Tratamiento de las Dislipidemias

Tratamiento de las Dislipidemias Congreso de Medicina Interna DRA. MARY VINOCOUR FORNIERI ENDOCRINÓLOGA www. maryvinocour@yahoo.es Clínica Vía San Juan www.ampmd.com

1- Cuáles guías seguir para el manejo de la hipercolesterolemia? 2.Se trata la Hipertrigliceridemia? 4- Estatinas y riesgos 5-Nuevas drogas

Tratamiento de las dislipidemias 1.Dislipidemias que se asocian a un mayor riesgo CV. Hipercolesterolemia Hipoalfalipoproteinemia ó HDL-c bajo. Hipertrigliceridemia Triada lipídica: Hipertrigliceridemia, HDL bajo y LDL peq. y densas Aumento del colesterol No HDL ó apo B. Hiperlipidemia MIxta Aumento de LPa 2.Dislipidemias que inciden en riesgo de pancreatitis: Triglicéridos mayores de 500 mg /dl

Riesgo Relativo de CC El Valor Predictivo del col No-HDL-C para CC es mayor que el LDL-col- Datos del Estudio de Framingham del Corazón (2,693 hombres, 3,101 mujeres) En los niveles de no-hdl-c, no se encontró asociación entre LDL-C y el riesgo para CC En contraste, una asociación fuerte positiva y gradual entre no-hdl-c y riesgo para CC ocurrió entre cada nivel de LDL-C 2,5 2 No-HDL-C es un predictor más fuerte de riesgo de CC que el LDL-C 1,5 Estos datos parecen ser válidos para toda la población y cuando los niveles de TG son <200 mg/dl o 200 mg/dl 1 0,5 0 <130 130-159 160 LDL-C, mg/dl 190 160-189 <160 No-HDL-C, mg/dl Liu J, et al. Am J Cardiol. 2006;98:1363-1368.

Disminución del LDL-col para disminuir el riesgo CV La Lipoproteína meta en la reducción de ECV es el LDL col ( los estudios de intervención han demostrado reducción de morbilidad CV, mortalidad CV y mortalidad total) tanto en prevención primaria como secundaria, en hombres o mujeres, diabéticos o no diabéticos. Cada reducción de 37mg/dL en col LDL se disminuye el riesgo de eventos vasculares mayores 25%. Reducción de la mortalidad cardiovascular en un 19%, y reducción de la mortalidad total en un 14%..

TX DISLIPIDEMIAS CON ESTATINAS REDUCCION DE RR Y RA EN ENFERMEDAD CV PACIENTES DE ALTO RIESGO PACIENTES DE BAJO RIESGO 25% 23% 7% 6,2% 6% 20% 15% 10% 10% RRR 57% RA 13% NNT 8 5% 4% 3% 2,5% RRR 60% RA 3.7% NNT 27 2% 5% 1% 0% PLACEBO TX 0% PLACEBO TX

GUÍAS EN EL MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS ATP III actualización 2004 EAS/ESC 2011 Canadian Society 2012 ACC/AHA 2013 NICE/2014 IAS/2014 ADA- AACE 2015 ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel. J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002 NLA 2015

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos Fueron identificados en los estudios clínicos randomizados solamente 4 grupos en los cuales existe evidencia de reducción de eventos de ECVA (incluyendo enfermedad arterial coronaria, muerte CV, ictus fatal y no fatal) con un buen margen de seguridad de la terapia con estatinas: No tratar ICC II y IV, y pacientes en hemodiálisis. Sólo se trata el LDL col. 1. Adultos con ECVA. 2. Adultos con LDL 190 mg/dl. 3. Adultos de 40 75 años con DM. 4. Adultos de 40 75 años con LDL 70 189 mg/dl y riesgo estimado de ECVA >7.5% a 10 años.

