Módulo 3 TUMORES DE CABEZA Y CUELLO. 8. Carcinomas de cabeza y cuello. E. del Barco, C.A. Rodríguez Sánchez, E. Fonseca y J.J.

Módulo 3 TUMORES DE CABEZA Y CUELLO 8. Carcinomas de cabeza y cuello E. del Barco, C.A. Rodríguez Sánchez, E. Fonseca y J.J. Cruz

8 Carcinomas de cabeza y cuello Introducción Los carcinomas de cabeza y cuello (CCC) engloban una gran diversidad de neoplasias con diferencias en su incidencia, forma clínica de presentación, progresión de la enfermedad, enfoque terapéutico y pronóstico. Son tumores relativamente frecuentes y en la mayoría de los casos se presentan en estadios avanzados de la enfermedad (vídeo 8.1). La región de la cabeza y el cuello es extraordinariamente compleja, con una enorme variedad de entidades patológicas, cada una con sus característicos aspectos etiológicos, comportamientos biológicos, impactos funcionales y respuestas al tratamiento. Debido a estas peculiaridades, el enfoque multidisciplinario del CCC a través de la participación coordinada de la cirugía, la radioterapia y de los tratamientos sistémicos a través de los comités de tumores debe ser el órgano de trabajo para el correcto tratamiento de los pacientes. Insertar Película 7. Tumoración bilateral de laringe que ocasiona importante compromiso respiratorio Vídeo 8.1. Tumoración bilateral de laringe que ocasiona importante compromiso respiratorio.

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 Por otro lado, los esfuerzos en la investigación se orientan hacia estrategias que contribuyan a mejorar los resultados oncológicos y a evitar en lo posible el deterioro en la calidad de vida, procurando la conservación orgánica. Destacan en estos últimos años el desarrollo de nuevos esquemas basados en platino y taxanos y los avances en biología molecular que han permitido el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos contra nuevas dianas terapéuticas. Epidemiología El CCC constituye en conjunto la quinta neoplasia con mayor incidencia en la población mundial: Es el tercer tumor más prevalente en el mundo, sólo superado por el cáncer de mama y el colorrectal, y afecta al 7% de todos los individuos diagnosticados de cáncer. Su prevalencia estimada en el año 2002 sería de 1,6 millones de individuos, de los cuales aproximadamente las tres cuartas partes corresponden a varones frente a un 27% de mujeres 1. La mortalidad a nivel mundial en ese mismo año fue de más de 350 000 pacientes, siendo dentro de las localizaciones de CCC el cáncer de cavidad oral la primera causa de mortalidad, seguido del cáncer de laringe, orohipofaringe y nasofaringe. sin embargo el más frecuente es el de cavidad oral y en China el de nasofaringe. La distribución por sexos se decanta en favor de los varones en una relación de 4:1, que en España llega a ser de 10:1. La edad de aparición se sitúa en una media de 60 años, y es más baja si se trata de tumores de nasofaringe y glándulas salivares. Se ha observado una incidencia creciente en adultos jóvenes, fundamentalmente relacionada con un mayor número de casos de cáncer de lengua. Los pacientes con ausencia de factores de riesgo clásicos, infecciones víricas como agente causal y alteraciones en genes supresores como p53, desarrollan tumores a edades más tempranas. Anatomía Bajo el término de cáncer de cabeza y cuello (CCC) se incluye a un grupo de neoplasias localizadas en senos paranasales y cavidad nasal, nasofaringe, orofaringe (amígdala, paladar blando y base de la lengua), hipofaringe, laringe (glotis, subglotis y supraglotis), cavidad oral (mucosa oral, encía, paladar duro, lengua móvil y suelo de boca), labio y glándulas salivares. Se excluyen de esta definición el resto de tumores de la vía aerodigestiva superior, neoplasias cutáneas, del sistema nervioso y tiroides (Figura 8.1). Existe una gran variabilidad en función del área geográfica considerada. Así, en EEUU supone un 3% de todos los nuevos cánceres, excluyendo los basaliomas y carcinomas espinocelulares de la piel, con 45 000 nuevos casos anuales; sin embargo en algunas zonas como el sudeste asiático es mucho más frecuente y es causante de hasta un 20% de las muertes por cáncer. En España es causante de 13.19 muertes por 100 000 hab/año en varones y 1.12 muertes por 100 000 hab/año en mujeres, y es la causa de aproximadamente el 5% de las muertes por cáncer 2. Senos paranasales Nasofaringe Orofaringe Hipofaringe Laringe Cavidad nasal Cavidad oral Su incidencia, además, varía dependiendo de la localización anatómica considerada. En Europa el tumor más frecuente es el de laringe (40% del total) seguido del de orofaringe, cavidad oral y nasofaringe; en la India Figura 8.1. Anatomía del área de cabeza y cuello

