Diabetes Focus NÚMERO 20 Marzo 2009 Cómo puede medirse la variabilidad glucémica? Variabilidad y exposición Dos dimensiones para medir la glucosa en sangre La variabilidad glucémica (VG) se define como la oscilación de los niveles de glucosa en sangre por debajo y por encima del rango normal (nivel normal de glucosa plasmática en ayunas <100 mg/dl 1 y nivel normal de glucosa plasmática 2 horas después de la comida <126 mg/dl 1 ): Comprende, por ejemplo, tanto los episodios de hipoglucemia tras la actividad física, como las fases de hiperglucemia después de una comida. Si bien no está aun definido el impacto que la variabilidad glucemica tiene en el grado, el alcance y la velocidad de progresión de la enfermedad, se han ensayado diferentes enfoques para medir la oscilación de los niveles de glucosa en sangre. Una propuesta básica consiste en mapear el nivel de glucosa en sangre en dos dimensiones: El eje de las ordenadas (eje y) representa la variabilidad, es decir, las fluctuaciones en torno al valor normal, mientras que el eje de las abscisas (eje x) representa la exposición a lo largo del tiempo (ver la figura 1). Además, los índices desarrollados para medir la variabilidad glucémica pueden diferenciarse según los datos utilizados para calcular su valor: Con los datos del automonitoreo de glucémico (AMS) puede obtenerse siete parámetros, descriptos en la literatura (ver la tabla 1) mientras que otros cinco enfoques utilizan los datos del monitoreo continuo de glucosa en sangre (MC) (ver la tabla 2). Fig. 1. Variabilidad y exposición, 2 dimensiones del automonitoreo glucémico.
Tabla 1: Índices para medir la variabilidad glucémica basados en datos del automonitoreo de glucosa en sangre Enfoque Autor Año 1. Desvío estándar de glucosa en sangre 2. IL (Índice de labilidad) 3. Valor M 4. IHG (Índice hiperglucémico) 5. INBGS (Índice de nivel bajo de glucosa en sangre)/inags (índice de nivel alto de glucosa en sangre) 6. RRPD (Rango de riesgo promedio diario) 7. PGS (Promedio de glucosa en sangre) Hirsch IB et al 2 Molnar GD et al 3 Schlichtkrull et al 4 Vogelzang et al. 5 Kovatchev et al, 6 Cox et al. 7 Kovatchev BP et al, 8 Kilpatrick ES et al 9 2005 1965 1965 2004 1998, 2003, 2005, 2006, 2007 2006 2007 Índices de exposición basados en el automonitoreo de glucosa en sangre (SMBG) Standard Deviation of Blood Glucose SD Desviación estándar de glucosa en sangre Una propuesta muy sencilla para describir la variabilidad glucémica, se basa en el Desvío estándar de la glucosa en sangre, elaborado por Irl Hirsch en 2005. La variabilidad glucémica puede considerarse baja si el desvío estándar (DS) se encuentra tres veces por debajo el valor promedio normal de glucosa. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 también es aceptable alcanzar DS x 2 < glucosa promedio: sin embargo, la desviación estándar se define como la raíz cuadrada promedio de la desviación de los valores respecto de la media, suponiendo una distribución gaussiana, que no se da en las curvas de glucosa en sangre. Por lo tanto, el cálculo se asocia débilmente con los niveles bajos de glucosa en sangre e implica un sesgo hacia valores elevados de glucosa en sangre. 2 Lability Index (LI) Índice de labilidad El índice de labilidad, publicado por Molnar et al. en 1965, también se basa en una herramienta estadística, y se define como: Nivel de glucosa promedio en orina + 3 x DS El LI se basa en los cambios del nivel glucosa en el tiempo, para obtener una medida de la labilidad de la glucosa en la práctica cotidiana. 3 M-value Valor M Schlichtkrull et al. definieron el valor M en 1965, como un índice cuantitativo de las desviaciones de varias determinaciones de glucosa en sangre, en un período de veinticuatro horas a partir de un estándar seleccionado arbitrariamente (120 mg/dl). El valor M mide la falta de eficacia de los tratamientos. Control bueno: 0 valor M 18 Control bastante bueno: 19 valor M 31 Control malo: 32 valor M Este índice es similar al enfoque de Irsch, asociado débilmente con la hipoglucemia, e inherentemente sesgado hacia la hiperglucemia. Hyperglycaemic Index (HGI) Índice hiperglucémico El Índice hiperglucémico de Vogelzang et al., de 2004, se define como el área bajo la curva por encima del límite superior del nivel normal de glucosa (6,0 mmol/l) dividido por la duración de la estadía en una unidad de cuidados intensivos quirúrgicos (ver la figura 2). Aunque la base para el cálculo difiere de los métodos descritos anteriormente, nuevamente se mide la exposición. Es más, las mediciones de la hipoglucemia no se tienen en cuenta. Por lo tanto, el valor informativo de esta fórmula es limitado.5 Low Blood Glucose Index (LBGI) and High Blood Glucose Index (HBGI) Índice de nivel bajo de glucosa en sangre e índice de nivel alto de glucosa en sangre Kovatchev y Cox desarrollaron entre 2005 y 2007, el índice de nivel bajo de glucosa en sangre (LBGI) y el índice de nivel alto de glucosa en sangre (HBGI): El primero es una medida de la frecuencia y la extensión de las lecturas de niveles bajos de glucosa en sangre, basada en la sección de hipoglucemia del espacio de riesgo de glucosa en sangre (ver la figura 3, rama izquierda de la parábola). El segundo calcula la frecuencia y la extensión de las lecturas de niveles altos de glucosa en sangre, en la sección de hiperglucemia del espacio de riesgo de glucosa en sangre (ver la figura 3, rama derecha de la parábola).