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos Para calcular el riesgo de los pacientes del grupo 4 (adultos de 40 75 años con LDL 70 189 mg/dl y riesgo estimado de ECVA >7.5% a 10 años) se debe utilizar el calculador de riesgo propuesto por el grupo de cálculo de riesgo: http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013- prevention-guideline-tools.aspx PTE de 35 años, obeso hipertenso, fumador, LDL de 180 mg /dl,hdl 38, no habría que darle tx, con ATPIII riesgo es de 25% a 10 años. Pte de 70 años, conocido sano con col total de 200, HDL 50, triglicéridos de 150, LDL de 100 mg/ dl, el riesgo es de 18.5%, darle una estatina de moderada a altas dosis???? La ecuación excluye a las minorías: hispánicos y asiáticos ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel. J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos Recomendación 4 No hay evidencia que soporte continuar utilizando metas de LDL-C y No-HDL-C Evolución: Control para valorar adherencia a los 3 meses y cada año. Readecuar terapia si no se reduce un 30 o un 50% o disminuir si el LDL en dos ocasiones sale menos de 40 mg/dl. Hipertrigliceridemia sólo tratar si triglicéridos son mayores o iguales a 500 mg/dl. ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel. J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

ACC/AHA 2013 Intensidad de la terapia Intensidad de la terapia con estatinas Reducción promedio del LDL Alta intensidad 50% Moderada intensidad Desde 30% hasta <50% Baja intensidad <30% Fármacos y dosis diarias Atorvastatina 40 80 mg Rosuvastatina 20 40 mg Atorvastatina 10 20 mg Rosuvastatina 5 10 mg Simvastatina 20 40 mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina XL 80 mg Fluvastatina 40 mg BID Pitavastatina 2 4 mg Simvastatina 10 mg Pravastatina 10 20 mg Lovastatina 20 mg Fluvastatina 20 40 mg Pitavastatina 1 mg Stone NJ, Robinson J, Lichenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA. Guideline on the treatment of blood cholesterol tor reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. J Am Coll Cardiol 2013;doi:10.1016/J.JACC.2013.11.002

Controversias de las nuevas guías 1- Calculadora de riesgo. 2.No metas confunden al paciente y al médico. 4. Centradas sólo en estatinas.

Acuerdos en las guías: Tratar a pacientes de alto riesgo. 1- Los pacientes de mayor riesgo son los que más se benefician: DM mayores de 40 años o menores con 1 FRCV. Pacientes en prevención secundaria. Pacientes en prevención primaria con LDL mayor a 190 mg/dl. 2- En prevención primaria: Identificar FRCV. Usar calculadora de riesgo. Ante dudas de tratar usar otros biomarcadores de riesgo ó test no invasivos: HF de cardiopatía precoz, PCR de alta sensibilidad, score coronario de calcio, indice tobillo braquial etc. 3- TX de elección son las estatinas

Calculadoras de Riesgo Estudio País Objetivo Variables Dirección electrónica Framingham (1976, 2008, 2009) Modelo prospectivo cardiovascular Munster (PROCAM) (1979) Modelo de predicción de Reynolds (2007) QRISK 2 (2008) SCORE (2007) Pooled Equation Arch Cardiol Mex 2012;82(1):66-72 Estados Unidos Alemania Estados Unidos Reino Unido Europa (12 países) Estados Unidos Acontecimiento coronario y CV global en 10 y 30 años Riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular en 10 años Riesgo de enfermedad coronaria, cerebrovascular u otra causa cardiaca en 10 años Riesgo de enfermedad coronaria, cerebrovascular u otra causa cardiaca en 10 años Evento cardiovascular de tipo coronario, cerebrovasculares o arteriopatías periféricas en 10 años CV global a 10 años y riesgo de por vida Edad, colesterol total, C-HDL, tabaquismo, presión sistólica, diabetes. Edad, triglicéridos, tabaquismo, diabetes, presión sistólica, historia familiar, C-HDL, C-LDL Sexo, edad, presión sistólica, colesterol, C-HDL, hscrp, tabaquismo, historia familiar Sexo, edad, tabaquismo, presión sistólica, colesterol total o colesterol/ HDL, IMC, historia familiar, puntación de deprivación, origen étnico, diabetes, artritis reumatoidea, enfermedad renal y fibrilación auricular Sexo, edad, tabaquismo, presión sistólica, colesterol total o colesterol/ HDL Edad, sexo, colesterol total, HDL-c, tabaquismo, PAS, diabetes. http://www.framinghamheartstudy.org/ris k/index.html http://www.reynoldsriskscore.org/ http://qrisk.org/ http://www.escardio.org/communities/ EACPR/toolbox/health-professionals/ Pages/SCORE-Risk-Charts.aspx http://www.chdtaskforce.com/procam_interactive.html http://tools.cardiosource.org/ascvd- Risk-Estimator-