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello La Academia Americana de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello ha recomendado practicar la estandarización de los diferentes niveles del cuello para unificar criterios de tratamiento y es así como se acepta actualmente la subdivisión del cuello en niveles oncológicos del I al VI 3. Los limites de estos niveles son: base del cráneo, clavícula, línea visceral media y borde anterior del músculo trapecio (Figura 8.2). Histología En relación a la anatomía patológica de los CCC, en más del 80% de los casos se trata de carcinomas epidermoides. Generalmente, los tumores de labio y cavidad oral suelen ser bien diferenciados, mientras que los de localizaciones posteriores suelen ser más indiferenciados, lo que se suele correlacionar con una mayor agresividad clínica. En las glándulas salivares, fundamentalmente en la parótida, se presentan habitualmente otros tipos histológicos como pueden ser carcinoma mucoepidermoide, de células acinares, carcinoma adenoide quístico o adenocarcinoma, además de carcinomas epidermoides y carcinomas indiferenciados. Dentro de los tumores de nasofaringe es frecuente la presencia de tumores de extirpe linfoepitelial, linfoepitelioma o carcinoma indiferenciado además de carcinomas queratinizantes, tumores bien diferenciados no queratinizantes y con menor frecuencia linfomas. También pueden encontrarse linfomas en la base de la lengua, amígdala y úvula. Finalmente, aunque mucho más raros, se encuentran los sarcomas, que pueden localizarse en seno maxilar y mandíbula. Otros tipos histológicos incluyen los melanomas y los carcinomas verrucosos 4. Factores de riesgo del cáncer de cabeza y cuello Los factores clásicos relacionados de forma más directa con el desarrollo de CCC son el consumo de tabaco y alcohol, aunque existen otras situaciones relacionadas con su aparición. Todos ellos se revisan a continuación 5. Tabaco Numerosos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto la relación entre el consumo de tabaco en todas sus formas y el CCC, así como la disminución del riesgo cuando se abandona este hábito. La actividad carcinogénica reside en las diferentes partículas que contiene el humo del tabaco que actúan como iniciadores, promotores o como cocarcinógenos. El incremento del riesgo de CCC en pacientes fumadores se sitúa entre tres y 12 veces respecto a los no fumadores, y está directamente relacionado con la dosis y duración del consumo y, como se ha visto más recientemente con la edad del inicio del consumo. También existe un incremento del riesgo para el cáncer de nasofaringe y de senos paranasales, aunque de forma más débil. La exposición prolongada al humo del tabaco en individuos no fumadores es un factor de riesgo reconocido, en relación con la dosis de exposición, y es especialmente elevado en mujeres y en trabajadores en ambiente de fumadores. Alcohol Figura 8.2. Subdivisión del cuello en niveles oncológicos El alcohol constituye un importante promotor de carcinogénesis en el CCC. De forma global, el consumo de tabaco y alcohol es causal de casi el 75% de los cánceres de cavidad oral, oro e hipofaringe en individuos de raza blanca y de más del 80% en el caso de la raza

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 negra. El riesgo asociado al consumo de alcohol parece especialmente dependiente del contenido en alcohol de la bebida. Sin embargo el mayor efecto cancerígeno es debido a la potenciación del efecto del tabaco. La influencia etiológica de determinados colutorios con elevado contenido en alcohol ha sido recientemente identificada. Infecciones Dos agentes infecciosos han sido relacionados con la aparición de CCC. El Virus de Epstein-Barr (VEB) y el virus del papiloma humano, subtipo 16 (VPH-16). Otros agentes como el Herpes Simple o Helicobacter Pylori sugeridos como implicados en desarrollo de CCC precisan de estudios confirmatorios. La relación del VPH-16 con el CCC se ha puesto de manifiesto especialmente en neoplasias de orofaringe y sin relación con el consumo de tabaco 6. Se ha podido comprobar una mayor incidencia de este tipo de tumor en individuos con seropositividad para VPH, así como un mayor número de casos en relación con algunas prácticas sexuales. Todo ello confiere una entidad epidemiológica, clínica y molecular diferente a los CCC asociados a VPH. Estudios recientes relacionan la presencia de VPH en pacientes con tumores de orofaringe con la respuesta y la supervivencia 7. En lo que se refiere al VEB, la asociación con el cáncer de nasofaringe ha sido puesta de manifiesto en múltiples estudios epidemiológicos, con independencia de los subtipos histopatológicos, la etnia considerada y el lugar geográfico. Del mismo modo, diversos trabajos han identificado al VEB en la mucosa y la sangre periférica de los pacientes afectados. La presencia de ADN de VEB en sangre periférica constituye, además, un factor pronóstico independiente de supervivencia y desarrollo de enfermedad a distancia. Factores dietéticos Existe una relación inversa entre la incidencia de CCC y el consumo de frutas, verduras, productos frescos, y aceite de oliva. Por el contrario, existe una relación directa con el consumo de grasa animal, pescados ahumados y salados, así como alimentos fritos. En algunos casos como en los ahumados dicha relación se debe, posiblemente, al elevado contenido en nitrosaminas. Algunas vitaminas (como la A, beta-carotenos, C y E) podrían ejercer un papel protector, aunque es difícil poder determinar la implicación de la dieta. Se necesitan estudios más precisos para definir la relación existente entre la dieta y los niveles séricos de los diferentes nutrientes. Factores ocupacionales Aunque globalmente la exposición a factores ocupacionales juega un papel limitado en el CCC, en algunos casos concretos constituye un aspecto relevante. Así, existe un claro incremento del riesgo de cáncer de senos paranasales en los trabajadores de la metalurgia, madera, industria textil y del cuero, así como en las refinerías. La exposición a asbesto ha sido implicada en algunos estudios en un mayor riesgo de cáncer de laringe, aunque esta asociación es controvertida. Exposición a radiaciones La exposición a radiaciones ultravioleta se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de labio especialmente labio inferior en personas con actividad laboral al aire libre y en individuos de piel clara. La exposición a radiación gamma incrementa la incidencia de cáncer de glándulas salivares, senos paranasales y sarcomas de cabeza y cuello. El tratamiento con radioterapia del CCC no se ha relacionado con mayor riesgo de desarrollar neoplasias epiteliales en la vía aerodigestiva superior, pero sí con la aparición de sarcomas. En cuanto a las radiaciones ionizantes empleadas con fines diagnósticos sólo han mostrado que incrementan las posibilidades de sufrir cáncer de glándulas salivares, y se relacionan de forma directa con la dosis recibida.