Fig. 2 Cálculo del índice hiperglucémico (HGI) Fig. 3 Cálculo del índice de nivel bajo/alto de glucosa en sangre (HBGI/LBGI) Average Daily Risk Range (ADRR) Rango de riesgo promedio diario En 2006, Kovatchev et al. también publicaron el rango de riesgo promedio diario (ADRR), como el promedio del rango de riesgo por día, calculado a partir de los datos del AMS de rutina, recolectados durante un mes. Aunque este índice es uno de los pocos que no mide exposición, es limitado porque sólo se consideran los extremos, y la velocidad de la variación es ignorada. 8 Mean Blood Glucose (MBG) Promedio de glucosa en sangre Por último, Kilpatrick et al. presentaron en 2007, un índice conocido como promedio de glucosa en sangre. Es similar al índice hiperglucémico de Vogelzang et al., y se define como el cálculo del área bajo la curva (AUC). En este caso, se utiliza la regla trapezoidal para el cálculo aproximado de la integral definitiva. Por lo tanto, el PGS es, de hecho, una medición de la exposición. Sin embargo, podría ser útil, ya que es predictivo de un evento cardiovascular. 9 En síntesis, actualmente, los índices calculados a prtir de datos de AMG más fiables parecen ser la desviación estándar (DS) de glucosa en sangre, el LBGI y el HBGI ACCU-CHEK Smart Pix mide la desviación estándar de glucosa en sangre, el LBGI y el HBGI El dispositivo Accu-Chek Smart Pix, calcula la desviación estándar, el LBGI y el HBGI, y el promedio. Además, los valores se visualizan en un gráfico metabólico, ilustrando la exposición y la variabilidad de los valores glucosa en sangre. Por lo tanto, el estado metabólico y la historia del paciente pueden estimarse muy bien, aunque hasta el momento, no se dispone de un índice para calcular la variabilidad glucémica con exactitud. Índices basados en datos del monitoreo continuo (CGMS) Se han descripto cinco enfoques que requieren datos del monitoreo continuo de glucosa en sangre, como medida para medir la variabilidad glucémica (ver la tabla 2). Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE) Amplitud promedio de las excursiones glucémicas En 1970, Servicio et al. desarrollaron la Amplitud promedio de las excursiones glucémicas (MAGE): Se define como la media aritmética del nadir, el punto más bajo de los niveles de glucosa en sangre hasta los picos, o viceversa, cuando los segmentos ascendentes y descendentes exceden una desviación estándar de glucosa promedio en sangre para el mismo período de 24 horas. Se lo probó en pocos pacientes para su validación, e incluye sólo las oscilaciones grandes. Además, se asocia débilmente con la hipoglucemia, está inherentemente sesgado hacia la hiperglucemia y no refleja la velocidad de la variación. Sin embargo, se cita a menudo y se utiliza ampliamente, y se ha demostrado que se correlaciona con los parámetros de eventos cardiovasculares. 10 Mean of daily differences (MODD) Promedio de las diferencias diarias El promedio de las diferencias diarias (MODD) fue publicado por Molnar et al. en 1972: Su cálculo se basa
en los promedios de los valores de glucosa tomados en dos días consecutivos en el mismo tiempo. En consecuencia, el valor informativo está limitado por la representatividad restringida. Por lo tanto, no ofrece un ventaja real sobre el APEG descripto anteriormente. 11 Lability Index (LI) Índice de labilidad En contraste, Ryan et al. publicaron en 2004, el índice de labilidad (LI), que efectivamente, proporciona una discriminación mucho mejor que el Mage, considera el tiempo y todas las oscilaciones, y se correlaciona fuertemente con la clasificación clínica. Sin embargo, el cálculo se basa en un registro laborioso de los niveles de glucosa durante cuatro semanas. 12 Continuous Overall Net Glycemic Action (CONGA) Acción glucémica general continua neta La Acción glucémica general continua neta (CONGA), publicada por Mc Donnell CM et al., en 2005, se calcula sobre la base de la desviación estándar de las diferencias entre los valores de glucosa en sangre. Lamentablemente, contrariamente al índice de labilidad, se define como método que sólo describe la variación glucémica durante el día. 13 Glycemic Risk Assessment Diabetes Equation (GRADE) Ecuación de evaluación de riesgo glucémico en la diabetes Por último, la Ecuación de evaluación de riesgo glucémico en la diabetes (GRADE) de Hill et al., de 2007, resume los datos del muestreo continuo de los perfiles glucémicos de 72 h, a una única evaluación de riesgo. En contraste con el índice de labilidad, el esfuerzo en la práctica parece justificarse, y en comparación con el CONGA, la validez parece ser mayor. Pero lamentablemente, la variabilidad glucémica en sí misma no está considerada. 