N Engl J Med 2014;370:1422-31

Discordancia entre el % predicho y observado de tasa de eventos CV evaluados en MESA. Annals of Internal Medicine Vol. 162 No. 4 17 February 2015 * Las barras indican errores estándar. ACC = American College of Cardiology AHA = American Heart Association ASCVD = enfermedad CV aterosclerótica ATPIII = Adult Treatment Panel III CHD = enfermedad coronaria (coronary heart disease) CVD = enfermedad cardiovascular (cardiovascular disease) FRS = Framingham risk score MESA = Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis RRS = Reynolds Risk Score

Riesgo de muerte por ECV entre hombres de 55 años de edad, según carga global de factores de riesgo y ajustado por riesgos concurrentes de muerte. Riesgo de por vida de la ECV- lifetime risk N Engl J Med 2012;366:321-9.

Eventos de CC (%) Tratar con metas o sin metas??? 30 25 20 Inicio Punto final del estudio % de reducción en los eventos de CC Estudio HPS (Simva) Estudio 4S (Simva) 15 10 Estudio PROVE IT (Atorv/Prava) 5 0 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 C-LDL (mg/dl) Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes. Adaptado de O Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142 2146.

Endpoint primario ITT HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 eventos EZ/Simva 32.7% 2572 eventos NNT= 50 Muerte cardiovascular, IM, angina inestable documentada con rehospitalización, revascularización coronaria ( 30 días), o AVC. Tasa de eventos a 7 años.

Reducción proporcional en la tasa de eventos IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimiba vs. Beneficios con estatinas IMPROVE-IT Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81. Reducción en LDL (mmol/l)

National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015 Journal of Clinical Lipidology 2014 8, 473-488DOI: (10.1016/j.jacl.2014.07.007

Categoría de riesgo Criterios Meta de tratamiento Col. no-hdl (mg/dl), LDL-c (mg/dl) Considerar terapia Col. no-hdl (mg/dl), LDL-c (mg/dl) Bajo 0-1 factores de riesgo aterosclerótico Considerar otros FR (si se conocen) <130 <100 190 160 Moderado 2 factores de riesgo aterosclerótico mayor Considerar riesgo cuantitativo Considerar otros FR (si se conocen) <130 <100 160 130 Alto 3 factores de riesgo aterosclerótico mayor Diabetes mellitus (1 ó 2) 0-1 otros factores de riesgo aterosclerótico, y Sin evidencia de daño en órganos diana. Enfermedad renal crónica (etapa 3B o 4) LDL-c 190 Puntuación de riesgo cuantitativo en umbral de alto riesgo <130 <100 130 100 Muy alto Enfermedad cardiovascular aterosclerótica Diabetes mellitus (1 ó 2) 2 factores de riesgo aterosclerótico, o Evidencia de daño en órganos diana <100 <70 100 70 Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

HIPERTRIGLICERIDEMIA Los Triglicéridos son un factor de riesgo independiente para ECV, se asocian a reducción HDL y a formación de LDL pequeñas y densas. Estudios de intervención clinicos randomizados con la asociación de Estatinas con Fibratos, Niacina y /o Omega 3, no han logrado demostrar contundentemente la reducción de eventos CV, ni de mortalidad total.

TX no Farmacólogico en la Hiper:trigliceridemia Reducciones de hasta 30% -35 % de TG, aumentos de 5-15% de HDL. Causas secundarias: alcohol, AO, hipotiroidismo, Sd nefrótico, IRC, GC, DM descompensada. Cambios en el estilo de vida: Pérdida de peso Disminuimos licor No dulces, confites, chocolates, cajetas Miel de abeja, Agua de azúcar postres Comer más carbohidratos integrales. Ejercicio aeróbico ( 150 min por semana) de Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786 798, Ballantyne CM et al, JCEM 2000;85:2089

Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

Efectos de los Fibratos en los resultados cardiovasculares: meta-análisis (45 058 participantes) Eventos CV compuestos Eventos coronarios Eventos coronarios no fatales Mortalidad por todas las causas Muerte cardiaca Muerte cardiovascular Muerte súbita Muerte no vascular Derrame Revascularización coronaria Fallo cardiaco Progreso de la albuminuria Retinopatía 0 5 1 1 5 Se favorece al Se favorece al fibrato Riesgo relativo placebo (IC 95%) 0 90 (0 82 1 00); p=0 048 I2=47 0%, p para heterogeneidad=0 110 0 87 (0 81 0 93); p<0 0001 I2=22 1%, p para heterogeneidad=0 202 0 81 (0 75 0 89); p<0 0001 I2=14 5%, p para heterogeneidad=0 310 1 00 (0 93 1 08); p=0 918 I2=19 4%, p para heterogeneidad=0 237 0 93 (0 85 1 02); p=0 116 I2=0 0%, p para heterogeneidad=0 444 0 97 (0 88 1 07); p=0 587 I2=0 0%, p para heterogeneidad=0 581 0 89 (0 74 1 06); p=0 190 I2=2 6%, p para heterogeneidad=0 392 1 10 (0 995 1 21); p=0 063 I2=0 0%, p para heterogeneidad=0 616 1 03 (0 91 1 16); p=0 687 I2=25 9%, p para heterogeneidad=0 222 0 88 (0 78 0 98); p=0 025 I2=36 3%, p para heterogeneidad=0 194 0 94 (0 65 1 37); p=0 759 I2=72 6%, p para heterogeneidad=0 026 0 86 (0 75 0 98); p=0 028 I2=64 9%, p para heterogeneidad=0 058 0 63 (0 49 0 81); p<0 0001 I2=41 5%, p para heterogeneidad=0 191 The Lancet. Vol 375. May 29, 2010.

Meta-análisis Omega 3 como suplementos y riesgo de eventos CV (Jama september 12, 2012-vol 308,N10) 68 600 pacientes de 20 estudios clinicos randomizados Número RR (IC 95%) Estudios Eventos Participantes Resultado 17 6295 63279 0.96 (0.91 1.02) Mortalidad por todas las causas 13 3480 56407 0.91 (0.85 0.98) Muerte cardiaca 7 1030 41751 0.87 (0.75 1.01) Infarto al miocardio 13 1755 53875 0.89 (0.76 1.04) Derrame 9 1490 52589 1.05 (0.93 1.18) Se favorece omega-3 AGPIs Se favorece el control 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; DOI:10.1136/bmj.e6698. The role of fatty acids from fish in the prevention of stroke. BMJ 2012

Estudio JELIS: 18645 pacientes, EPA :1800 mg Estimaciones de incidencia de eventos coronarios Lancet 2007;369:1090-98

AACE 2015 Manejo de lípidos en Diabéticos LDL-C, col. no HDL, TG, razón TC/HDL-C, ApoB, partículas de LDL elevados. Estatinas = tratamiento a usar. Agregar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol si la meta no se alcanza con la dosis máxima tolerada de estatina. Usar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol en lugar de estatinas si están contraindicadas o no son toleradas. LDL-C en la meta, pero no el col. no-hdlnot (TG 200 mg/dl y/o HDL-C bajo) Pueden usarse fibratos, niacina u omega-3 para alcanzar la meta de colesterol no-hdl. TG 500 mg/dl Usar omega-3, fibratos o niacia para reducir TG y el riesgo de pancreatitis.

5-Estatinas y riesgos.

Seguridad de las Estatinas -MúSCULO: Mialgias: 2-11% de los tratados Miositis: 0,2-0,5% de los tratados -Rabdomiólisis: 0.01% en 5 años (CTT) -Es dosis dependiente. -Menos de la mitad toleraran una diferente estatina, bajar dosis o dosis día de por medio, hasta 70% toleran. Siempre descartar Hipotiroidismo, depresión,deficiencia Vit D o interacciones. -HIGADO: 0.5% ALT >3x ULN. Actualmente no se requieren medir transaminasas cada 6 meses.

Meta-análisis del efecto de la suplementación con coenzima Q10 (CoQ10) sobre el dolor muscular comparado con grupo control Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24-34

Meta-Analisis de terapia con estatinas y la incidencia de diabetes en 13 ensayos cardiovasculares mayores Esto implicaría tratar 255 pacientes con estatinas por 4 años, para un nuevo caso de DM con prevención de 5.4 eventos CV. Sattar et al, Lancet 2010; 375: 735 42.