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello Susceptibilidad genética Estudios poblacionales han demostrado un riesgo incrementado de tres a ocho veces de sufrir un CCC en personas con antecedentes en familiares de primer grado, lo que implica una susceptibilidad genética en su aparición. Determinadas diferencias genotípicas y fenotípicas estarían implicadas en el metabolismo de carcinógenos, mecanismos de reparación de ADN, control del ciclo celular, etc. La identificación de individuos de alto riesgo mediante el empleo de biomarcadores podría ser de gran utilidad en la prevención primaria y en el diagnóstico precoz de la enfermedad. Historia natural Las alteraciones moleculares presentes en el CCC incluyen la activación de oncogenes y la desactivación de genes supresores. Las alteraciones genéticas de estas lesiones pueden ser de utilidad en el diagnóstico precoz, en el pronóstico y en el diseño de nuevas terapias. En el ámbito molecular los CCC suelen ser el resultado de la acumulación de diversas alteraciones en el material genético que provocan que las células, inicialmente sanas, adquieran de forma progresiva capacidad de proliferación y de diseminación. Se estima que son necesarias de siete a 10 alteraciones genéticas para el desarrollo de un CCC. Estos cambios afectan a genes reparadores, protooncogenes (sobre todo los relacionados con el EGFR) y genes supresores (los más estudiados: p53, p16 y Rb). Crecimiento local: suelen iniciarse en la mucosa, rara vez en la submucosa (ej: suelo de boca y nasofaringe) o intraductalmente (glándulas salivares). Crecen inicialmente por infiltración local. La invasión locorregional ósea y nerviosa es tardía, mientras que el músculo puede afectarse de forma más precoz (vídeo 8.2). Insertar Película 6. Fijación de hemilaringe por tumoración intracordal quística Vídeo 8.2. Fijación de hemilaringe por tumoración intracordal quística.

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 Diseminación linfática: se diseminan por vía linfática con relativa facilidad. Esto se relaciona con el grado de diferenciación tumoral (mayor en los tumores indiferenciados), el tamaño tumoral y la región anatómica en la que se localizan. Así en los tumores glóticos y de senos paranasales en los que existen escasos linfáticos, la afectación ganglionar es más tardía que en los carcinomas de nasofaringe, donde la invasión ganglionar es frecuente y se desarrolla de forma precoz, especialmente a través de vasos linfáticos retrofaríngeos. Cada subtipo de CCC presenta patrones de diseminación linfática característicos de su localización. Diseminación hemática: la diseminación por vía hemática por lo general es tardía (del 10 al 12% de casos). Es más frecuente cuando existe afectación ganglionar y en tumores de gran tamaño. Por localizaciones, ocurre más a menudo en el cáncer de nasofaringe e hipofaringe, mientras que es relativamente rara en los tumores de cavidad oral. El órgano que con mayor frecuencia es invadido a distancia es el pulmón, seguido por hueso e hígado. Biología molecular del ccc Se conocen ciertos elementos interindividuales que pueden aumentar el riesgo y que están asociados con las diferencias puntuales en la capacidad reparadora del ADN, el metabolismo de determinados carcinógenos y el control del ciclo celular. Estudios con benzopirenos permitieron la identificación de varios polimorfismos de los genes reparadores de las mutaciones del ADN 8. Estas variantes polimórficas producidas por el tabaco u otros mutágenos son potenciales marcadores de la susceptibilidad a estos tumores. También se están estudiando mutaciones en las enzimas del sistema citocromo y enzimas que metabolizan hidrocarburos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas y derivados del ácido nítrico. Polimorfismos de CYP1A1, CYP2E1 y CYP2D6 se asocian con alteraciones en la metabolización de los carcinógenos 9. En estos pacientes también se identificaron polimorfismos de los genes que codifican para la glutatión-s-transferasa. La variante GSTP1 está relacionada con mayor riesgo de tumores de laringe, mientras que la deleción de 3 pares de bases en el gen que codifica para GSTM3 podría tener un efecto protector. Por otra parte, en el sistema enzimático involucrado en la acetilación de las aminas aromáticas del tabaco existen variantes alélicas asociadas con un retraso en la acetilación. Alteraciones citogenéticas y moleculares La progresión histopatológica desde las lesiones premalignas hasta el carcinoma está acompañada por una acumulación de anomalías genéticas que conducen a la alteración de los patrones de expresión proteica 10. Diversos trabajos con cultivos celulares revelaron pérdidas en varias regiones cromosómicas en etapas relativamente precoces de la formación del tumor (Figura 8.3). Las técnicas de hibridación in situ con fluorescencia identifican amplificaciones y deleciones cromosómicas: 3p, 5q, 8p, 9p y 21q. La deleción 9p21 es la más constante y precoz 11. Por otra parte, la pérdida de 18q tiene un valor pronóstico, que confiere una evolución más desfavorable a los portadores. Se han identificado también pérdida de cromosomas 3p, 5q, 8p, and 21q6, amplificación de 11q13, asociada con la amplificación de ciclona D1, un protooncogen implicado en la progresión tumoral 12. Genes supresores como Rb y p16, son reguladores negativos de ciclina D1 y están generalmente inactivados en los CCC 13. La activación y expresión de los oncogenes ha sido ampliamente investigada en los CCC. Los más estudiados son erb-1, erb-2, Int-2, bcl-1, hst-1 y PRAD1 (ciclina D1), así como las familias ras y MYC. La amplificación de 11q13 produce una sobreproducción de ciclina D1. La actividad de esta última es inhibida por la acción de genes supresores como p16, p21 y p27. Varios estudios atribuyen importancia pronóstica a la sobreexpresión de esta proteína. Las alteraciones de p53 aparecen en numerosos tumores. Aproximadamente un 50% de los CCC evidencia p53 mutada. Un estudio reveló que la presencia de p53 mutada está asociada con intervalos más cortos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y de supervi-

