variable principal para la evaluación de ATE el ACR50, aunque no sea la variable principal en los estudios de partida, por ser de mayor relevancia clínica que ACR20 (variable principal de los estudios) y ser suficente para considerar el éxito del tratamiento, sin necesidad de acudir al ACR70, resultado obtenido por muy pocos pacientes. Usar una variable más exigente que el ACR20 minimiza el sesgo, antes comentado, de detraer pacientes no respondedores en la semana 16. Se debe buscar un margen de equivalencia, ante la ausencia de un criterio clínico consensuado sobre la magnitud de dicho valor. Teniendo en cuenta que el fracaso a un primer tratamiento biológico puede ser recuperado con una segunda línea de tratamiento, se escoge como valor delta un 16% para ACR 50 el publicado por Fenix S. et al., que procede de considerar el 50% del margen de eficacia frente a placebo de los fármacos estudiados. Para la toma de decisiones en situaciones dudosas, es necesario considerar previamente si el fracaso inicial en este tratamiento comporta una pérdida grave/irreversible para el paciente. Se consideró que no, puesto que existen segundas líneas eficaces, y el fracaso inicial se puede poner en evidencia en menos de tres meses. Al no existir una comparación directa de los seis fármacos, recurrimos a la elaboración de una comparación indirecta propia (recogida en el punto 5.3.b.2. de esta evaluación), de la cual se obtienen los resultados para aplicar el algoritmo recogido en la Guía ATE(35). En el siguiente gráfico se presentan los valores de eficacia relativa respecto a un fármaco de referencia. Para ello, se elige el que mejor resultado numérico ha obtenido (infliximab), de forma que si los demás se muestran equivalentes a infliximab, también pueden considerarse equivalentes entre sí. Esta es una estrategia metodológicamente más sencilla que el network meta-análisis, que sería el diseño ideal al disponer de más de dos tratamientos que se comparan indirectamente. Pero al tratarse de una comparación frente a un control común (placebo), con fármacos que no están comparados entre sí, se estimó que podía ser suficiente para la valoración de alternativas, 18
Informe Base Página: 19 Representación gráfica de la eficacia relativa (ACR50) de los fármacos frente al fármaco que obtuvo mejor resultado de eficacia (infliximab). Según el algoritmo de la Guía ATE, adalimumab, etanercept, golimumab y certolizumab pegol obtendrían el posicionamiento C. No presentan diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, se observa una posibilidad de que existan diferencias clínicamente relevantes, pues el límite inferior del intervalo de confianza es mayor que el valor considerado como mayor diferencia permitida. De acuerdo con el algoritmo, consideramos que la probabilidad de diferencia clínicamente relevante es menor del 50%, pues la mayor parte del IC se encuentra dentro del rango de equivalencia. Dado que el fracaso no comporta perjuicio grave/irreversible para el paciente por la posibilidad de una segunda línea eficaz, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol e infliximab podrían declararse ATE en eficacia con respecto al ACR50. Realmente, no se ha demostrado una diferencia estadísticamente significativa entre los cuatro fármacos analizados y el de referencia (infliximab). En el caso de ustekinumab, se obtiene el posicionamiento F en el algoritmo. Existen diferencias estadísticamente significativas y probablemente relevantes clínicamente, puesto que más de la mitad del IC excede el margen de equivalencia. De acuerdo con el algoritmo, con esta diferencia probablemente relevante, ustekinumab no es considerado ATE. Puesto que el valor delta podría tomar otros valores, podemos realizar un análisis de sensibilidad tomando un valor delta mayor o menor, dentro de lo razonable. Considerando el ACR50 a las 24 semanas, si tomáramos un valor delta inferior, del 10%, se mantendría idéntica la valoración relativa de los cinco fármacos frente a infliximab. Si, por el contrario, tomáramos un valor delta mayor (es decir, más permisivo), del 20%, aumentaría aún más la certeza de equivalencia de adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab frente a infliximab, y serían considerados estadística y clínicamente equivalentes. Ustekinumab seguiría sin poder ser considerado ATE. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas Se realizó una búsqueda en Trip Database, el día 15 de octubre de 2013. De nuevo, las revisiones sistemáticas no incluyen los seis fármacos evaluados conjuntamente. 19
Informe Base Página: 20 Rodgers M. Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2011; Vol. 15: No. 10. -Se trata de una revisión de los estudios publicados hasta el momento de adalimumab, etanercept e infliximab en artritis psoriásica. -En una comparación indirecta de los tres fármacos, infliximab está asociado con una mayor probabilidad de respuesta en las variables PsARC, ACR y PASI. Sin embargo, aquellos pacientes que logran respuesta en el índice PsARC, la mayor reducción media en el cuestionario HAQ se observa en los estudios de infliximab y etanercept. -No puede descartarse un aumento del riesgo de las reacciones adversas asociadas a la terapia biológica (infecciones graves, neoplasias malignas, activación de tuberculosis latente). -Considera a etanercept el más coste-efectivo ajustado por QALY. Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis. National Institute for Health and Clinical Excellence. Etanercept, infliximab y adalimumab están recomendados para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos. El tratamiento debe comenzarse con el fármaco más económico, teniendo en cuenta costes de administración del fármaco, dosis y coste por dosis. 5.3.b Comparaciones indirectas (CCII) 5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas En fecha 05/10/2013 se realizó búsqueda bibliográfica. Se dispone de cuatro comparaciones indirectas publicados y ningún network metanálisis o MTC. En una primera búsqueda con las siguientes palabras clave,"indirect comparison" AND "psoriatic arthritis", se obtuvieron seis resultados, no se incluye una carta al editor y una CI realizada en psoriasis por tanto seleccionamos cuatro comparaciones indirectas(15)(17)(36)(37): 1. No existe ninguna comparación indirecta de los seis fármacos en artritis psoriásica (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab). 2. Existen dos publicaciones(15)(36) que incluyen adalimumab, etanercept, infliximab y golimumab. Estas comparaciones indirectas no muestran diferencias entre las diferentes opciones de terapia biológica para el tratamiento de artritis psoriásica. -Fénix-Caballero S et al. Direct and indirect comparison of the efficacy and safety of adalimumab, etanercept, infliximab and golimumab in psoriatic arthritis..j Clin Pharm Ther. 2013 Aug;38(4):286-93. -Thorlund K. et al. Anti-tumor necrosis factor (TNF) drugs for the treatment of psoriatic arthritis: an indirect comparison meta-analysis. Biologics. 2012;6:417-27. 3. Las dos publicaciones restantes(37)(17) incluyen adalimumab, etanercept e infliximab. En una de ellas, adalimumab se asocia con mayor tasa de respuestas ACR70 y PASI50/75/90 en la semana 24 respecto a etanercept y una tasa de respuesta ACR70 superior a infliximab en la semana 14 pero no se mantiene en la semana 24. En este estudio no está clara la aplicación de la metodología Bucher para la determinación de los intervalos de confianza, además realizan un ajuste poblacional con una metodología distinta de la utilizada habitualmente en metarregresión. La otra publicación es una comparación indirecta usando métodos bayesianos. La variable de eficacia del análisis fue ACR20, que presenta una relevancia clínica reducida. Los autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los fármacos evaluados. 20