Análisis de subgrupos para diferencias promedio en A1c en 9 estudios clínicos con estatinas Diabetologia (2014) 57:2444 2452

Diferencia promedio en HbA1c durante el seguimiento en 9 estudios clínicos con estatinas Diabetologia (2014) 57:2444 2452

Proteinuria por estatinas Este es un efecto inherente a la clase terapéutica. Relación directa con la potencia de inhibición de HMG-CoA reductasa. Deterioro cognitivo: Demostrado en estudios observacionales, no en estudios randomizados controlados. 50% se produce en los primeros 2 meses de uso; 50% revierte al suspenderlo. Datos preliminares parecen que indicar que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina 1. Rojas- Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46:549 2. Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871

Causas que obligan a suspender el tratamiento Embarazo. Elevación de las enzimas hepáticas (3 veces el valor normal). Dolores musculares. Miositis severa. Elevación de la CPK mayor de 10 veces lo normal (estatinas o fibratos). Constipación importante. Fuente: Guías para la detección, el diagnóstico y el tratamiento de las dislipidemias en el primer nivel de atención. CCSS. 2004.

Resultados clínicos se presentan después del primer año de uso Perreault S. Am J Med. 2009;122:647-655

Discontinuaciones con estatinas en pacientes de alto riesgo CV. JACC V O L. 6 6, O. 2, 2 0 1 5: 1 8 4 9 2

5-Nuevas Drogas. Anticuerpos monoclonales que Inhiben proproteína convertasa subtilisin kesina 9 (PCSK9) Arilocumab ( Praluent) Evolocumab Bococizumab

Receptor LDL Metabolismo LDL-colesterol en la presencia y ausencia de PCSK9 Hepatocito Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9 inhibitors Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84

Median LDL-C (mg/dl) LDL Cholesterol 140 Standard of care alone 120 100 80 60 40 20 61% reduction (95%CI 59-63%), P<0.0001 Absolute reduction: 73 mg/dl (95%CI 71-76%) Evolocumab plus standard of care 0 Baseline (Parent study) N=4465 4 weeks (OSLER) N=1258 12 weeks N=4259 24 weeks N=4204 36 weeks N=1243 48 weeks N=3727 An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

Infarto al miocardio : metaánalisis PSCK9 Annals of Internal Medicine Vol. 163 No. 1 7 July 2015 43

Mortalidad cardiovascular: metaánalisis PSCK9 Annals of Internal Medicine Vol. 163 No. 1 7 July 2015 43

Mensajes clave Es muy importante detectar los pacientes de riesgo CV moderado y alto para saber a cuales tratar. El tratamiento principal es tratar el LDL col, sea con meta o con un porcentaje de reducción. El tratamiento debe ser continuado si no hay ninguna contraindicación. Los triglicéridos mayores de 500 mg /dl deben ser tratados con un Fibrato. De acuerdo con las directrices europeas,y otras los triglicéridos elevados ( 150 mg/dl) y/o bajos niveles de HDL (< 40 mg/dl) deben ser alertas para considerar un tratamiento adicional en personas de alto riesgo. Las intervenciones del estilo de vida, la valoración del cumplimiento con el tratamiento y de las causas secundarias de la dislipidemia constituyen el primer paso del tratamiento

Identificar a los pacientes de mayor beneficio con el tratamiento y trata con metas es más claro paa médicos y pacientes.

Deterioro cognitivo Demostrado en estudios observacionales, no en estudios randomizados controlados. 50% se produce en los primeros 2 meses de uso; 50% revierte al suspenderlo. Datos preliminares parecen que indicar que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina) Una posible alternativa es pasar de estatinas lipofílicas a hidrofílicas. 1. Rojas- Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46:549 2. Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871

Diseño del estudio IMPROVE-IT Pacientes estabilizados post síndrome coronario agudo 10 days: LDL-C 50 125*mg/dL (o 50 100** mg/dl con uso previo de hipolipemiantes) *3.2mM **2.6mM N=18,144 Terapia médica estándar y terapia intervencional Simvastatina 40 mg dosis a Simva 80 mg si LDL-C > 79 (adaptado según etiquetado FDA 2011) Visita de follow-up al día 30, cada 4 meses Ezetimiba / Simvastatina 10 / 40 mg Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) 90% poder para detectar diferencias de ~9% Endpoint primario: muerte CV, IM, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria ( 30 días post randomización), o AVC. Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12