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello MUCOSA NORMAL PROGRESIÓN TUMORAL Activación de telomerasas Inactivación de prb y p16 Sobreexpresión de EGFR Amplificación de ciclina D1 (pérdida de 11q13) Carcinoma escamoso Figura 8.3. Carcinogénesis del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello Activación de STAT3 Expresión de BCLxl Inactivación de pten vencia global (SG). El gen de Rb se localiza en 13q14 y está implicado en el control del ciclo celular 14. La forma hipofosforilada se une e inactiva el factor de transcripción responsable de la progresión del ciclo celular (EF1). Cuando Rb se inactiva o muta, EF1 favorece la progresión celular de forma sostenida y descontrolada. Algunos estudios revelaron la asociación entre la presencia de Rb mutada y menor supervivencia. Por otra parte, p16 es un gen supresor que modula la proliferación celular. El gen regula Rb, que inactiva EF1 e inhibe la transcripción. La p16 anómala o no funcional está presente en los CCC más invasivos y en lesiones iniciales como la displasia o el carcinoma in situ. Las anomalías en p16 se asocian con menor sobrevida, aumento de las recurrencias y mayor riesgo de diseminación linfática y hematógena 15. Los genes p21 y p27 tienen función supresora, y son activados por p53, fenómeno que favorece la detención del ciclo celular cuando existe algún error que hace inviable la normal función de la célula. Por otra parte, la pérdida del brazo corto del cromosoma 10 no es infrecuente en los CCC. Allí se encuentra el gen supresor PTEN, perdido o mutado en el 10% de los casos. Estas alteraciones parecen aumentar el riesgo de diseminación a distancia y podrían reducir la supervivencia. Cancerización de campo Los pacientes con CCC presentan con frecuencia otras neoplásicas epidermoides sincrónicas o metacrónicas en la vía aerodigestiva y en ocasiones presentan zonas con lesiones preinvasivas en el área 16. Los tumores primarios o secundarios se originan en un área de epitelio previamente modificado por la exposición prolongada a mutágenos del medio ambiente. Una hipótesis reciente indica que este proceso dependería de una célula transformada que sufriría una expansión clonal y reemplazaría de forma gradual la mucosa normal por epitelio malignizado. En la zona, alteraciones genéticas sucesivas darían lugar a distintos subclones y a tumores aparentemente diferentes que provendrían del mismo clon original (por ejemplo deleciones críticas en el cromosoma 9p21 y 3p21) 17. Vía de señalización del EGFR La expresión del EGFR en líneas celulares es hasta 50 veces mayor que en los queratinocitos normales. Este