14 En síntesis, los índices LI y CONGA, elaborados con los datos del CM, parecen mapear la variabilidad glucémica En conclusión, el LI y el CONGA parecen ser los índices más precisos para mapear la variabilidad glucémica, aunque de hecho, su valor informativo está limitado (CONGA: describe sólo la variabilidad glucémica durante el día) o se requiere un gran esfuerzo para obtener los datos requeridos (LI: Se necesita registrar los niveles de glucosa durante cuatro semanas). La amplitud promedio de las excursiones glucémicas (MAGE) se cita a menudo y es ampliamente utilizado. Aunque se asocia débilmente con la hipoglucemia, está inherentemente sesgado hacia la hiperglucemia y no refleja la velocidad de variación. El promedio de las diferencias diarias (MODD) es limitado por la representatividad restringida de los valores, que sólo se toman durante dos días consecutivos. Por último, la Ecuación de evaluación de riesgo glucémico en la diabetes (GRADE), no considera la variabilidad glucémica en sí misma. Conclusión La variabilidad glucémica (GV) se define como la oscilación de los niveles de glucosa en sangre por debajo y por encima del rango normal. Puede graficarse en dos direcciones: El eje y representa la variabilidad, mientras que el eje x representa la exposición. Los índices desarrollados para medir la variabilidad glucémica pueden diferenciarse según los datos necesarios para calcular su valor: los datos del automonitoreo de glucosa en sangre (AMG) se han utilizado para describir los parámetros en siete fórmulas, mientras que otros cinco enfoques utilizan los datos del monitoreo continuo (CGMS) de glucosa en sangre. Entre los índices que utilizan los datos del AMS, el LBGI y el HBGI, brindan la oportunidad de calcular el índice de glucosa en sangre como un índice de variabilidad glucémica, aunque son mediciones de la Tabla 2: Índices para medir la variabilidad glucémica basados en datos del monitoreo continuo de glucosa en sangre Enfoque Autor Año 1. MAGE (Amplitud promedio de las excursiones glucémicas) 2. MODD (Promedio de glucosa en sangre y promedio de las diferencias diarias) 3. LI (Índice de labilidad) 4. CONGA (Acción glucémica general continua neta) 5. GRADE (Ecuación de evaluación de riesgo glucémico en la diabetes) Service FJ et al 10 Molnar GD et al 11 Ryan EA et al 12 Mc Donnell CM et al 13 Hill NR et al 14 1970 1972 2004 2005 2007
exposición. El SD, desviación estándar de glucosa en sangre, es una herramienta viable y de uso común para evaluar la variabilidad glucémica, a pesar de su débil asociación con la hipoglucemia y su sesgo hacia la hiperglucemia. Entre los índices que utilizan los datos del monitoreo continuo de glucosa, el LI y el CONGA son los más precisos para mapear la variabilidad glucémica, aunque su valor informativo es restringido (CONGA: describe sólo la variabilidad glucémica durante el día) o se requiere un esfuerzo relativamente alto para obtener los datos requeridos (LI: Se necesita registrar los niveles de glucosa durante cuatro semanas). Asimismo, hasta el momento, ninguno de los parámetros predijo o mostró una asociación con las complicaciones a largo plazo de la diabetes. Por lo tanto, es difícil evaluar cuál es el índice más relevante. En general, la respuesta a la pregunta Cómo medir la variabilidad glucémica? aún no se ha encontrado con exactitud, pero de manera similar al enfoque científico completo sobre esta cuestión, estamos avanzando... Referencias 1. Kerner W et al.: Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus. Evidenzbasierte Leitlinie DDG: http://www.deutschediabetesgesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/uebersicht_leitlini en_evidenzbasiert.php 2. Hirsch IB et al.: 2005 3. Molnar GD et al., 1965; Diabetes, Vol. 14, No. 5 4. 4 Schlichtkrull J et al., 1965; Acta Med Scand, 177: 95-102 5. Vogelzang et al., 2004; Critical Care,Vol. 8, No. 3 6. Kovatchev et al., 2005; Diabetes Technology & Therapeutics, Vol. 7, No.6 7. Cox et al., 2007; Diabetes Care, 30: 1370-1373 8. Kovatchev BP et al., 2006; Diabetes Care, 29: 2433-2438 9. Kilpatrick ES et al., 2007; Diabetologica : DOI 10.1007/s00125-007-0883-x 10. Service FJ et al., 1970; Diabetes, Vol. 19, No. 9 11. Molnar GD et al., 1972; Diabetologica, 8: 342-348 12. Ryan EA et al., 2004; Diabetes, Vol. 53 13. McDonnell CM et al., 2005; Diabetes Technology & Therapeutics, Vol. 7, No. 2:253-264 14. Hill NR et al., 2007; Diabetic Medicine, 24:753-758