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 exceso aparece hasta en el 43 al 100% de las neoplasias 18. La célula tumoral también puede sobreexpresar EGF, fenómeno que favorece la estimulación autocrina del EGFR. La sobreexpresión del último estaría asociada con un pronóstico más desfavorable 19. EGFR activa al sistema tirosina quinasa STAT, que estimula la proliferación celular. La evidencia indica que la expresión de STAT3 está notablemente elevada en la mucosa de los pacientes con CCC y que actuaría como un oncogén. Manifestaciones clínicas del ccc La clínica es muy variada y depende de la localización. Suelen debutar como induraciones, excrecencias, masas, disfonía, disfagia, odinofagia, obstrucción nasal unilateral, rinorrea, etc. También puede haber disfunciones orgánicas como pérdida de audición y, si existe invasión de la base del cráneo especialmente en tumores de nasofaringe, diplopía u otra sintomatología neurológica. En el cáncer de nasofaringe es también frecuente la otalgia refleja (Figura 8.4). Aproximadamente, el 5% de los pacientes debutan con metástasis cervicales palpables como primera manifestación de un CCC, llegando al 50% en el caso de los tumores de nasofaringe e hipofaringe, donde constituyen de forma frecuente el primer signo de la enfermedad. Sin embargo, son raras las manifestaciones derivadas de la presencia de metástasis a distancia como primer signo o síntoma de CCC 20. En el cáncer de laringe las manifestaciones clínicas iniciales más frecuentes son la presencia de disfonía, tos persistente, adenopatías cervicales y en ocasiones, en relación a neoplasias localmente avanzadas, disfagia, odinofagia u otalgia refleja. Los tumores con asiento en labio y cavidad oral debutan de forma característica como masas y excrecencias. Pueden causar dolor, disfagia, otalgia, pérdida de peso, sangrado y presencia de adenopatías clínicamente evidentes, entre otros síntomas. En las neoplasias de orofaringe es frecuente un curso clínico insidioso. Suelen ser asintomáticas hasta que ya han progresado de forma significativa, presentando dolor, disfagia, pérdida de peso, otalgia referida, trismus o adenopatías palpables (Figura 8.5a, b y c). Más de la mitad de los pacientes con cáncer de hipofaringe muestran nódulos cervicales clínicamente positivos en el momento del diagnóstico. El resto de manifestaciones en orden de frecuencia son disfagia, odinofagia, disfonía y otalgia. En el caso de las neoplasias de senos paranasales puede presentarse rinorrea, obstrucción nasal, epistaxis, dolor o inflamación de la mucosa del paladar en el caso del seno maxilar y presencia de adenopatías cervicales. Figura 8.4. Engrosamiento y captación de cuerda vocal falsa izquierda que se extiende al espacio paralaríngeo y presenta caudalmente extensión a cuerda vocal verdadera. Contacta con cartílago tiroides. La lesión condiciona estenosis importante de la vía aérea. Los síntomas y signos más frecuentes al diagnóstico en el cáncer de nasofaringe incluyen la presencia de adenopatías palpables en aproximadamente el 75% de los pacientes (a menudo bilaterales y posteriores), así como obstrucción nasal, epistaxis, disminución de la audición, zumbidos de oído, otitis media recurrente,

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello Figura 8.5a. Adenopatía cervical de carcinoma anaplásico de origen desconocido. Figura 8.5b. Presencia de masa sólida laterocervical derecha localizada principalmente en el nivel II de aspecto lobulada con realce heterogéneo con contraste, de 8 cm de diámetro AP máximo, que presenta colapso de la vena yugular interna y desplazamiento medial de la AC común y del inicio de interna y externa. Figura 8.5c. Masa que engloba al esternocleidomastoideo y se extiende al espacio carotídeo lateral derecho, que ya está en contacto con el contorno inferior del lóbulo superficial de la parótida, que engloba el paquete vascular, rechazando medialmente la carótida, con un diámetro craneocaudal de 6 cm por 3.4 cm en diámetro anteroposterior. Con presencia de adenopatías subcentimétricas satélites y, en menor grado, laterocervicales izquierdas. La masa ha disminuido considerablemente de tamaño y de densidad con respecto al TAC previo. disfunción de nervios craneales (generalmente II-VI o IX-XII), dolor de garganta y cefalea. La mayoría de los tumores de glándulas salivares, mayores o menores, se presentan como una masa generalmente indolora en la glándula. Cuando se presentan con afectación de raíces nerviosas hipoestesia, neuralgia, parálisis facial suele implicar enfermedad localmente avanzada. Si en el momento del diagnóstico de un CCC existe hemoptisis debe descartarse la coexistencia de un tumor en el árbol bronquial, ya que la presencia de otros tumores sincrónicos de la vía aerodigestiva superior (esófago superior, carcinoma broncogénico) no es infrecuente 10 al 15% de los casos debido a que comparten con el CCC diversos factores de riesgo, sobre todo el hábito tabáquico (Figura 8.6).

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 Figura 8.6. Carcinoma de pulmón metacrónico en paciente intervenido por carcinoma de laringe. Diagnóstico Exploración física Debe realizarse una exploración física completa en todo paciente con sospecha de CCC. Con especial atención deben llevarse a cabo: Examen de la cavidad oral y orofaringe. Laringoscopia indirecta. Palpación cuidadosa de todas las cadenas ganglionares. Otras exploraciones en función de las manifestaciones clínicas presentes. Confirmación histológica El diagnóstico definitivo de un CCC viene dado por el estudio histológico del tumor primario. Cuando esto no es posible por ejemplo si es por debut como adenopatía cervical con primario oculto debe realizarse la biopsia de alguna de las adenopatías afectas (es preferible la biopsia a la realización de PAAF). Exámenes complementarios y estudio de extensión Deben realizarse en todos los pacientes: Análisis completo que incluya: -Hemograma. - -Bioquímica - sérica completa. -Estudio - de coagulación. Tomografía Computerizada (TC) y/o Resonancia Magnética (RM) cervicofacial para un adecuado estudio de la extensión locorregional tumoral (Figura 8.7). Panendoscopia con toma de biopsia y visualizando naso, oro e hipofaringe, laringe, esófago y bronquios principales. Importante en la estadificación completa del tumor, planificación del tratamiento y despistaje de segundas neoplasias de la vía aerodigestiva superior (vídeos 8.3 y 8.4). El estudio de extensión a distancia incluye de forma rutinaria una radiografía de tórax y se recomienda de forma general la realización de una ecografía hepática, especialmente, en los casos de localizaciones con

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello Figura 8.7. Carcinoma indiferenciado nasosinusal Insertar Película 3. TUMORACIÓN BILATERAL DE LARINGE EN PLANO GLÓTICO QUE FIJA LA HEMILARINGE Vídeo 8.3. Tumoración bilateral de laringe en plano glótico que fija la hemilaringe.

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 Insertar Película 5. EXPLORACIÓN NORMAL Vídeo 8.4. Exploración normal. mayor frecuencia de metástasis a distancia ej.: nasofaringe. Otros estudios, como TC torácica y/o abdominal o gammagrafía ósea, sólo se recomiendan ante signos o síntomas sugerentes de diseminación a distancia. Actualmente, la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) ha demostrado su superioridad en ciertas situaciones clínicas, entre ellas en el diagnóstico de las recurrencias y constituye una de las indicaciones de uso tutelado por el Ministerio de Sanidad 21. La utilidad de la PET y PET-TC es la siguiente: a. Estudio del tumor primario y estadificación preterapéutica (Figura 8.8). La PET-TC ofrece información estructural además de la metabólica. Esta última es útil para orientar hacia el grado histológico del tumor y como factor pronóstico. La principal limitación de la PET se encuentra en el diagnóstico de la enfermedad microscópica. La PET tiene también un impacto clínico en el manejo de pacientes con tumores de cabeza y cuello al poder detectar segundos primarios y metástasis a distancia, superior a la combinación de TC torácica, ecografía hepática y gammagrafía ósea (Figura 8.9). b. Diagnóstico diferencial recidiva/restos tumorales vs. cambios postratamiento. Es la principal aplicación clínica de la PET en tumores de cabeza y cuello. c. Valoración de la eficacia de la quimioterapia (QT). d. Planificación de la radioterapia (RT), mediante equipos híbridos PET-TC. e. Factor pronóstico. La captación de FDG por parte de los tumores malignos puede ser un parámetro de la agresividad tumoral que puede servir para predecir el control local y la remisión completa tras tratamientos. Elevadas captaciones de FDG (SUV>10) pueden indicar la necesidad de aplicar terapias más agresivas. El Standard Uptake Value (SUV) parece ser un factor pronóstico independiente para predecir el intervalo libre de enfermedad, según un reciente análisis multivariante 22 (Figura 8.10).

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello Figura 8.8. Rabdomiosarcoma parameningeo Figura 8.9. PET. Paciente de la figura anterior. Se evidencia, además de la captación patológica cervical, una captación patológica en colon derecho que corresponde a un adenocarcinoma de colon de presentación sincrónica con el carcinoma de origen desconocido cervical. Figura 8.10. Pet normal

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 Clasificación por estadios La extensión del tumor se determina en la clasificación por estadios (TNM). En las Tablas 8.1 a 8.14 queda reflejada la clasificación TNM de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). La extensión ganglionar o a distancia se indica de la misma manera en todos los casos, pero la extensión del tumor primario (T) depende de la localización 23. La distribución y el impacto pronóstico de la diseminación del ganglio linfático regional de cáncer de la nasofaringe, particularmente del tipo indiferenciado, son diferentes de aquellos otros cánceres de la mucosa de la cabeza y el cuello y justifica el uso de un esquema de clasificación diferente del ganglio linfático regional. Tabla 8.1. Cáncer de labio y cavidad oral TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 T4a T4b No puede evaluarse el tumor primario No hay prueba de tumor primario Carcinoma in situ Tumor de 2 cm en dimensión mayor Tumor >2 cm pero 4 cm en dimensión mayor Tumor más de 4 cm en dimensión mayor (labio) Tumor que invade a través del hueso cortical, nervio alveolar inferior, piso de la boca, o piel facial, por ejemplo, mentón o nariz (cavidad oral) Tumor que invade las estructuras adyacentes (por ejemplo, a través del hueso cortical, a los músculos profundos [extrínsecos] de la lengua, [geniogloso, hiogloso, palatogloso y estilogloso] seno maxilar y piel facial. El tumor invade el espacio masticatorio, placas pterigoideas o la base del cráneo o encierra la arteria carótida interna La erosión superficial por si sola de la cuenca del hueso/diente por gingival primaria no es suficiente para clasificar un tumor como T4. Tabla 8.2. Cáncer de orofaringe TX T0 Tis T1 T2 T3 T4a T4b No puede evaluarse tumor primario No hay prueba de tumor primario Carcinoma in situ Tumor 2 cm en dimensión mayor Tumor >2 cm pero 4 cm en dimensión mayor Tumor >4 cm en dimensión mayor Tumor que invade la laringe, el músculo profundo o extrínseco de la lengua, el pterigoideo medio, el paladar duro o la mandíbula Tumor que invade el músculo pterigoideo lateral, las placas pterigoideas, la nasofaringe lateral o la base del cráneo o cubre la arteria carótida

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello Tabla 8.3. Hipofaringe TX T0 Tis T1 T2 T3 T4a T4b No puede evaluarse el tumor primario No hay prueba de tumor primario Carcinoma in situ Tumor limitado a un subsitio* de la hipofaringe y 2 cm en su mayor dimensión Tumor que invade más de un subsitio* de la hipofaringe o un sitio adyacente, o mide >2 cm pero 4 cm en su mayor diámetro sin fijación de la hemilaringe Tumor mide >4 cm en su mayor diámetro con fijación de la hemilaringe El tumor infiltra el cartílago tiroide/cricoide, el hueso hioide, glándula tiroides, esófago o el tejido blando del compartimiento central, el cual incluye los músculos estriados prelaríngeos y la grasa subcutánea El tumor infiltra la fascia prevertebral, envuelve la arteria carótida o envuelve las estructuras mediastínicas *Los subsitios de la hipofaringe son los siguientes: - Unión faringoesofágica (por ejemplo, el área postcricoidea), la cual se extiende desde los cartílagos aritenoides y los pliegues conectores hasta el borde inferior del cartílago cricoides. - Seno piriforme, el cual se extiende desde el pliegue faringoepiglótico hasta el extremo superior del esófago, limitado lateralmente por el cartílago tiroideo y en el medio por la superficie del pliegue ariepiglótico y los cartílagos aritenoides y cricoides. - Pared faríngea posterior, la cual se extiende desde el piso de la valécula a las articulaciones cricoaritenoides. Tabla 8.4. Nasofaringe TX T0 Tis T1 T2 T2a T2b T3 T4 No puede evaluarse el tumor primario No hay prueba de tumor primario Carcinoma in situ El tumor está confinado a la nasofaringe El tumor se extiende a los tejidos blandos El tumor se extiende a la orofaringe o la fosa nasal sin extensión parafaríngea* Cualquier tumor con extensión parafaríngea* El tumor invade las estructuras óseas, los senos paranasales o ambos Tumor con extensión intracraneal o compromiso de los nervios craneales o ambos; fosa intratemporal, la hipofaringe, la órbita ocular o el espacio masticador *La extensión parafaríngea denota infiltración posterolateral del tumor más allá de la fascia faringobasilar.

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 Tabla 8.5. Laringe: supraglotis T1 T2 T3 Tumor limitado a una sección* de la supraglotis con movilidad normal de las cuerdas vocales Tumor que invade la mucosa o más de una sección adyacente* de la supraglotis o glotis, o región fuera de la supraglotis (por ejemplo, la mucosa de la base de la lengua, vallécula o pared media del seno piriforme) sin fijación de la laringe Tumor limitado a la laringe con fijación de la cuerda vocal o invade área postcricoidea, pared medial del seno piriforme, o tejidos pre-epiglóticos, espacio paraglótico, o erosión menor del cartílago tiroidal (por ejemplo, corteza interior) (vídeo 8.5). Insertar Película 2. Fijación de hemilaringe por tumoración Vídeo 8.5. Fijación de hemilaringe por tumoración T4a T4b Tumor que invade a través de los cartílagos tiroidales, o invade los tejidos más allá de la laringe (por ejemplo, tráquea, tejidos suaves del cuello como los músculos profundos extrínsecos de la lengua, músculos estriados, tiroidea o esófago) El tumor invade el espacio prevertebral, envuelve la arteria carótida, o invade las estructuras del mediastino Los subsitios incluyen los siguientes: bandas ventriculares (cuerdas falsas), aritenoides, epiglotis suprahioidea, epiglotis infrahioidea y pliegues aritenoepiglóticos *La supraglotis incluye muchas secciones individuales. La supervivencia sin recaída puede diferir por sección y por grupos T y N dentro de cada estadio.

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello Tabla 8.6. Laringe: glotis T1 T1a T1b T2 T3 T4a T4b Tumor limitado a la(s) cuerda(s) vocal(es) que podría afectar la comisura anterior o posterior con movilidad normal Tumor limitado a una cuerda vocal Tumor afecta ambas cuerdas vocales Tumor que se extiende a la supraglotis o a la subglotis, o con deterioro de la movilidad de la cuerda vocal Tumor limitado a la laringe con fijación de la cuerda vocal o invade el espacio paraglótico, o erosión menor del cartílago tiroidal (por ejemplo, corteza interior) Tumor que invade a través de los cartílagos tiroidales o invade los tejidos más allá de la laringe (por ejemplo, traquea, tejidos blandos del cuello incluyendo los músculos profundos extrínsecos de la lengua, músculos estriados, tiroidea o esófago) El tumor invade el espacio prevertebral, envuelve la arteria carótida o invade las estructuras del mediastino La presentación glótica puede variar dependiendo del volumen tumoral, la región anatómica afectada, y la presencia o ausencia de movilidad normal de la cuerda. La supervivencia sin recaída puede diferir por estos y otros factores además de los subgrupos T y N dentro de cada estadio. Tabla 8.7. Laringe: subglotis Tabla 8.8. Seno maxilar T1 Tumor limitado a la subglotis TX No puede evaluarse el tumor primario T2 Tumor que se extiende a la(s) cuerda(s) vocal(es) con movilidad normal o deteriorada T0 No hay prueba de tumor primario T3 T4a Tumor limitado a la laringe con fijación de la cuerda vocal Tumor que invade cartílagos tiroidales o cricoide, o invade los tejidos más allá de la laringe (por ejemplo, traquea, tejidos blandos del cuello como los músculos profundos extrínsecos de la lengua, músculos estriados, tiroidea o esófago) Tis T1 T2 Carcinoma in situ Tumor limitado a la mucosa del seno maxilar sin erosión o destrucción del hueso Tumor causante de erosión o destrucción incluyendo extensión hacia el paladar duro o a la mitad del meato nasal, excepto extensión a la pared posterior del seno maxilar y placas pterigoideas T4b El tumor invade el espacio prevertebral, envuelve la arteria carótida o invade las estructuras del mediastino T3 Tumor que invade cualquiera de los siguientes: los huesos de la pared posterior del seno maxilar, tejido subcutáneo, piso o pared medial de la órbita, fosa pterigoideas, senos etmoideos T4a Tumor que invade el contenido orbital anterior, piel de la mejilla, placas pterigoideas, fosa infratemporal, placa cribiforme, esfenoides o senos frontales T4b El tumor que invade cualquiera de lo siguiente: apex orbital, dura, cerebro, fosa craneal media, nervios craneales excepto la división maxilar del nervio trigémino (V2), nasofaringe o clivus

Carcinomas de cabeza y cuello. Cap. 8 Tabla 8.9. Cavidad nasal y seno etmoideo Tabla 8.10. Glándulas salivares TX El tumor primario no puede evaluarse TX El tumor primario no puede ser evaluado T0 Tis No hay prueba de un tumor primario Carcinoma in situ T0 No hay prueba de tumor primario T1 Tumor restringido a cualquier subsitio con invasión ósea o sin esta T1 Tumor de 2 cm en su mayor dimensión sin extensión extraparenquimal* T2 T3 T4a El tumor invade dos subsitios en una sola región o se extiende hasta implicar una región adyacente dentro del complejo nasoetmoide con invasión ósea o sin esta El tumor se extiende a invadir la pared media o piso orbital, seno maxilar, paladar o placa cribiforme Tumor que invade cualquiera de lo siguiente: contenido orbital anterior, piel de la nariz o mejillas, extensión mínima a la fosa craneal anterior, placas pterigoideas, esfenoides o senos frontales T2 T3 T4a T4b Tumor de >2 cm pero no 4 cm en su mayor dimensión sin extensión extraparenquimal* Tumor tiene >4 cm o extensión extraparenquimal* Tumor que infiltra la piel, mandíbula, canal del oído, el nervio facial o ambos Tumor que infiltra la base del cráneo o los platos pterigoides o envuelve la arteria carótida o ambos T4b El tumor invade cualquiera de lo siguiente: apex orbital, dura, cerebro, fosa craneal media, nervios craneales excepto la división maxilar del nervio trigémino (V2), nasofaringe o clivus *La extensión extraparenquimal es de por sí prueba de que existe infiltración clínica o macroscópica de los tejidos blandos. El que exista prueba macroscópica por si sola no constituye extensión extraparenquimal para los propósitos de clasificación. Tabla 8.11. Ganglios linfáticos regionales (N) -excepto nasofaringe- NX N0 N1 N2 N2a N2b N2c N3 No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales Metástasis en un sólo ganglio linfático ipsilateral, 3 cm o menos en dimensión mayor Metástasis en un sólo ganglio linfático ipsilateral, más de 3 cm pero 6 cm en dimensión mayor; o en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, ninguno 6 cm en dimensión mayor; o en los ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno 6 cm en dimensión mayor Metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral 3 cm pero no más de 6 cm en su dimensión mayor Metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, ninguno 6 cm en su dimensión mayor Metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno 6 cm en su dimensión mayor Metástasis en un ganglio linfático más de 6 cm en su dimensión mayor

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello Tabla 8.12. Ganglios linfáticos regionales (N) -Nasofaringe- NX N0 N1 N2 N3 N3a N3b No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales Metástasis unilateral en ganglio(s) linfático(s) 6 cm en su mayor dimensión sobre la fosa supraclavicular* Metástasis bilateral en ganglio(s) linfático(s) 6 cm en su mayor dimensión, sobre la fosa supraclavicular* Metástasis en ganglio(s) linfático(s)* >6 cm o la fosa supraclavicular >6 cm Extensión a la fosa supraclavicular** *Los ganglios mediáticos son considerados ganglios ipsilaterales. **La zona supraclavicular o fosa, es relevante a la clasificación del carcinoma nasofaríngeo y es la región triangular originalmente descrita en la clasificación del estadio Ho para el cáncer de la nasofaringe. Esta se define en tres puntos: (1) el margen superior de la parte de la clavícula que termina en el esternón, (2) el margen superior del final lateral de la clavícula y (3) punto donde el cuello se une con el hombro. Nótese que esto incluiría porciones inferiores de los niveles IV y V. Todos los casos con ganglios linfáticos (parciales o totales) en la fosa, se consideran N3b. Tabla 8.13. Agrupación por estadios del AJCC. Excepto glándulas salivares. Tabla 8.14. Agrupación por estadios del AJCC. Glándulas salivares Estadio 0 Tis, N0, M0 Estadio I T1, N0, M0 Estadio I Estadio IIA T1, N0, M0 T2a, N0, M0 T1, N1, M0 Estadio II T2, N0, M0 T3, N0, M0 Estadio IIB T2, N1, M0 T2a, N1, M0 T2b, N0, M0 T2b, N1, M0 T1, N2, M0 Estadio III T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N1, M0 T4a, N0, M0 T2a, N2, M0 T4a, N1, M0 Estadio III T2b, N2, M0 T3, N0, M0 T3, N1, M0 T3, N2, M0 Estadio IVA T1, N2, M0 T2, N2, M0 T3, N2, M0 T4, N0, M0 T4a, N2, M0 Estadio IVA Estadio IVB T4, N1, M0 T4, N2, M0 Cualquier T, N3, M0 Estadio IVB T4b, cualquier N, M0 Cualquier T, N3, M0 Estadio IVC Cualquier T, cualquier N, M1 Estadio IVC Cualquier T, cualquier N, M1